腎臟血管重建治療對動脈粥樣硬化性腎動脈狹窄患者臨床預后影響的Meta分析

韓雨晨，劉必成

(1.東南大學 醫(yī)學院，江蘇 南京 210009； 2.東南大學附屬中大醫(yī)院 腎臟病研究所，江蘇 南京 210009)

動脈粥樣硬化性腎動脈狹窄(ARAS)在老年人中的發(fā)病率明顯升高，并常伴發(fā)冠心病或其他外周血管疾病，其本身也與高血壓及腎功能不全的發(fā)生密切相關。ARAS已成為老年人群中普遍存在的重要公共衛(wèi)生問題。

對伴高血壓或腎功能不全的ARAS患者目前主要有兩種治療手段，即藥物治療和腎臟血管重建治療，后者包括經(jīng)皮腎動脈腔內(nèi)血管成形術(PTRA)和經(jīng)皮腎動脈腔內(nèi)血管成形支架植入術(PTRAS)。

1 方 法

1.1 文獻檢索

1.1.1 檢索策略 以renal artery stenosis、medical therapy、revascularization、angioplasty、stent、random controlled trial為關鍵詞，對Cochrance Library、PubMed中從建庫至2014年的文獻進行檢索并手工檢索入選參考文庫中未檢索出的文獻，收集有關ARAS腎臟血管重建治療或藥物治療的RCT。

1.1.2 納入標準 (1) 以ARAS患者為研究對象的RCT；(2) 研究中患者被分入腎臟血管重建治療(包括PTRA或PTRAS)聯(lián)合藥物組與單獨藥物治療組；(3) 研究中評價了患者的臨床預后；(4) 公開發(fā)表的文獻。

1.1.3 排除標準 (1) 研究對象為非ARAS的患者；(2) 關于ARAS手術治療的文獻；(3) 沒有提供納入病例臨床預后的任何信息；(4) 無法獲得全文的文獻。

1.1.4 結(jié)局指標 全因死亡率以及在隨訪過程中出現(xiàn)的充血性心力衰竭、卒中、腎功能惡化。腎功能惡化定義為估算的腎小球濾過率(eGFR)下降≥20%或血肌酐升高≥50%。

1.2 文獻質(zhì)量評價方法

兩名研究者獨立進行文獻質(zhì)量評價，并按預先設計好的表格提取資料，然后交叉核對，如有分歧通過討論解決或由第三位研究者決定是否納入。

兩位研究者依據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊的文獻質(zhì)量評價方法，獨立對納入文獻進行質(zhì)量評估。文獻質(zhì)量評價標準包括以下內(nèi)容：(1) 隨機方法：正確、不清楚、不充分；(2) 分配隱藏：正確、不清楚、不充分；(3) 盲法：正確、不清楚、不充分；(4) 是否描述退出失訪情況，有退出失訪時，是否采用意向處理(intend to treat)分析。將納入的研究分成3個等級：A級為所用評價指標均正確，低度偏倚；B級為有1項或1項以上指標未描述，中度偏倚；C級為有1項或1項以上指標不正確或未使用，高度偏倚。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻的一般特征和質(zhì)量評價

最終納入7項RCT。7項RCT中，研究對象最多947例，最少49例，其中1 081例患者隨機分入腎臟血管重建治療聯(lián)合藥物治療組，1 106例分入單純藥物治療組，共2 187例患者。所有的RCT試驗中，腎動脈狹窄均定義為：腎動脈直徑減小50%～60%，其中ASTRAL試驗中有8例患者狹窄程度為20%～50%，CORAL試驗中均為重度狹窄患者(直徑減小80%～100%，或直徑減小60%～80%伴狹窄處收縮相壓力梯度≥20 mmHg)。雙側(cè)腎動脈狹窄的比例，從EMMA試驗中的0%至ASTRAL試驗的54%。EMMA試驗納入的患者僅伴有高血壓，STAR試驗的患者僅伴有慢性腎功能不全。EMMA、SNRASCG、DRASIC試驗中，腎臟血管重建治療組的患者絕大多數(shù)接受的是PTRA，未植入支架；隨后的試驗中腎臟血管重建治療組的患者絕大多數(shù)接受的是PTRAS，僅少數(shù)患者接受PTRA。納入文獻的基本情況及質(zhì)量評估見表1，各RCT試驗隨訪期間試驗對象發(fā)生的臨床事件統(tǒng)計數(shù)見表2。

