CYP3A4*1G基因多態(tài)性對(duì)比索洛爾代謝及高血壓患者左室重構(gòu)的影響

董天崴 楊 軍 王 爽 王立波 張磊藝 張志國(guó) 雷力力 張 峰

(佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)一科，黑龍江 佳木斯 154007)

高血壓(EH)的防治歷經(jīng)多年的努力摸索，由過(guò)去單純對(duì)血壓值的控制發(fā)展到今天循證醫(yī)學(xué)指導(dǎo)下臨床治療模式〔1〕。藥物代謝酶基因多態(tài)性與各種降壓藥物的療效密切相關(guān)，CYP3A4*1G 是一種具有基因多態(tài)性的藥物代謝酶,比索洛爾作為高選擇性β1受體阻滯劑是廣泛應(yīng)用于臨床的一線降壓藥。藥物代謝酶基因多態(tài)性與比索洛爾的代謝情況及對(duì)左心室重構(gòu)指標(biāo)評(píng)價(jià)，目前國(guó)內(nèi)未見(jiàn)報(bào)道。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)CYP3A4*1G基因多態(tài)性對(duì)比索洛爾藥物代謝的影響及遠(yuǎn)期左室重構(gòu)指標(biāo)的療效評(píng)估，以明確比索洛爾與藥物代謝酶相關(guān)基因多態(tài)性的關(guān)系及基因?qū)蛑委煹寞熜А?/p>

1 資料與方法

1.1一般資料 按照1999年WHO/ISH高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)，選擇靜息收縮壓(SBP)<180 mmHg，舒張壓(DBP)90～109 mmHg，年齡≥60歲，且排除肝、腎功能不全，竇性心動(dòng)過(guò)緩、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、糖尿病、慢阻肺疾病、哮喘、孕婦以及近期內(nèi)有不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死、輕、中度心力衰竭的EH患者為入選對(duì)象，共60例。記錄年齡、性別、病史、甘油三酯、膽固醇、低密度脂蛋白、空腹血糖等基本信息。方案報(bào)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查后與所有受試者均簽署同意書(shū)，治療期間停用其他抗高血壓藥物。

1.2方法

1.2.1實(shí)驗(yàn)分組 本實(shí)驗(yàn)選取60例EH患者，60例高血壓患者，剔除隨訪期間出現(xiàn)竇性心動(dòng)過(guò)緩(心率<50次/min)2例，失訪2例，共56例納入研究。其中常規(guī)藥物治療組18例?；?qū)蛑委熃M38例，其中CC組21例、CT組17例、TT組0例。各組間性別、年齡、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)及空腹血糖(FPG)水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。隨機(jī)抽取20例進(jìn)行常規(guī)藥物治療。其余40例應(yīng)用突變阻斷擴(kuò)增法進(jìn)行CYP3A4*1G基因多態(tài)性的檢測(cè)，根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果分為快代謝型CC組(野生純合子)、中代謝型CT組(突變雜合子)、慢代謝型TT組(突變純合子)，將三組進(jìn)入藥物基因靶向型組。

1.2.2給藥方法及檢測(cè)指標(biāo) 入選者均每日6時(shí)晨起空腹口服富馬酸比索洛爾，常規(guī)藥物治療組，常規(guī)服用比索洛爾5 mg/d，基因?qū)蛑委熃M，快代謝型CC組給予10 mg/d、中代謝型CT組給予5 mg/d、慢代謝型TT組給予2.5 mg/d。服藥2 w后，根據(jù)該藥物的血藥濃度峰值時(shí)間，應(yīng)用高效液相熒光色譜法(HPLC)測(cè)定比索洛爾的血藥濃度。所有入選者服藥前后每日按國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化方法測(cè)量靜息血壓及心率相關(guān)指標(biāo)。

1.2.3超聲檢測(cè) 采用GE Vivid7 及PHILIPS IE33 S5-1 超聲診斷儀，M3S探頭，2.5 MHz。受檢測(cè)者去枕平臥位或左側(cè)臥位。測(cè)量指標(biāo)：室間隔厚度(IVSD)，舒張末左心室內(nèi)徑(LVEDD)， 舒張末左心室后壁厚度(LVPWT)，左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)〔1〕。左室質(zhì)量(LVM)=0.8×1.04〔(LVEDD+IVSD+PWT)3+LVEDD3〕+0.6，LVMI=LVM/BSA(體表面積)。BSA為中國(guó)人適用公式BSA=0.006 1×身高+0.012 4×體重-0.009 9)。對(duì)受檢患者服藥前后進(jìn)行左室重構(gòu)指標(biāo)測(cè)定，并隨訪1年，觀察受檢患者左室重構(gòu)指標(biāo)變化。

