不同劑量米非司酮治療圍絕經(jīng)期功能性子宮出血的療效

戶瑞麗

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 衛(wèi)輝 453100)

絕經(jīng)期功能性子宮出血(DUB)是卵巢功能衰退而引起的內(nèi)分泌功能紊亂〔1〕。多表現(xiàn)為出血增多、出血時間持續(xù)性延長或者間隔的時間過短〔2〕。多發(fā)生于45～55歲婦女，傳統(tǒng)治療方法是診斷性刮宮、應(yīng)用性激素和子宮內(nèi)膜切除，療效不佳者行子宮切除〔3，4〕。米非司酮是孕激素的拮抗劑，除用于對抗早孕治療和子宮肌瘤外，也用于功能性子宮出血的保守治療〔5〕。但是國內(nèi)對于米非司酮的使用無劑量標(biāo)準(zhǔn)，個別病人服用后可出現(xiàn)惡心、嘔吐、皮疹、頭暈等癥狀，本研究探討不同劑量米非司酮治療絕經(jīng)期DUB的臨床效果。

1 資料和方法

1.1一般資料 本院2009年1月至2013年1月門診或住院治療的117例絕經(jīng)期DUB患者，平均年齡(43.57±1.07)歲，其中42～45歲35例(29.91%)；46～49歲43例(36.75%)；50～53歲39例(33.34%)。病程<3個月50例，3～6個月33例，>6個月34例。采用簡單隨機分組法分為低劑量組、中劑量組、高劑量組，每組39例。三組年齡、病程均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，組間均衡可比，并獲得倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)〔6〕入選標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病年齡為40～55歲的已婚女性；②臨床表現(xiàn)為陰道不規(guī)則出血，出血量時多時少，經(jīng)期長短不一；③基礎(chǔ)體溫測定均呈單相；④婦科檢查及B超盆腔檢查均未發(fā)現(xiàn)子宮及附件器質(zhì)性病變；⑤出血期或經(jīng)前期診斷性刮宮，子宮內(nèi)膜呈增生期變化或增生過長，無分泌期改變。排除標(biāo)準(zhǔn)：①因生殖器官器質(zhì)性病變(子宮肌瘤、垂體腫瘤等)引起的月經(jīng)不調(diào)者；②合并有心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病、精神病患者；③過敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過敏者；④未按規(guī)定用藥、無法判定療效或資料不全等影響療效或安全性判定者。

1.3治療方法 病例在接受藥物治療前均行診斷性刮宮術(shù)排除子宮惡性病變，診斷性刮宮病理檢查回報當(dāng)天即開展米非司酮(上海醫(yī)藥有限公司新華聯(lián)制藥廠，批號H10950203)治療。低劑量組口服米非司酮10 mg/次，1次/d；中劑量組口服15 mg/次，1 次/d；高劑量組20 mg/次，1次/d。三組患者均連續(xù)服用6個月。

1.4檢測指標(biāo) 在治療前、后分別測定各組患者的促卵泡生成素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E)、孕酮(P)、子宮體積與內(nèi)膜厚度的變化；子宮大小與內(nèi)膜厚度的變化通過超聲進行測量。治療期間每月復(fù)查肝、腎功能，停藥后隨訪6個月分別記錄各組患者癥狀緩解情況。

1.5療效評定〔7〕有效：用藥治療期間陰道無不規(guī)則出血；復(fù)發(fā)：停止藥物治療后再次出現(xiàn)不規(guī)則陰道出血；閉經(jīng)：停止藥物治療后6個月以上無陰道流血。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用 SPSS17.0 軟件進行分析，計數(shù)計量資料采用2檢驗；三組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗,組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗。

2 結(jié) 果

2.1治療前后性激素比較 三個不同劑量組治療后的FSH、LH、P及E水平均低于治療前(P<0.05)；中劑量組和高劑量組治療后的E水平均低于低劑量組(P<0.05)；且治療后的FSH、LH及P水平與低劑量組無顯著性差異(P>0.05)。見表1。

表1 三組治療前后性激素比較

2.2三組治療前、后子宮體積和內(nèi)膜厚度比較 三組治療前后子宮體積均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，三組治療后的子宮內(nèi)膜厚度均比治療前低(P<0.05)，治療后的子宮內(nèi)膜厚度均無顯著性差異(均P<0.05)。見表2。

表2 治療前后子宮體積和內(nèi)膜厚度比較

2.3三組治療后癥狀緩解情況 治療過程中米非司酮對三組患者，有效率均為100.00%；低劑量組停止用藥后復(fù)發(fā)13例，中劑量組7例，高劑量組3例，高劑量組與低劑量組的復(fù)發(fā)率有顯著差異(P<0.05)；停止治療后低劑量組閉經(jīng)者17例，中劑量組3例，高劑量組1例，中劑量組及高劑量組的閉經(jīng)率與低劑量組間比較均有統(tǒng)計學(xué)差異(均P<0.05)。見表3。

