支氣管瘤內(nèi)放射免疫治療大氣道阻塞肺癌

張潔霞 陳榮昌 李時悅 陳 愉 歐陽銘 陳 萍

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 廣州呼吸疾病研究所，廣東 廣州 510120)

人鼠嵌合單克隆抗體能直接到達多種實體瘤壞死細胞，與廣譜核DNA抗原結(jié)合。將放射性核素131I標(biāo)記在腫瘤細胞核人鼠嵌合單克隆抗體(chTNT)上，利用抗體的導(dǎo)向性將放射性核素送到實體瘤的壞死核心，由內(nèi)到外通過131I的射線摧毀腫瘤。本研究通過對1例晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者支氣管瘤內(nèi)注射131I-chTNT治療，了解核素分布和局部抗瘤作用。

1 材料與方法

1.1對象 患者男性，60歲，因反復(fù)干咳伴咯血2年余，再發(fā)伴氣喘9 d入院。患者于2年前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，主要為干咳，偶咳少許白痰，無咯血血痰，以后反復(fù)出現(xiàn)咯血、量少。胸部CT檢查：右肺門腫物，考慮中央型肺癌，并縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。纖支鏡活檢回報：右主支氣管膜部外壓性膨隆，管腔重度狹窄。針吸活檢組織改變傾向于鱗狀細胞癌。結(jié)合病史與檢驗結(jié)果診斷為右肺中央型肺癌(T3N2M0)。予諾維本40 mg d1、d8+奈達鉑100 mg/d1方案化療達影像學(xué)完全緩解。因患者恐懼放射治療和手術(shù)，6個月后局部復(fù)發(fā)，行健擇和順鉑化療后再次達到完全緩解，經(jīng)胸外科會診，考慮患者肺大泡和肺功能差，未予手術(shù)，勸說患者同意行胸部放療，放療劑量66 Gy/33 F,放療后予多烯紫杉醇、諾維本、異環(huán)磷酰胺化療1次；但化療后右肺門腫大淋巴結(jié)較前明顯增大。

1.2131I-chTNT治療及檢查方法

1.2.1藥物131I-chTNT 由上海美恩生物技術(shù)有限公司提供,放射性比活度370 MBq/ml ,放射化學(xué)純度>95%,免疫活性>50%,熱源細菌內(nèi)毒素1次注射量< 150 EU, pH 6.5～7.5。

1.2.2給藥方法 患者在治療前3 d起口服復(fù)方碘溶液10 滴,3次/d,封閉甲狀腺，連續(xù)服用至治療后10 d。

1.2.3131I-chTNT 體內(nèi)分布 用配有高能準(zhǔn)直器的SPECT儀在給藥后0、15、 24、48、72、120、168 h 采集全身前位、后位圖像,能峰置于364 V ,窗寬25%,矩陣1 024×256,速度0.2 m/s，根據(jù)描述的配對顯像法估算各器官的放射性活度。

2 結(jié) 果

2.1治療7 d后131I-chTNT SPECT/CT融合顯像結(jié)果 局部注入131I-chTNT 50 mCi后7 d，全身131I-chTNT顯像右肺部可見放射性藥物異常濃聚，放射性分布不均勻；甲狀腺明顯顯影，輪廓清晰；肝、脾、腎、膀胱、縱隔血池及腹主動脈、兩側(cè)髂總動脈、髂外動脈見放射性輕度顯影，輪廓欠清；胸部SPECT/CT融合顯像：右肺門見軟組織腫塊，密度尚均勻，病灶侵犯右主支氣管，氣管隆突，與2R、4R組淋巴結(jié)融合，右肺上葉支氣管，右肺上葉實變不張，右肺下葉近肺門實變、病灶范圍約7.3×9.3×10.0 cm3，右肺門病灶見團狀放射性不均勻高度濃聚，右下肺門放射性濃聚程度高于右上肺門，右側(cè)胸腔少量積液。見圖1。

2.2治療14 d后131I-chTNT SPECT/CT融合顯像結(jié)果 局部注入131I-chTNT 50 mCi后14 d，全身131I-chTNT顯像右肺部可見放射性中度濃聚，較7 d前檢查腫塊部位放射性藥物分布下降，腫塊范圍稍減??；胸部SPECT/CT融合顯像：右肺門軟組織腫塊密度不均勻，內(nèi)見低密度影，病灶侵犯右主支氣管，氣管隆突，與2R、4R組淋巴結(jié)融合，右肺上葉支氣管，右肺上葉實變不張，右肺下葉近肺門實變，范圍約6.4×7.8×10.0 cm3，較前縮小，以右肺上葉實變不張范圍縮小明顯，右肺門腫塊仍見團狀放射性藥物中度濃聚、輪廓不清，右側(cè)胸腔少量積液。見圖1。

