去甲氧柔紅霉素與柔紅霉素治療老年急性非淋巴細(xì)胞白血病的療效比較

許衛(wèi)星

(滄州市中心醫(yī)院血液一科，河北 滄州 061000)

與年輕急性非淋巴細(xì)胞白血病(ANLL)患者相比，老年ANLL患者由于年齡、身體等因素，無法進(jìn)行造血干細(xì)胞移植治療，并且往往無法耐受常規(guī)劑量的聯(lián)合化療，同時容易發(fā)生嚴(yán)重的感染、出血、肝腎衰竭等并發(fā)癥，因此預(yù)后相對較差，完全緩解率較低〔1〕，因此有必要尋找療效好且易耐受的針對老年ANLL的誘導(dǎo)緩解方案。去甲氧柔紅霉素(IDA)是由柔紅霉素(DRN)衍生的一種新型蒽環(huán)類藥物，其抗腫瘤效果、親脂性以及半衰期顯著優(yōu)于DRN。已有報道表明IDA治療ANLL可以獲得較高的緩解率〔2〕。本研究回顧性分析接受IDA+Ara-C (IA)方案和DNR+Ara-C(DA)治療老年ANLL的療效及其對預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇2008年2月至2012年2月于我院血液科住院的82例老年ANLL患者，均符合急性白血病(法國、美國、英國)(FAB)分型診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)病年齡均≥60歲。其中男43例，女39例，平均年齡62(55～72)歲。治療前患者肝功能正常，乙型、丙型病毒性肝炎病毒檢測陰性，肝臟彩超或腹部CT檢查肝臟均無確切異常。隨機(jī)分為兩組，IA組42例，平均年齡61.3歲，男22例，女20例；DA組40例，平均年齡65.8歲，男21例，女19例。兩組患者的性別、年齡、病情及治療方案等無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2化療方案 IA方案：IDA 10 mg·m-2·d-1，第1～3天，靜脈注射；Ara-C 100～200 mg·m-2·d-1，第1～7天，靜脈滴注。DA方案：DNR 45 mg·m-2·d-1，第1～3天，靜脈注射；Ara-C 100～200 mg·m-2·d-1，第1～7天，靜脈滴注。

1.3對癥支持治療 化療過程中給予水化、止吐、保肝等對癥支持治療。治療期間密切監(jiān)測血常規(guī)，肝、腎功能，骨髓象，心電圖等。對于血小板<20×109/L或有出血癥狀的患者，給予輸注新鮮機(jī)采血小板；血紅蛋白<60 g/L時予以輸注少白紅細(xì)胞懸液。中性粒細(xì)胞<0.5×109/L的患者給予粒細(xì)胞集落刺激因子升白治療。有明顯感染者行病原學(xué)檢查并使用抗生素治療。

1.4療效觀察及隨訪 療效評價參考《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》中關(guān)于ANLL的療效標(biāo)準(zhǔn)。患者經(jīng)過2個療程的化療后，行骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查，根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、外周血血常規(guī)及骨髓象，將療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、未緩解(NR)，CR與PR之和為總緩解率。緩解時間從獲得CR開始到疾病復(fù)發(fā)。全部病例均定期隨訪，所有患者隨訪截至2012年2月，IA組中位隨訪時間為19.7(3.0～37.0)個月，DA組為18.6(3.0～36.0)個月。

1.5毒副反應(yīng) 化療期間觀察并記錄患者用藥后的骨髓抑制情況、胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹瀉等)、脫發(fā)、口腔潰瘍、感染、肝腎功能損害等不良反應(yīng)。不良反應(yīng)按照WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)評定，分為0～Ⅳ度。

2 結(jié) 果

2.1IA組與DA組化療緩解率比較 IA組中，CR 31例，PR 8例，總緩解率92.85%，NR 3例未緩解。DA組中CR 22例，PR 8例，總緩解率75.0%，NR 10例。兩組誘導(dǎo)緩解療效對比差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (χ2=4.90，P=0.027)。IA組獲得CR的31例患者，維持CR的時間為(19.4±10.6)個月；DA獲得CR的 25例患者，維持CR時間為(12.6±14.6)個月，兩組CR維持時間相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=14.39，P=0.016)。

