西洛司特治療慢性阻塞性肺疾病患者安全性及效果

楊勁松

(河南省煤化集團(tuán)鶴壁煤業(yè)公司總醫(yī)院藥劑科，河南 鶴壁 458000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)特征是呼吸道氣流限制及不可逆改變，導(dǎo)致肺功能減退〔1〕。COPD是可防可治的疾病，但晚期患者治療困難〔2〕。支氣管擴(kuò)張劑可使肺功能改善〔3，4〕，但其并不能改變COPD的基礎(chǔ)炎癥性損害。COPD患者吸入激素可降低急性惡化發(fā)生〔5，6〕，但未證明能夠阻止肺功能減退。磷酸二酯酶(PDE)-4 是環(huán)磷腺苷代謝的重要調(diào)節(jié)因子，包括平滑肌、促炎癥細(xì)胞和免疫細(xì)胞〔7〕。在這些細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷腺苷活性下調(diào)，因此，PDE-4抑制性藥物已經(jīng)成為COPD患者治療的重要目標(biāo)〔8〕。西洛司特是一種選擇性PDE-4抑制劑，具有擴(kuò)張支氣管、神經(jīng)調(diào)節(jié)、降低COPD相關(guān)炎癥細(xì)胞數(shù)量及活化等作用〔9〕。西洛司特可口服，吸收完全，臨床應(yīng)用短期效果良好。本研究旨在觀察西洛司特長(zhǎng)期治療COPD患者的安全性、臨床效果。

1 材料與方法

1.1一般資料 2008年1月至2009年12月本院和鶴壁市第一人民醫(yī)院門診治療的符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)COPD學(xué)組2007年制定的關(guān)于COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)〔10〕的COPD穩(wěn)定期患者，其中中青年組120例，男62例，女58例，年齡(51.1±3.5)歲；老年組124例，男67例，女57例，年齡(62.3±4.5)歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：患者通過壓力式定量氣霧裝置(MDI)加儲(chǔ)霧罐吸入沙丁胺醇前用力肺活量(FVC)%pred≥120%；患者通過MDI加儲(chǔ)霧罐吸入200 μg沙丁胺醇(30±5)min后，1 s用力呼氣容積(FEV1)實(shí)測(cè)值占預(yù)計(jì)值的25%～70%；患者通過MDI加儲(chǔ)霧罐吸入200 μg沙丁胺醇(30±5)min后，F(xiàn)EV1高≤10%和(或)絕對(duì)值提高～<200 ml；均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：活動(dòng)性肺結(jié)核、 肺腫瘤、顯著的支氣管擴(kuò)張、心腦血管疾病、腎衰竭、內(nèi)分泌疾病、肝功能損害、消化道出血、血液系統(tǒng)疾病。

1.2分組和用藥方法 中青年組分為A組60例，給予西洛司特15 mg，2 次/d；B組60例，給予維生素C 0.1 g，2次/d；老年組分為C組62例，給予西洛司特15 mg，2次/d；D組62例，給予維生素C 0.1 g，2次/d；療程均為6個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo) 觀察治療前后和治療期間的肺功能、COPD惡化情況、St.George呼吸調(diào)查問卷，(SGRQ)評(píng)分、呼吸困難評(píng)分、咳嗽評(píng)分、咳痰評(píng)分、生命體征、心電圖、血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化以及不良事件發(fā)生率等，用于評(píng)價(jià)治療的有效性和安全性;還將在治療前后對(duì)誘導(dǎo)痰細(xì)胞進(jìn)行分類計(jì)數(shù)，并用ELISA法檢測(cè)患者誘導(dǎo)痰和血漿白細(xì)胞介素(IL)-8、腫瘤壞死因子(TNF)-α水平。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS11.5軟件包進(jìn)行t和χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1主要效果終點(diǎn) 見表1。A組和C組整個(gè)研究期間最低FEV1值維持在基礎(chǔ)值水平，而B組和D組FEV1值呈進(jìn)行性下降。A組和C組6個(gè)月間FEV1改變平均增加10 ml，而B組和D組下降30 ml(P<0.01)。治療后FEV1A組增加值(10.5±1.4)略大于C組(8.3±2.5)；治療后FEV1B組下降值(25.3±6.3)小于D組(33.4±5.7)(P<0.05或P<0.01)。FVC亦顯示相似的變化，A與B組、C與D組、B與D組間比較均顯示有顯著性差異(P<0.05或P<0.01)。SGRQ測(cè)驗(yàn)顯示A、B兩組顯著改善。6個(gè)月期間總SGRQ平均分值下降，與C、D兩組差異顯著(P<0.001)。