表3 三組治療后癥狀緩解情況〔n(%),n=39〕

3 討 論

DUB是由患者的卵巢內(nèi)分泌功能失調(diào)所引起的，而生殖器官沒有器質(zhì)性病變，主要表現(xiàn)為不規(guī)則的子宮出血〔8〕。分為無排卵型或者排卵型功能失調(diào)性子宮出血，臨床上多為無排卵型。絕經(jīng)期由于卵巢功能衰退，卵巢對垂體激素的反應(yīng)性降低，雖有卵泡發(fā)育，但不能成熟，無排卵，故無黃體形成，孕激素分泌減少，子宮內(nèi)膜處于長期的雌激素影響，導(dǎo)致內(nèi)膜增生變厚，出現(xiàn)月經(jīng)過多，或雌激素不足以維持增厚的內(nèi)膜時，內(nèi)膜表面可出現(xiàn)不規(guī)則脫落和出血，在雌激素的作用下，出血處被修復(fù)而止血，但另一處又發(fā)生脫落而出血，形成長期不規(guī)則的子宮出血〔9〕。

在臨床上常將米非司酮用于DUB的保守治療，其機制可能為：米非司酮具有抗糖皮質(zhì)激素和抗孕激素的作用，其與P受體有親和力但是不影響P的活性，同時還有非競爭性抗雌激素的作用，可使子宮腺上皮細(xì)胞出現(xiàn)明顯的凋亡，還可以抑制內(nèi)膜腺上皮的增生，使子宮螺旋動脈萎縮，子宮內(nèi)膜由于供血不足，細(xì)胞的生長受到抑制，子宮內(nèi)膜繼發(fā)性萎縮，從而達到了治療功血的目的〔10〕。Murphy等〔11〕的實驗證明，在服用米非司酮僅22 d后取子宮內(nèi)膜標(biāo)本進行形態(tài)學(xué)分析和細(xì)胞有絲分裂評估，見子宮內(nèi)膜生長抑制，細(xì)胞內(nèi)有絲分裂相對減少。Gameron等〔12〕也在實驗中注意到米非司酮能阻止子宮內(nèi)膜增生，國內(nèi)很多OUB患者在使用米非司酮后效果非常顯著〔13,14〕。另外還有資料表明：子宮內(nèi)膜增生有賴于下丘腦-垂體-卵巢軸性激素水平及其受體水平。米非司酮既可以作用于下丘腦抑制LHRH分泌而影響FSH、LH分泌，又能直接作用于垂體，抑制FSH、LH釋放；還可促進卵巢抑制素分泌，從而抑制FSH和LH分泌。FSH和LH分泌抑制從而導(dǎo)致卵泡發(fā)育抑制，進而控制出血癥狀〔15〕。

本研究驗證了米非司酮對FSH、LH、P、E及內(nèi)膜生長的抑制作用，而且說明15 mg/次的米非司酮劑量對E水平抑制作用更明顯。另外提示低劑量治療發(fā)生閉經(jīng)和復(fù)發(fā)的危險度高。因此，臨床治療絕經(jīng)期DUB應(yīng)選擇中間劑量15 mg/次，1次/d。

4 參考文獻

1楊 瑞,張 媛,張新清,等.米非司酮在治療圍絕經(jīng)期功能性子宮出血的臨床體會〔J〕.中國婦幼保健,2005;20(14):1769-70.

2田秀娟,盛敏佳,王 策,等.宮腔鏡檢查對絕經(jīng)后子宮出血的診斷價值〔J〕.中國老年學(xué)雜志,2011;31(15):2970-1.

3李梅蘭,泮素珍.米非司酮治療圍絕經(jīng)期功能性子宮出血療效分析〔J〕.山東醫(yī)藥,2005;45(5):41.

4劉 軍.米非司酮治療圍絕經(jīng)期功能性子宮出血32例綜合分析〔J〕.中國現(xiàn)代醫(yī)生,2008;46(21):148.

5徐 明.小劑量米非司酮治療圍絕經(jīng)期功能性子宮出血的臨床觀察〔J〕.臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志,2006;5(11):1768.

6樂 杰.婦產(chǎn)科學(xué)〔M〕.第6版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2005:330.

7黃小花.甲基睪丸素聯(lián)合米非司酮在更年期功血治療中的效果觀察〔J〕.中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新,2010;7(12):81-2.

8黃志欣,杜 敏,吳秀霞,等.宮腔鏡在圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后子宮異常出血中的應(yīng)用〔J〕.中國老年學(xué)雜志,2013;33(12):2946-7.

9黃瑞連，歐定宏. 米非司酮藥理作用機制研究進展〔J〕.臨床合理用藥雜志,2009;2(23):142-4.

10李慧婷,李 虹,張 濤,等.二仙止崩湯聯(lián)合米非司酮治療圍絕經(jīng)期功能性子宮出血〔J〕.中國實驗方劑學(xué)雜志,2011;17(16):298-9.

11Murphy AA,Zhou MH,Malkapuram S,etal. RU486-induced groutin inhibition of human endometrial cells〔J〕.Fertil Steril,2000;74(5):1014-9.

12Gameron ST,Critohley HO,Thong KJ,etal.Effects of daily low dose mifepriston on endometrial maturation and proliferation〔J〕.Hum keprod,1996;11(11):2518-26.

13劉小玫,薛 春.米非司酮治療更年期功能性子宮出血30例療效分析〔J〕.中國實用婦科與產(chǎn)科雜志,2000;16(6):343.

14周克艷.米非司酮治療更年期功能性子宮出血療效分析〔J〕.現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué),2008;35(12):2401.

15朱四軍，趙白鴿.RU486對下丘腦-垂體-卵巢-子宮內(nèi)膜軸的功能影響〔J〕.生殖與避孕,1995;15(4):243-8.