2.2IA組與DA組復(fù)發(fā)率與生存時間比較 所有患者隨訪3年后，IA組隨訪42例患者中復(fù)發(fā)13例，復(fù)發(fā)率30.95%；DA組隨訪的40例患者中復(fù)發(fā)21例，復(fù)發(fā)率52.5%，兩組復(fù)發(fā)率相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.963，P=0.026)。IA組患者的平均生存時間為(22.8±13.7)個月，DA組為(17.5±14.2)個月，兩組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.007)。見圖1。

圖1 老年ANLL患者IA及DA方案治療生存曲線比較

2.3IA組與DA組化療后不良反應(yīng)情況 IA組和DA組化療后均出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制，發(fā)生率100%。IA組外周血白細(xì)胞總數(shù)(0.72±0.34)×109/L，DA組外周血白細(xì)胞總數(shù)(0.74±0.36)×109/L，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.25，P=0.64)。IA組患者粒細(xì)胞缺乏時間為(12±6.5)d，DA組患者為(9±5.5)d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=12.36，P=0.042)。IA組血小板減少(<20×109/L) 的持續(xù)時間為(8.5±3.5)d，DA組為(5.5±3)d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=9.57，P=0.037)。IA組出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)的比例為54.76% (23/42)，DA組為62.5%(25/40)，兩組患者經(jīng)對癥治療后均好轉(zhuǎn)。IA組有3例、DA組有5例出現(xiàn)肝臟損害(ALT、AST升高)，經(jīng)保肝治療后恢復(fù)正常。兩組未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重心臟毒性。

3 討 論

老年ANLL患者預(yù)后相對較差，完全緩解率較低〔3〕。IDA是DRN C4位基團(tuán)上的甲氧基被氫原子取代生成的一種新型的蒽環(huán)類藥物，這一位置的改變使得IDA的親脂性顯著增加，并更易穿過細(xì)胞膜，血漿半衰期也顯著延長；其代謝產(chǎn)物IDA醇也具有明顯的抗腫瘤活性〔4〕。IDA及其代謝產(chǎn)物因具有較高的血漿濃度，并且能透過血腦屏障，具有比DNR等經(jīng)典蒽環(huán)類藥物更強(qiáng)的抗腫瘤效果，而且IDA不易產(chǎn)生獲得性耐藥，目前被廣泛應(yīng)用于各種白血病、淋巴瘤的臨床治療〔5，6〕。李鑫雨等〔7〕報道以IDA為主的聯(lián)合化療方案治療急性髓系細(xì)胞白血病，IA方案總有效率91.7%，DA方案為60%，與本研究結(jié)果類似。從生存曲線上看，IA組早期死亡率較高，原因可能是IDA為主的聯(lián)合化療具有較強(qiáng)的骨髓抑制，從而導(dǎo)致患者化療后感染率增加。但是IA組的遠(yuǎn)期生存顯著優(yōu)于DA組，提示患者長期堅持治療可以獲得更好的療效。

在臨床的化療方案中，蒽環(huán)類藥物呈現(xiàn)出明顯的劑量-效應(yīng)線性關(guān)系，給予較大的劑量會產(chǎn)生較高的完全緩解率，但是較大的劑量也會帶來較大的毒副作用，由于其骨髓抑制、心臟毒性、脫發(fā)等不良反應(yīng)，尤其是蒽環(huán)類化療藥物的心臟毒性的累積作用，限制了其在臨床上的應(yīng)用〔8〕。本研究表明IA組患者較DA組的具有較強(qiáng)的骨髓抑制，因此在化療過程中對IA組患者要及時給予支持治療，防止患者出現(xiàn)在骨髓抑制期出現(xiàn)死亡。

4 參考文獻(xiàn)

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