2 結(jié) 果

基因?qū)蛑委熃MCC組、CT組各組間服藥后的血藥濃度、平均血壓及心率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，左室重構(gòu)指標(biāo)亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。基因?qū)蚪M與常規(guī)組(隨機(jī)選取)比較，CT組的血藥濃度、平均收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、平均心率與常規(guī)組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，治療前CT組與常規(guī)組左室重構(gòu)指標(biāo)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，隨訪1年后再次測(cè)定左室重構(gòu)指標(biāo)，得出數(shù)據(jù)提示基因?qū)駽T組的左室重構(gòu)各指標(biāo)均低于常規(guī)組患者，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。在CC組中，平均SBP數(shù)值與常規(guī)組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，但CC組的平均收縮壓低于常規(guī)組。隨訪1年后的CC組與常規(guī)組的左室重構(gòu)指標(biāo)比較，LVEDD CC組均低于常規(guī)組指標(biāo)(P均<0.05)；IVSD、LVPWT指標(biāo)雖有所下降，但兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，LVMI具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1～表3。

表1 各組間基本參數(shù)比較

表2 各組服藥后后血藥濃度、血壓及心率變化

表3 各組服藥前及隨訪1年后的左室重構(gòu)指標(biāo)

3 討 論

EH是一種由環(huán)境因素和遺傳因素共同決定的多基因疾病。目前,EH藥物治療中一個(gè)普遍的問(wèn)題就是藥物的療效及不良反應(yīng)不穩(wěn)定,存在明顯的個(gè)體差異〔2〕。有人提出遺傳因素是導(dǎo)致這種個(gè)體差異的重要原因〔3〕。藥物基因組學(xué)的研究已經(jīng)證實(shí)藥物的效應(yīng)差異與個(gè)體基因多態(tài)性密切相關(guān)〔4〕。 肝臟是藥物體內(nèi)代謝的主要器官，細(xì)胞色素P450酶系是藥物代謝的主要酶系。EH左心室重構(gòu)并非是一種有益的代償機(jī)制，而可能是一種增加心血管意外發(fā)病率和死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因子〔5〕。左室重構(gòu)的產(chǎn)生原因可能是血壓對(duì)心臟的高負(fù)荷過(guò)重，導(dǎo)致心臟細(xì)胞體積增大，使心臟舒張及收縮功能發(fā)生障礙。

本研究結(jié)果提示CYP3A4*1G基因多態(tài)性影響比索洛爾的藥物代謝，基因?qū)蛑委熌苓_(dá)到理想的降壓效果，即快代謝型CC型高血壓患者需增加比索洛爾藥量，方可達(dá)到有效血藥濃度，達(dá)到目標(biāo)血壓及心率值。本研究可能由于樣本例數(shù)不足，導(dǎo)致未檢測(cè)出TT型基因高血壓患者。在基因?qū)蚪M內(nèi)EH患者服用不同劑量的比索洛爾，分析提示CYP3A4*1G基因多態(tài)性可影響比索洛爾的代謝及其對(duì)EH的療效，故未檢測(cè)出TT型基因EH患者對(duì)本研究無(wú)較大影響。在改善遠(yuǎn)期靶器官損害方面，提示了基因?qū)蛑委熀髮?duì)左室重構(gòu)具有逆轉(zhuǎn)作用，減少了靶器官損害。機(jī)制可能是其降低動(dòng)脈壓、減少交感神經(jīng)系統(tǒng)張力和降低血漿腎素活性的共同作用的結(jié)果。

綜上，隨著藥物代謝酶基因的研究進(jìn)展，開(kāi)拓了β受體阻斷劑藥物代謝的前沿發(fā)展〔6〕，比索洛爾作為高選β受體阻斷劑，CYP3A4*1G基因多態(tài)性影響了比索洛爾的血藥濃度及EH患者的臨床基本參數(shù)，及遠(yuǎn)期的左心室重構(gòu)指標(biāo)，基因?qū)虔熜?yōu)于常規(guī)治療，減少了遠(yuǎn)期的靶器官損害。因此本實(shí)驗(yàn)根據(jù)對(duì)CYP3A4 基因型是否參與比索洛爾藥物代謝及對(duì)遠(yuǎn)期靶器官損害程度進(jìn)行評(píng)估,用以指導(dǎo)高選β受體阻斷劑在臨床應(yīng)用過(guò)程中個(gè)體化治療EH的有效性,根據(jù)基因多態(tài)性調(diào)整藥物用量，使其在臨床工作中產(chǎn)生最大的效果和安全性，具有較大的臨床意義。

4 參考文獻(xiàn)

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