表1 各組基礎(chǔ)特征及效果比較

2.2COPD 惡化 6個(gè)月期間，A(78%)或C組(73%)總體無惡化率(75%)，B(57%)或D組(51%)總體無惡化率(54%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。A組和C組COPD惡化危險(xiǎn)降低40%(95CI：17%～ 55%，P=0.002)，經(jīng)FEV1、性別、吸煙狀態(tài)及其他危險(xiǎn)因素校正后仍然有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3呼吸困難 A、C兩組在標(biāo)準(zhǔn)化運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)后呼吸困難有顯著性改善，運(yùn)動(dòng)后呼吸困難計(jì)分A組減低0.17 U，C組減低0.14 U，而B組則增0.05 U，D組增加0.06 U，這些變化具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

2.4安全性和耐受性 胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率A和C組為18%，B和D組為8%。其他不良反應(yīng)相對(duì)少見，不影響治療。

3 討 論

疾病惡化是COPD患者重要監(jiān)測(cè)指標(biāo)之一〔10〕。臨床惡化特征是呼吸困難加重，痰量增多，咳嗽等，疾病惡化導(dǎo)致生命質(zhì)量的降低，使得健康管理費(fèi)用增加〔11〕。FEV1變化是監(jiān)測(cè)治療效果的重要指標(biāo)，治療后FEV1增加表明治療效果良好〔12〕。本文表明西洛司特治療對(duì)阻止病情進(jìn)展具有重要價(jià)值。

非特異性磷酸二酯酶(PDE)抑制劑(如茶堿)和第一代PDE-4抑制劑(如洛利普蘭，rolipram )因副作用多而應(yīng)用受限，西洛司特是第二代PDE-4抑制劑，其治療活性較第一代強(qiáng)，且胃腸道副反應(yīng)減少。臨床研究顯示其耐受性較好，因胃腸道反應(yīng)而停止治療者約為9%，主要發(fā)生治療的早期(如治療第1個(gè)月內(nèi))〔13〕。

COPD治療的目標(biāo)包括防止疾病進(jìn)展，緩解癥狀，改善運(yùn)動(dòng)耐受性和健康狀況，防止和治療并發(fā)癥及臨床癥狀的惡化，降低死亡率和治療的副作用〔3，4〕。可達(dá)到這一目的的一線藥物是支氣管擴(kuò)張劑治療，吸入激素可減少惡化次數(shù)〔5，6〕。疾病惡化對(duì)健康狀態(tài)有負(fù)面影響，吸入激素改善患者的健康狀態(tài)，如降低惡化次數(shù)。噻托溴胺是一種長(zhǎng)效抗膽堿藥物，也可減少疾病惡化次數(shù)〔9〕。但這些藥物難以改變COPD的自然進(jìn)程。

一些研究表明，西洛司特也可達(dá)到COPD治療的一些指標(biāo)，如改善健康狀態(tài)及減少疾病惡劣化危險(xiǎn)性〔14〕，但其確切機(jī)制尚不清楚，可能是由于其具有抗炎作用有關(guān)。西洛司特可降低COPD患者氣道內(nèi)炎癥細(xì)胞積聚〔15〕，體外也證明其對(duì)多種炎癥細(xì)胞有作用，包括抑制成纖維細(xì)胞積聚和細(xì)胞外基質(zhì)收縮。

總之，西洛司特對(duì)COPD患者治療有效，可以維持患者的肺功能，改善健康狀態(tài)，減少疾病惡化危險(xiǎn)。中期患者均能完成治療，但是減少藥物的毒性反應(yīng)是值得重視的。進(jìn)一步研究需要(1)探明西洛司特治療COPD的細(xì)胞學(xué)機(jī)制；(2)西洛司特治療COPD時(shí)對(duì)小氣道功能和肺過度充氣的生理學(xué)機(jī)制；(3)評(píng)價(jià)西洛司特治療COPD時(shí)降低肺功能減退的可能性；(4)觀察西洛司特與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用的效果。

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