低劑量阿奇霉素對(duì)慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者氣道中腫瘤壞死因子-α的影響及療效

歐立文 盧 平

(湘南學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，湖南 郴州 423000)

有研究通過(guò)觀察外周血發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯類藥物具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用〔1〕，但對(duì)氣道炎癥反應(yīng)的相關(guān)報(bào)道尚少見(jiàn)。本研究應(yīng)用低劑量阿奇霉素治療穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者(Ⅲ～Ⅳ級(jí))，觀察低劑量阿奇霉素對(duì)氣道中腫瘤壞死因子(TNF)-α、1秒率(FEV1/FVC)，1 s用力肺活量占預(yù)計(jì)值百分比〔FEV1/pred(%)〕、深吸氣量(IC)、運(yùn)動(dòng)耐力和生活質(zhì)量的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1臨床資料 入選標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸分會(huì)2007年制定的(慢性阻塞性肺疾病診治指南)的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔2〕。排除標(biāo)準(zhǔn)：支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張、合并有肺結(jié)核等肺部疾患、其他嚴(yán)重的各系統(tǒng)疾患、不愿意配合和完全不能交流、對(duì)阿奇霉素有嚴(yán)重不良反應(yīng)。退出標(biāo)準(zhǔn)：病情急性加重、不配合治療、失訪和出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。收集我院2009年3月至2011年3月門診或住院治療后穩(wěn)定期COPD(Ⅲ～Ⅳ級(jí))患者52例，隨機(jī)分為常規(guī)組和治療組。均簽署知情同意書并獲得我院倫理委員會(huì)審查支持。共41例患者完成了實(shí)驗(yàn)，臨床資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見(jiàn)表1。

1.2治療方法 常規(guī)組采用基礎(chǔ)治療，即戒煙、家庭吸氧(10～15 h/d)、口服茶堿緩釋片(廣州白云山光華制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44020002)0.3 g，1次/d、吸入沙美特羅氟替卡松(50 μg/500 μg,葛蘭素史克公司,批準(zhǔn)文號(hào)：H20040312)，1吸，2次/d，不允許使用其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物、組胺拮抗劑、非甾類抗炎藥和口服激素。治療組在常規(guī)組基礎(chǔ)上口服低劑量阿奇霉素〔3〕(魯南制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020729)0.25 g，1次/d。兩組療程為6個(gè)月。觀察期間每月電話訪問(wèn)，每3個(gè)月患者來(lái)院訪視，對(duì)治療前及治療3、6個(gè)月后的各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行分組比較和自身前后比較。

1.3檢測(cè)方法 ①誘導(dǎo)痰，收集痰液黏稠部分置于試管中，加入等量0.1%的二硫蘇糖醇，置于37℃恒溫水浴箱中20 min，每5 min輕拌一次，溶解痰液后以3 000 r/min離心10 min，收集上清液于EP管-20℃冰箱保存，用ELISA測(cè)TNF-α濃度(博士德公司)；②用肺功能儀(德國(guó)Jager公司)檢測(cè)肺功能,測(cè)定前24 h不使用支氣管舒張劑；6 min步行距離(6MWD)檢測(cè)運(yùn)動(dòng)耐力，操作規(guī)程符合標(biāo)準(zhǔn)草案〔4〕；用圣喬治呼吸疾病問(wèn)卷(SGRQ)評(píng)價(jià)生活質(zhì)量(分值越低代表COPD患者的健康狀況越好)；③抽空腹靜脈血查血常規(guī)、肝腎功能，胸片、心電圖等。

表1 兩組患者的臨床資料

2 結(jié) 果

2.1低劑量阿奇霉素對(duì)COPD穩(wěn)定期患者氣道中TNF-α濃度，運(yùn)動(dòng)耐力及生活質(zhì)量的影響 隨治療時(shí)間延長(zhǎng)，兩組患者TNF-α濃度均依次降低，以治療組幅度大。兩組治療前比較，治療組6個(gè)月后差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，余差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后同時(shí)點(diǎn)比較，治療組6個(gè)月后TNF-α濃度低于常規(guī)組，6MWD高于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，余差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。隨治療時(shí)間延長(zhǎng)，兩組患者SGRW總分均有下降趨勢(shì)，而且下降的幅度大致相當(dāng)，兩組與治療前比較和治療后同時(shí)點(diǎn)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