表1納入文獻的基本情況及質(zhì)量評估

基本情況EMMA[1]SNRASCG[2]DRASIC[3]STAR[4]ASTRAL[5]RASCAD[6]CORAL[7]發(fā)表時間1998年1998年2000年2009年2009年2012年2014年納入標準高血壓伴單側(cè)腎動脈狹窄高血壓伴單側(cè)或雙側(cè)腎動脈狹窄高血壓伴腎動脈狹窄且肌酐≤200 μmol·L-1腎動脈狹窄伴腎功能不全高血壓或慢性腎功能不全腎動脈狹窄伴缺血性心臟病腎動脈狹窄伴高血壓或慢性腎功能不全納入例數(shù)49(23/26)55(25/30)106(56/50)140(64/76)806(403/403)84(43/41)947(467/480)平均隨訪時間/月612122433.61243主要干預措施PTRAPTRAPTRAPTRASPTRASPTRASPTRAS雙側(cè)狹窄/%050.922.647.953.57.1420.0質(zhì)量等級BCBBBBB

注：括號中為腎臟血管重建組例數(shù)/藥物治療組例數(shù)

2.2 結(jié)果分析

2.2.1 腎臟血管重建治療對全因死亡率的影響 7項RCT均報道了全因死亡率，進行異質(zhì)性檢驗：Chi2=0.66，P=0.96,I2=0%，異質(zhì)性不明顯，選擇固定效應模型進行分析。腎臟血管重建治療聯(lián)合藥物治療組中全因死亡率為16.1%，單獨藥物治療組中全因死亡率為17.5%，兩組間差異無統(tǒng)計學意義(RR=0.92，95%CI為0.77～1.10，P=0.36，圖1)。

表2 試驗隨訪期間試驗對象發(fā)生的各臨床事件 例

注：數(shù)字表達式為腎臟血管重建組例數(shù)/藥物治療組例數(shù)；NR表示未報道

運用STATA軟件對結(jié)果進行Begg’s檢驗(P=0.806)及Egger’s檢驗(P=0.609)，均P>0.05，可認為上述Meta分析不存在明顯的發(fā)表偏倚。

2.2.2 腎臟血管重建治療對患者發(fā)生充血性心力衰竭的影響 5項RCT報道了隨訪過程中充血性心力衰竭的發(fā)生例數(shù)。進行異質(zhì)性檢驗:Chi2=1.29，P=0.86，I2=0%，異質(zhì)性不明顯，選擇固定效應模型進行分析。腎臟血管重建治療聯(lián)合藥物治療組中充血性心力衰竭發(fā)生率為8.8%，單獨藥物治療組中充血性心力衰竭發(fā)生率為10.0%，兩組間差異無統(tǒng)計學意義(RR=0.88，95%CI為0.67～1.15，P=0.36，圖2)。

運用STATA軟件對結(jié)果進行Begg’s檢驗(P=0.806)及Egger’s檢驗(P=0.224)，均P>0.05，可認為上述Meta分析不存在明顯的發(fā)表偏倚。

圖1腎臟血管重建治療對全因死亡率的影響的Meta分析

圖2腎臟血管重建治療對患者發(fā)生充血性心力衰竭的影響的Meta分析

2.2.3 腎臟血管重建治療對患者發(fā)生卒中的影響 5項RCT報道了隨訪過程中卒中的發(fā)生例數(shù)。進行異質(zhì)性檢驗:Chi2=1.92，P=0.75，I2=0%，異質(zhì)性不明顯，選擇固定效應模型進行分析。腎臟血管重建治療聯(lián)合藥物治療組中卒中發(fā)生率為3.7%，單獨藥物治療組中充血性心力衰竭發(fā)生率為4.6%，兩組間差異無統(tǒng)計學意義(RR=0.81，95%CI為0.53～1.23，P=0.33，圖3)。

運用STATA軟件對結(jié)果進行Begg’s檢驗(P=1.000)及Egger’s檢驗(P=0.351)，均P>0.05，可認為上述Meta分析不存在明顯的發(fā)表偏倚。

圖3腎臟血管重建治療對患者發(fā)生卒中的影響的Meta分析

2.2.4 腎臟血管重建治療對患者發(fā)生腎功能惡化的影響 7項RCT均報道了隨訪過程中腎功能惡化的發(fā)生例數(shù)。進行異質(zhì)性檢驗:Chi2=1.82，P=0.87，I2=0%，異質(zhì)性不明顯，選擇固定效應模型進行分析。腎臟血管重建治療聯(lián)合藥物治療組中腎功能惡化的發(fā)生率為13.1%，單獨藥物治療組中充血性心力衰竭發(fā)生率為14.8%，兩組間差異無統(tǒng)計學意義(RR=0.89，95%CI為0.72～1.10，P=0.28，圖4)。

運用STATA軟件對結(jié)果進行Begg’s檢驗(P=0.133)及Egger’s檢驗(P=0.066)，均P>0.05，可認為上述Meta分析不存在明顯的發(fā)表偏倚。

