胃腺癌中小凹蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶-9和轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白-2表達(dá)的關(guān)系

許 杰

(海南省人民醫(yī)院消化內(nèi)科， 海南 ?？?570311)

胃腺癌的生物學(xué)行為不僅與腫瘤的發(fā)展有關(guān)，還與患者的預(yù)后相關(guān)。小凹蛋白(Caveolin)-1是構(gòu)成細(xì)胞膜微囊的主要結(jié)構(gòu)蛋白，廣泛表達(dá)在成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、Ⅰ型肺泡上皮等多種終末分化細(xì)胞中。Caveolin-1主要與調(diào)控細(xì)胞增殖、凋亡和侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)，目前人們普遍認(rèn)為其是一種候選抑癌基因〔1〕。基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9是MMPs家族中的經(jīng)典成員，也稱為明膠酶B，可以降解基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)的有效成分，對腫瘤的進(jìn)展有重要作用〔2〕。近年也有研究認(rèn)為轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白(MTA)-2對腫瘤進(jìn)展有重要作用，其機(jī)制可能與促進(jìn)MMPs的分泌和調(diào)節(jié)細(xì)胞間黏附有關(guān)〔3〕。本文關(guān)注Caveolin-1、MMP-9和MTA-2在胃腺癌中的作用及三者的關(guān)系。

1 材料和方法

1.1臨床資料 選擇胃腺癌根治手術(shù)患者98例為觀察組，留取術(shù)后腫瘤的蠟塊。男50例，女48例，年齡55～76歲，平均65.3歲。均符合世界衛(wèi)生組織(WHO)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，高分化20例，中分化30例，低分化48例。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移40例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移58例。選取本組中胃切端并經(jīng)病理證實為正常的胃黏膜組織66例為對照組，其中男33例，女33例，年齡56～75歲，平均65.4歲。

1.2Caveolin-1、MMP-9和MTA-2蛋白檢測 Caveolin-1、MMP-9和MTA-2蛋白的濃縮液均購自北京中杉金橋生物技術(shù)公司。正式實驗前均進(jìn)行預(yù)實驗，選擇最佳配比濃度進(jìn)行正式實驗。Caveolin-1、MMP-9和MTA-2的檢測應(yīng)用免疫組化二步法。均由病理科同一技師完成，嚴(yán)格實驗步驟，嚴(yán)格質(zhì)量控制。

1.3結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn) Caveolin-1、MMP-9和MTA-2的陽性部位均位于細(xì)胞質(zhì)中，以出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽性反應(yīng)細(xì)胞，選擇5個表達(dá)明顯的區(qū)域(熱點區(qū))計數(shù)陽性細(xì)胞的平均值，以陽性率≥25%為陽性，以陽性率<25%為陰性。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SAS6.12軟件進(jìn)行χ2檢驗和線性相關(guān)分析。

2 結(jié) 果

2.1兩組中Caveolin-1、MMP-9和MTA-2陽性率的比較 觀察組中Caveolin-1表達(dá)的陽性率明顯低于對照組，觀察組中MMP-9和MTA-2表達(dá)的陽性率明顯高于對照組(P均<0.001)。見表1。

2.2觀察組中Caveolin-1、MMP-9和MTA-2不同臨床特征陽性率的比較 觀察組中Caveolin-1、MMP-9和MTA-2表達(dá)的陽性率與腫瘤的浸潤深度、是否有癌結(jié)節(jié)、是否有癌栓及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。見表2。

2.3觀察組中Caveolin-1、MMP-9和MTA-2表達(dá)的相關(guān)性分析 觀察組中Caveolin-1和MTA2(r=-0.45，P=0.032 1)、Caveolin-1和MMP-9(r=-0.41，P=0.042 8)的表達(dá)具有負(fù)相關(guān)性，而MMP-9和MTA2(r=0.49，P=0.019 8)的表達(dá)具有正相關(guān)性。

表1 兩組中Caveolin-1、MMP-9和MTA-2陽性率的比較〔n(%)〕

表2 觀察組中Caveolin-1、MMP-9和MTA2的陽性表達(dá)與不同臨床病理特征中的關(guān)系〔n(%)〕

3 討 論

Caveolin-1是細(xì)胞膜窖結(jié)構(gòu)的重要組織部分，與腫瘤細(xì)胞的增殖和分化相關(guān)。Caveolin-1是腫瘤抑制基因，其基因定位于7q31.1的FRA7G位點。相關(guān)轉(zhuǎn)染Caveolin-1的實驗研究也證實了其抑制腫瘤生長的特點〔5〕。MMP-9是與轉(zhuǎn)移相關(guān)的蛋白，其高表達(dá)時可以引起基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)的溶解加速，使腫瘤細(xì)胞易于通過天然屏障而出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。近來相關(guān)研究顯示MMP-9的作用并不是獨立的，而是通過與多種蛋白協(xié)同作用發(fā)揮生物學(xué)功能〔6〕。MTA-2定位于染色體11q1213.1，其編碼的蛋白質(zhì)MTA-2含668個氨基酸，分子量為70 kD，其蛋白是核小體重塑活性的NuRD的亞基，可以通過調(diào)節(jié)雌激素通路、細(xì)胞骨架和細(xì)胞凋亡等途徑促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，更重要的是，MTA-2在腫瘤和腫瘤來源的正常上皮細(xì)胞之間的表達(dá)有明顯的差別，也間接提示MTA-2對腫瘤發(fā)生有重要的作用〔7〕。

本實驗提示Caveolin-1、MMP-9和MTA-2異常表達(dá)是促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的重要因素，三者具有協(xié)同作用，即Caveolin-1在發(fā)揮作用時可以通過誘導(dǎo)MMP-9和MTA-2高表達(dá)使腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移能力增加。腫瘤的浸潤深度、癌結(jié)節(jié)、癌栓及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為腫瘤進(jìn)展的重要病理指標(biāo)，因此Caveolin-1低表達(dá)、MMP-9和MTA-2高表達(dá)提示腫瘤為進(jìn)展期。Caveolin-1在誘導(dǎo)腫瘤作用時可以調(diào)解細(xì)胞因子、生長因子和連接蛋白，也可以使機(jī)體對細(xì)胞生長因子的利用度不同而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。MMP-9和MTA-2為轉(zhuǎn)移相關(guān)的蛋白，Caveolin-1對二者的作用，使Caveolin-1的作用更加具有多元性，即Caveolin-1可以調(diào)節(jié)腫瘤遷移。Caveolin-1低表達(dá)時，不僅對腫瘤的生長抑制減弱，也對腫瘤轉(zhuǎn)移的屏障形成明顯破壞〔8〕，使腫瘤遷移蛋白表達(dá)升高，此時腫瘤細(xì)胞具有更強的活動性，易于突破基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)而進(jìn)入周圍組織、脈管等處，引起播散。此時腫瘤不易切除，預(yù)后差。

4 參考文獻(xiàn)

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