2.2低劑量阿奇霉素對(duì)COPD穩(wěn)定期患者肺功能的影響 隨治療時(shí)間延長(zhǎng)，兩組患者IC依次升高，以治療組幅度大。兩組與治療前比較，治療組6個(gè)月后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組治療后同時(shí)點(diǎn)比較，差異均無(wú)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。隨治療時(shí)間延長(zhǎng)，兩組患者FEV1/pred(%)和FEV1/FVC均有上升趨勢(shì)，而且上升的幅度大致相當(dāng)，兩組合治療前比較和治療同時(shí)點(diǎn)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

2.3相關(guān)性分析 TNF-α濃度與IC和6MWD均呈負(fù)相關(guān)性(r=0.368，0.356,P<0.05)。

2.4不良反應(yīng) 治療過(guò)程中常規(guī)組2例急性加重合并心衰、1例不配合、1例失訪而退出；治療組1例急性加重合并心衰、4例不配合、2例失訪而退出。有2例患者空腹阿奇霉素后出現(xiàn)消化道反應(yīng)，改餐后腹癥狀消失，余患者未出現(xiàn)阿奇霉素不良反應(yīng)。整個(gè)過(guò)程無(wú)患者死亡。

表2 低劑量阿奇霉素對(duì)COPD穩(wěn)定期患者氣道中TNF-α濃度、運(yùn)動(dòng)耐力及生活質(zhì)量的影響

表3 低劑量阿奇霉素對(duì)COPD穩(wěn)定期患者肺功能的影響

3 討 論

TNF-α是體內(nèi)最重要的炎癥因子之一，在炎癥反應(yīng)中處于中心地位，能增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的細(xì)胞外蛋白分解作用，促進(jìn)炎癥細(xì)胞黏附、游走和浸潤(rùn)，血管生成和組織纖維化〔4〕。本文常規(guī)組患者氣道中TNF-α濃度隨治療時(shí)間延長(zhǎng)依次降低，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析其原因可能為本研究觀察的樣本數(shù)量不夠大或治療時(shí)間不夠長(zhǎng)，未達(dá)到最佳效果，有待進(jìn)一步研究明確。本結(jié)果表明長(zhǎng)期低劑量阿奇霉素可能有抑制穩(wěn)定期COPD患者氣道中炎癥促進(jìn)因子(如TNF-α)，降低氣道炎癥反應(yīng)。

FEV1%和FEV1/FVC下降幅度大致可反映COPD氣道重構(gòu)的嚴(yán)重程度，IC能間接反映功能殘量(FRC)，評(píng)價(jià)肺泡過(guò)度充氣。6MWD不僅能綜合反映COPD患者的機(jī)體功能狀態(tài)，而且與肺功能相關(guān)性較好，可以反應(yīng)肺功能變化，能夠作為一種長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)手段，對(duì)COPD患者病情的評(píng)價(jià)進(jìn)行有效補(bǔ)充〔5，6〕。SGRQ問(wèn)卷能多方位反映COPD患者的生活質(zhì)量，已被許多不同語(yǔ)言國(guó)家廣泛應(yīng)用于COPD患者生活質(zhì)量的評(píng)價(jià)。本文結(jié)果表明長(zhǎng)期低劑量阿奇霉素能改善穩(wěn)定期COPD患者肺泡過(guò)度充氣，提高患者運(yùn)動(dòng)耐力。兩組患者SGRQ評(píng)分有下降趨勢(shì)，但各組治療前后比較、兩組同時(shí)點(diǎn)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析其原因可能為：①患者病情重，小幅度改善肺泡過(guò)度充氣，提高運(yùn)動(dòng)耐力，但主觀上體驗(yàn)不明顯；②治療時(shí)間不夠長(zhǎng)，未達(dá)到最佳效果。TNF-α濃度與IC或6MWD作相關(guān)分析，TNF-α濃度與IC或6MWD均呈負(fù)相關(guān)性，說(shuō)明低劑量阿奇霉素改善穩(wěn)定期COPD患者肺泡過(guò)度充氣，提高運(yùn)動(dòng)耐力，可能與阿奇霉素抑制患者氣道炎癥反應(yīng)有關(guān)。治療過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)阿奇霉素明顯的毒副作用，說(shuō)明低劑量阿奇霉素具有較好的安全性。

總之，低劑量阿奇霉素可能通過(guò)抑制穩(wěn)定期COPD患者氣道中炎癥促進(jìn)因子(如TNF-α)，降低氣道炎癥反應(yīng)，改善肺泡過(guò)度充氣，提高運(yùn)動(dòng)耐力，具有較好的安全性，值得臨床推廣。

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