貝那普利與纈沙坦雙重阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)對老年糖尿病腎病療效的影響

張晉紅 章國英

(浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院八病區(qū)康復(fù)科,浙江 杭州 310005)

糖尿病腎病(DN)是糖尿病(DM)最常見的嚴(yán)重微血管并發(fā)癥，多見于糖尿病病程長、病情較重、長期高血糖以及伴有高血壓的患者，已成為導(dǎo)致慢性腎衰竭的重要病因。據(jù)歐美統(tǒng)計資料表明，DN已成為終末期腎病(ESRD)的首要原因〔1〕。國內(nèi)統(tǒng)計資料也發(fā)現(xiàn)DN所致ESRD的比例達(dá)15%〔2〕。近年有文獻(xiàn)報道貝那普利與纈沙坦雙重阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)治療DN取得良好效果〔3〕，但并未見用于老年患者的報道。本研究擬探討貝那普利與纈沙坦雙重阻斷RAS系統(tǒng)對老年DN療效的影響。

1 資料與方法

1.1對象 病例來源于2010年1月至2013年1月我院收治的老年DN患者90例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合國際公認(rèn)的1999年WHO 2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)〔4〕，有明確的DM病史，Mogensen分期Ⅳ期，尿白蛋白排泄率(UAER)≥0.5 g/24 h；(2)年齡≥60歲；(3)近3個月內(nèi)未使用皮質(zhì)激素、噻嗪類利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或ARB等藥物；(4)按時服藥，臨床資料完整；(5)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有嚴(yán)重的心肝腎等并發(fā)癥，或合并其他嚴(yán)重原發(fā)性疾病、精神病患者；(2)近1個月內(nèi)有糖尿病酮癥酸中毒以及嚴(yán)重感染者；(3)存在原發(fā)性高血壓、心力衰竭、泌尿系感染、腎炎等其他引起尿微量白蛋白升高因素者。按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，觀察組45例，男30例，女15例；年齡60～79〔平均(69.4±3.2)〕歲；DM病程5～22年，平均(16.2±5.0)年；DN病程3～20年，平均(11.2±4.2)年；體重指數(shù)(BMI)23.6～31.4 kg/m2，平均(25.1±2.2)kg/m2。對照組45例，男29例，女16例；年齡60～79〔平均(69.4±3.9)〕歲；DM病程5～22年，平均(16.6±4.8)年；DN病程3～21年，平均(11.3±3.9)年；BMI 23.2～31.2 kg/m2，平均(25.0±2.0)kg/m2。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 所有患者均給予糖尿病教育，按DM飲食、運動原則，嚴(yán)格控制飲食(優(yōu)質(zhì)低蛋白、低鹽飲食)，保持穩(wěn)定的運動量，通過注射胰島素或口服降糖藥使空腹血糖(FPG)<7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(PBG 2 h)<10.0 mmol/L，血壓<130/85 mmHg。對照組給予鹽酸貝那普利片(北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，批號101216)，10 mg/次，1次/d；觀察組在此基礎(chǔ)上加用纈沙坦膠囊(北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，批號101217)80 mg，早餐后口服，1次/d。兩組均連服6個月。

1.3觀察指標(biāo) 在治療前及治療3個月時采用美國強(qiáng)生公司糖化儀測定FPG、PBG 2 h、糖化血紅蛋白(HbA1c)；在上午10點隨診，安靜休息10 min，取右上肢坐位，采用標(biāo)準(zhǔn)水銀汞柱法測量收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)，重復(fù)3次取平均值；在清晨采血并留取24 h尿，用放射免疫法測定血清肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、UAER，取非同日測定2次的平均值。同時記錄血鉀升高、干咳、血管神經(jīng)性水腫等不良反應(yīng)發(fā)生情況。隨訪9個月，以二期透析替代治療開始為終點計算腎臟生存情況。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后血糖及血壓比較 治療6個月時兩組患者FPG、PBG 2 h、HbA1c、SBP、DBP均較治療前顯著下降(P<0.05)，其中FPG、PBG 2 h、HbA1c、SBP兩組間同時間點比較無顯著性差異(P>0.05)，而DBP觀察組治療6個月時較對照組下降更顯著(P<0.05)。見表1。

2.2兩組治療前后腎臟指標(biāo)比較 治療6個月時兩組BUN、Cr、UAER均較治療前顯著下降(P<0.05)，觀察組較對照組下降更為顯著(P<0.05)。見表2。