2.3治療30 d后131I-chTNT SPECT/CT融合顯像結(jié)果 局部注入131I-chTNT 50 mCi后30 d，全身131I-chTNT顯像見右肺病變區(qū)未見異常放射性濃聚，輪廓模糊與治療14 d時檢查相比軟組織腫塊影稍增大；甲狀腺中度顯影，輪廓較清。CT示右肺門腫塊與2R、4R組淋巴結(jié)融合，右肺上葉實變不張與治療14 d時大致相仿，右肺下葉近肺門實變范圍縮小，部分消失，右肺中葉不張實變(新增)；右側(cè)胸腔少量積液。9 d前患者無明顯誘因出現(xiàn)呼吸困難，伴有氣喘、咯血痰，量中，色鮮紅，痰不易咳出，注射藥物后次日，咳嗽、氣喘癥狀明顯好轉(zhuǎn)，可作輕活動。見圖1。

圖1 治療后7、14、30 d 131I-chTNT SPECT/CT融合顯像圖

3 討 論

支氣管內(nèi)冷凍或電凝治療能短期緩解氣道梗阻癥狀，但不能抑制遠離基底膜腫瘤的快速生長，而且局部治療的區(qū)域受制于氣管旁的大血管而治療范圍有限，但局部治療確實能迅速緩解病人癥狀。

放射免疫治療(RIT)是隨著單克隆抗體技術(shù)崛起并與放射技術(shù)相結(jié)合產(chǎn)生的一種治療癌癥的新方法。Ricke等〔1〕在CT引導(dǎo)下行支氣管內(nèi)125I粒子植入，認(rèn)為該技術(shù)安全且并發(fā)癥低。另一項研究在CT引導(dǎo)下組織間短程放療，CT顯示總體反應(yīng)率為71.4 %〔2〕，全部病人中位生存10個月(95%CI： 6.6～13.4個月)，一年生存率42 %〔3〕，與Sharma等〔4〕結(jié)果相似。血清學(xué)分析顯示誘導(dǎo)131I-chTNT的單克隆抗體多數(shù)是IgG1亞型〔5〕。Chen等〔6〕采用131I-chTNT治療晚期NSCLC。納入的107例患者經(jīng)歷放化療至少3個療程且疾病仍然進展，治療后97例(ORR)33%，放射分布研究證實無論全身和瘤內(nèi)注藥都有很好的局部抗腫瘤活性，沒有明顯的副作用且骨髓抑制可恢復(fù)，部分瘤內(nèi)注藥病人的CT影像示完全緩解〔6〕；Ⅱ期研究中，22例患者靜脈輸注, 16例CT引導(dǎo)下瘤內(nèi)注藥, 5例聯(lián)合靜脈和瘤內(nèi)注藥，全部病人都在第1、14天接受了131I-chTNT 唯美生。結(jié)果顯示16例單純瘤內(nèi)注射患者疾病控制率56%，可見足夠的劑量發(fā)揮安全有效的抗腫瘤活性〔7〕。

因此，病人需要聯(lián)合放化療、局部治療和分子靶向等多種綜合手段。過去組織間短程放療只能經(jīng)皮膚穿刺瘤內(nèi)植入粒子，本研究中因藥物是液體，可以經(jīng)支氣管多點瘤內(nèi)注射，這樣更能直接在氣管內(nèi)毀損腫瘤，提高局部控制率。

本例為右肺中央型肺癌患者，曾行多次化療，化放療后期腫瘤還在不斷快速進展，已無法耐受傳統(tǒng)的化放療。RIT是將放射標(biāo)記抗腫瘤抗體注射入體內(nèi)后，隨著抗體與相應(yīng)的腫瘤抗原結(jié)合，放射性核素被攜帶到腫瘤部位。放射性核素衰變過程中，發(fā)出的射線對周圍腫瘤細胞DNA造成損傷，最終造成腫瘤細胞生長抑制和壞死。外放療時受照射組織吸收劑量約2～4 Gy/min，而間質(zhì)內(nèi)放療僅0.3～1.0 Gy/h，這種持續(xù)低劑量率放療能使增殖的瘤細胞積聚于G2/M放射敏感期。另外，腫瘤組織中存在許多乏氧細胞，對放射線的敏感性比正常氧合細胞差3倍，外放療時對氧效應(yīng)的依賴性很強，而瘤內(nèi)近距離放療對氧效應(yīng)的依賴性降低。持續(xù)低劑量的內(nèi)放療過程中乏氧細胞的再氧合可提高其對放療的敏感性。