圖4腎臟血管重建治療對患者發(fā)生腎功能惡化的影響的Meta分析

3 討 論

本Meta分析發(fā)現(xiàn)，腎臟血管重建聯(lián)合藥物治療與單純藥物治療相比，兩組在全因死亡率、充血性心力衰竭、卒中、腎功能惡化等臨床事件的發(fā)生率上差異無統(tǒng)計學意義，提示腎臟血管重建治療在預防臨床事件方面似乎不能為患者帶來額外的獲益，藥物治療可能仍是目前此類患者主要的治療手段。

腎臟血管重建治療在改善腎動脈血流灌注的同時并不能帶來腎臟功能以及臨床結(jié)局的改善，可能與以下因素相關：

首先，腎臟大血管疾病與腎實質(zhì)疾病，兩種疾病的危險因素存在著很大的重疊。尤其是對ARAS患者，其腎功能不全并不僅僅是單純的大血管病變造成的缺血性損傷，多種因素造成的腎臟微血管病變在腎功能不全中起了重要作用。因此對于因腎臟微血管病變所導致的腎功能損害，以改善腎臟大血管病變?yōu)橹鞯哪I臟血管重建治療并不能起到理想的效果。

其次，長期的ARAS除引起RAAS系統(tǒng)激活外，還會導致炎癥及纖維化通路的激活、氧化應激以及交感系統(tǒng)的激活。這些均會進一步加重不可逆性的腎臟損害。在這些情形下，恢復腎動脈的灌注對腎功能的改善可能并沒有什么意義。

從技術角度而言，腎動脈支架植入術本身即存在著一些缺陷，包括支架植入術后的再狹窄、支架遠端血栓形成的風險以及在操作過程中可能造成腎動脈損傷、膽固醇栓塞的風險，且造影劑的應用也會加重腎功能損害。再者，支架植入術后造成的缺血再灌注損傷可能會進一步加重腎缺血組織的損傷[8]。

本次Meta分析還存在以下不足：

(1) 這些臨床試驗納入患者時存在著一定的選擇偏倚，使得納入的研究對象并不都是腎臟血管重建治療的最佳獲益人群。首先，除RASCAD試驗和CORAL試驗，其余5項試驗中，絕大多數(shù)患者在隨機分組前是通過多普勒超聲、CTA或MRA的方法來確定腎動脈狹窄嚴重程度的，而這些非侵入性檢查手段在確定腎動脈狹窄嚴重程度上與“金標準”腎動脈造影相比存在一定的局限性，使得一部分無明顯腎動脈狹窄的患者被納入試驗，這些患者本身可能即無法從腎臟血管重建治療中獲益。STAR試驗及ASTRAL試驗中有12%的患者腎動脈狹窄程度<50%，導致其腎臟血管重建治療組中有相當比例的患者因造影時證實沒有顯著的腎動脈狹窄并沒有行血管重建治療。其次，由于試驗本身的納入和排除標準，使得伴一過性肺水腫發(fā)作、腎功能進行性惡化等高?；颊弑慌懦雠R床試驗。而這些人群可能從腎臟血管重建治療獲益最大。

(2) 納入的臨床試驗樣本量普遍偏小，除ASTRAL試驗和CORAL試驗的樣本量接近1 000例，其余試驗的樣本量均在150例以下。根據(jù)Kumbhani的檢驗效能計算，RCT的樣本量要達到6 000例才能有足夠的檢驗效能，以證實包含死亡、充血性心力衰竭、卒中等因素的復合終點存在統(tǒng)計學上的差異，而要證實在腎功能惡化的試驗終點上存在統(tǒng)計學上的差異，樣本量需要近28 000例[9]。臨床試驗的樣本量不足，降低了試驗的檢驗效能。尤其對于判斷腎臟血管重建治療能否在預防臨床事件方面為患者帶來額外的獲益，需要大樣本量的臨床試驗提供更多的數(shù)據(jù)支持。

(3) 在DRASTIC及EMMA試驗中分別有44%和27%的患者在試驗過程中由于難治性高血壓或腎功能進行性惡化由藥物組中途轉(zhuǎn)入PTRA組，較高的組間交叉率可能從統(tǒng)計學上削弱了兩組間潛在的差異。

由于目前相關研究樣本量還不夠大、資料選擇存在偏倚等因素，對本研究的結(jié)論也應持謹慎態(tài)度。關于ARAS患者腎臟血管重建在治療學中的地位，將來應在更嚴格選擇病例的基礎上，進一步擴大研究病例數(shù)，選擇更合適的人群來開展治療。