表1 兩組治療前后血糖及血壓比較

表2 兩組治療前后腎臟指標(biāo)比較

2.3兩組腎臟生存情況及不良反應(yīng)比較 治療后隨訪9個月，觀察組、對照組分別有4例、12例患者轉(zhuǎn)為透析替代治療，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。觀察組出現(xiàn)咳嗽2例，血鉀升高2例(退出治療)，體位性低血壓1例(退出治療)；對照組出現(xiàn)咳嗽1例(退出治療)，血鉀升高1例(退出治療)，體位性低血壓1例；對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%，觀察組為11.11%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

DN是一種漸進(jìn)發(fā)展的疾患，主要表現(xiàn)為腎功能減退、代謝紊亂、水電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào)，最終導(dǎo)致腎衰竭〔5〕。老年人臟器功能衰退，腎小球濾過率逐漸下降，加之多合并高血壓、高血脂等疾病，DN在老年患者中更為多見、病死率高。DN發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，與血糖代謝紊亂、腎血流動力學(xué)異常改變、高血壓和遺傳等多種因素密切相關(guān)〔6〕，目前尚未闡明，并無十分理想的治療方法。近年研究〔2〕表明，RAS中生物活性物質(zhì)血管緊張素(Ang)Ⅱ與腎臟損害關(guān)系最為密切，與腎臟細(xì)胞膜上的血管緊張素1型受體(AT1)結(jié)合，既能增加腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓引起腎小球損傷，又可刺激腎臟細(xì)胞分泌細(xì)胞因子促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞增生和肥大，是導(dǎo)致腎臟損害的病理基礎(chǔ)。可見，RAS 參與了DN的發(fā)生、發(fā)展全過程，阻斷RAS系統(tǒng)延緩慢性腎臟病的進(jìn)展成為治療DN的新概念。

貝那普利是ACEI類藥物，可阻斷AngⅡ介導(dǎo)的一切作用，改善腎小球濾過膜的通透性，顯著減少蛋白尿，且可經(jīng)腎臟和膽道雙通道排泄，減輕腎臟負(fù)擔(dān)，保護(hù)腎功能；同時，使血漿腎素活性升高，引起外周血管擴(kuò)張和血管阻力下降，而使血壓下降〔7〕。越來越多的證據(jù)證實，貝那普利與血漿或組織ACE有較高親和力，達(dá)到98%，能更好地改善內(nèi)皮功能，保護(hù)靶器官〔8〕。但由于存在非ACE途徑合成AngⅡ，醛固酮的生成存在逃逸現(xiàn)象，即使長期應(yīng)用ACEI也可能不會持續(xù)降低醛固酮水平，導(dǎo)致腎血管的AT1受體表達(dá)上調(diào)，無法完全阻斷AngⅡ?qū)δI的損害作用〔9〕。纈沙坦是一種特異性AngⅡ受體拮抗劑，對AngⅡ的AT1有高度選擇性，可競爭性拮抗而無任何激動作用，能夠從受體水平全面阻斷AngⅡ的生物學(xué)效應(yīng)，降低出球小動脈阻力，減少蛋白尿排泄，延緩腎小球硬化和腎小管損害，保護(hù)腎功能〔10〕。陳剛等〔11〕報道纈沙坦的腎臟保護(hù)獨立于降壓作用之外。

貝那普利可阻斷AngⅡ的生成、減少緩激肽降解，纈沙坦可阻斷AngⅡ與AT1的結(jié)合，兩者聯(lián)合給藥具有互補(bǔ)性，具有雙重阻斷作用。另外，高血壓是腎臟損害的獨立危險因素〔12〕，兩者均具有的降壓機(jī)制對保護(hù)腎臟也具有重要作用。Schjoedt等〔13〕報道，與單獨應(yīng)用ACEI相比，雙重阻斷8 w可以使尿白蛋白減少37%，使血醛固酮減少28%，腎小球率過濾增加4 ml·min-1·1.73m-2。王成等〔14〕研究表明長期聯(lián)合治療雙重阻斷RAS系統(tǒng)有更強(qiáng)地降低蛋白尿和舒張壓的作用，不良反應(yīng)輕微。筆者將雙重阻斷用于老年DN患者，結(jié)果顯示，治療6個月時尿蛋白的排泄明顯減少，血壓控制更為理想，延緩了腎臟損傷，對腎功能起到很好的保護(hù)作用。值得注意的是，盡管兩者不良反應(yīng)無顯著差異，但仍然會導(dǎo)致少部分患者無法耐受而退出，如何提高老年DN患者的耐受性需要進(jìn)一步的研究；并且，阻斷RAS 的時機(jī)、療程、劑量也需進(jìn)一步研究。

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