RIT具有給藥劑量小、靶向性好、照射有持續(xù)性、可等待更多細胞進入G2/M 期并將其殺死等優(yōu)勢。傳統(tǒng)的 RIT 一般采用膜抗原單抗，但特定的膜抗原并不是在所有的腫瘤細胞上表達，結(jié)合的抗體也經(jīng)常會因為膜抗原的降解及內(nèi)吞從結(jié)合部位脫落，以上原因都會造成腫瘤部位放射劑量的相對不足或抗體對腫瘤缺乏特異的靶向作用，從而造成治療的失敗。于是，腫瘤壞死療法(TNT)抗體應(yīng)運而生。

TNT 抗體的靶抗原廣泛存在于細胞核中，屬于非特異性核抗原。腫瘤組織中變性、壞死細胞的膜系統(tǒng)通透性異常增加，TNT抗體能夠順利通過細胞膜、核膜與靶抗原結(jié)合。131I-chTNT注射液通過變性、壞死腫瘤細胞不完整的膜系統(tǒng)侵入細胞核，與靶抗原DNA-組蛋白(H1)復(fù)合體結(jié)合。單抗chTNT 上標(biāo)記的放射性核素131I 殺傷壞死區(qū)周圍有活力的腫瘤細胞，由內(nèi)向外摧毀腫瘤，達到治療目的。大部分藥物已經(jīng)在原位和腫瘤組織中的靶點結(jié)合，進入血液循環(huán)的藥物大幅減少，減少了對正常臟器的輻射，使不良反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度降到最低，所以靶向藥物的局部給藥體現(xiàn)出高效低毒的特點。采用碘化鉀封閉甲狀腺，是根據(jù)競爭性抑制的機制，抑制甲狀腺攝取131I，但不能杜絕甲狀腺攝取，部分患者仍會出現(xiàn)放射性甲狀腺炎。本病例前期作好甲狀腺封閉，未出現(xiàn)甲亢。此外，放免治療協(xié)同化療耐受性優(yōu)于放化療〔7〕，特別適合于體能狀態(tài)差、較多合并疾病患者，經(jīng)皮125I粒子植入和131I標(biāo)記抗體互補，都已證實是對不可切除肺癌安全有效的方法，尤其是中央型肺癌，急待開展局部治療聯(lián)合放化療的隨機對照研究。

4 參考文獻

1Ricke J, Wust P, Hengst S. CT-guided interstitial brachytherapy of lung malignancies. Technique and first results〔J〕. Radiology, 2004;44(7):684-6.

2Ricke J, Wust P, Wieners G.CT-guided interstitial single-fraction brachytherapy of lung tumors: phase I results of a novel technique〔J〕. Chest, 2005;127(6):2237-42.

3Wang ZM, Lu J, Liu T.CT-guided interstitial brachytherapy of inoperable non-small cell lung cancer〔J〕. Lung Cancer, 2011;74(2):253-7.

4Sharma DN, Rath GK, Thulkar S,Computerized tomography-guided percutaneous high-dose-rate interstitial brachytherapy for malignant lung lesions〔J〕. J Cancer Res Ther, 2011;7(2):174-9.

5Wang H, Cao C, Li B. Immunogenicity of Iodine 131 chimeric tumor necrosis therapy monoclonal antibody in advanced lung cancer patients〔J〕. Cancer Immunol Immunother, 2008; 57(5):677-84.

6Chen S, Yu L, Jiang C. Pivotal study of iodine-131-labeled chimeric tumor necrosis treatment radioimmunotherapy in patients with advanced lung cancer〔J〕. J Clin Oncol, 2005;23(7):1538-47.

7Yu L, Ju DW, Chen W.131I-chTNT radioimmunotherapy of 43 patients with advanced lung cancer〔J〕. Cancer Biother Radiopharm, 2006; 21(1):5-14.