老年早期糖尿病腎病患者血清胱抑素C與氧化應(yīng)激的相關(guān)性

何 煜 張 琰 廖婷婷 龔 俊 羅韋峰 夏 寧

(柳州醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣西 柳州 545002)

糖尿病腎病(DN)是糖尿病的重要微血管并發(fā)癥，近年來氧化應(yīng)激微炎癥學(xué)說成為其發(fā)病機(jī)制熱點(diǎn)之一，糖尿病狀態(tài)下多元醇代謝通路激活，機(jī)體氧化應(yīng)激增加，機(jī)體抗氧化能力下降，故而改善患者的氧化應(yīng)激微炎癥狀態(tài)可以延緩糖尿病腎病(DN)的發(fā)生發(fā)展。血清胱抑素C (CysC)是反映腎小球?yàn)V過率的理想內(nèi)源性標(biāo)志物，本研究檢測(cè)2型糖尿病(T2DM)患血清CysC、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白介素-6 (IL-6)、腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、同型半胱氨酸(Hcy)、超氧化物歧化酶(SOD)含量，探討血清CysC水平與早期DN患者氧化應(yīng)激微炎癥狀態(tài)之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 2010年1月至2012年6月我院內(nèi)分泌門診及住院治療的符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的老年T2DM患者120例，其中男62例，女58例，年齡60～82〔平均(68.60±8.25)〕歲。健康對(duì)照組30例為同期健康體檢者，其中男15例，女15例，年齡60～76〔平均(67.83±7.58)〕歲。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①慢性腎炎、尿路感染以及其他腎臟疾?。虎诤喜⑼Y酸中毒等急性并發(fā)癥；③肺炎等急性感染性疾??；④甲亢患者或者有其他內(nèi)分泌疾病影響糖代謝者；⑤使用糖皮質(zhì)激素治療中病例。

1.3分組情況 根據(jù)尿白蛋白排泄率(UAER)〔1〕分為2組：糖尿病正常白蛋白尿組(UAER<20 mg/min)58例，年齡(55.38±13.37)歲，男30例，女28例。糖尿病微量蛋白尿組(UAER于20～200 mg/min) 62例，年齡(57.42±15.47)歲，男32例，女30例。各組間性別、平均年齡、HbA1c、FPG 、SCr比較無顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。微量白蛋白尿組病程長(zhǎng)于正常白蛋白尿組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組各觀察指標(biāo)比較

1.4觀察指標(biāo) 測(cè)定患者空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、24 h尿微量白蛋白(mALB)、尿肌酐、血肌酐(SCr)、血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、同型半胱氨酸(Hcy)，胱抑素C(CysC)，超氧化物歧化酶(SOD)。FPG、SCr采用美國(guó)貝克曼BECKMAN AU2700全自動(dòng)生化分析儀；尿mALB定量采用金標(biāo)法測(cè)定，hs-CRP用免疫熒光法，IL-6、TNF-α采用免疫散射比濁法檢測(cè)，Hcy用循環(huán)酶法、血CysC測(cè)定采用乳膠增強(qiáng)免疫透射比濁法、SOD用羥胺法。用美國(guó)貝克曼BECKMAN AU2700全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定。

2 結(jié) 果

2.1各組研究對(duì)象血清炎癥標(biāo)志物水平比較 糖尿病患者血清炎癥標(biāo)志物血清CysC、hs-CRP、IL-6、TNF-α、Hcy均顯著高于健康對(duì)照組(P<0.01)；SOD低于健康對(duì)照組(P<0.01)。糖尿病組正常白蛋白尿組患者血清CysC、hs-CRP、IL-6、TNF-α、Hcy、SOD水平較白蛋白尿比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

2.2不同CysC水平糖尿病患者氧化應(yīng)激指標(biāo)的比較 取入選糖尿病組的CysC數(shù)值的中位數(shù)為切點(diǎn)，分為CysC>1.4 mg/L和CysC≤1.4 mg/L兩組，CysC>1.4 mg/L組的hs-CRP、IL-6、TNF-α、Hcy水平高于CysC≤1.4 mg/L組(P<0.01)， CysC>1.4 mg/L組的SOD水平低于CysC≤1.4 mg/L組(P<0.01)。見表3。

2.32型糖尿病患者血清CysC、hs-CRP、IL-6、TNF-α、Hcy、SOD的相關(guān)性分析 2型糖尿病患者組CysC與hs-CRP、IL-6、TNF-α、Hcy的相關(guān)性經(jīng)多元線性相關(guān)分析：CysC與hs-CRP、IL-6、TNF-α、Hcy均呈顯著正相關(guān)(r分別為0.82、0.57、0.62和0.78，均P<0.01)，CysC與SOD呈顯著負(fù)相關(guān)(r為-0.68，P<0.01)。

表2 各組氧化應(yīng)激標(biāo)志物指標(biāo)比較

表3 不同CysC水平糖尿病患者氧化應(yīng)激標(biāo)志物指標(biāo)比較

3 討 論

氧化應(yīng)激狀態(tài)是指機(jī)體在各種內(nèi)毒素、補(bǔ)體、化學(xué)物質(zhì)、免疫復(fù)合物刺激下，引起循環(huán)中炎癥因子或炎性蛋白升高，導(dǎo)致非顯性微炎癥狀態(tài)，出現(xiàn)hs-CRP、IL-6、TNF-α等正性炎性時(shí)相反應(yīng)蛋白增高〔2，3〕。Brownlee〔4〕提出DN是一種低度慢性炎癥。微炎癥狀態(tài)可通過多種途徑導(dǎo)致腎損傷，慢性高血糖導(dǎo)致線粒體能量代謝障礙而生成氧自由基，從而影響細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑〔5，6〕。高氧化應(yīng)激狀態(tài)促進(jìn)糖化終末產(chǎn)物形成，修飾血管壁蛋白而增強(qiáng)氧化應(yīng)激；氧化應(yīng)激還促進(jìn)白細(xì)胞合成釋放超氧化物和蛋白水解酶，引起組織損傷；炎癥因子可刺激血管內(nèi)皮因子釋放，損傷腎小球內(nèi)皮細(xì)胞，增強(qiáng)單核細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮的黏附與浸潤(rùn)使腎小球系膜細(xì)胞增生、腎小球內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加〔7〕。

同型半胱氨酸是一種血管損傷性氨基酸，通過誘導(dǎo)產(chǎn)生過氧化物酶增強(qiáng)自由基活性，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷〔8〕。異常增高的Hcy產(chǎn)生許多具有毒性作用的反應(yīng)氧系列，產(chǎn)生大量自由基，啟動(dòng)膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，導(dǎo)致微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和功能減退，使腎小球?yàn)V過膜電荷選擇性和孔徑大小發(fā)生改變，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率增加，引起蛋白尿〔9〕。高Hcy通過促進(jìn)活性氧過多產(chǎn)生致氧化應(yīng)激激活多元醇、晚期糖基化終末產(chǎn)物、己糖途徑導(dǎo)致腎臟損傷，血清Hcy水平可作為反應(yīng)糖尿病腎病氧化應(yīng)激微炎癥狀態(tài)的檢測(cè)指標(biāo)。Cys C作為半胱氨酸酶抑制劑家族中的重要成員也參與到了糖尿病腎病氧化應(yīng)激的過程。

Cys C作為一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，間接地參與到氧化應(yīng)激，伴隨同型半胱氨酸的增高而增高，以抑制增高的同型半胱氨酸〔10〕。同時(shí)Cys C影響各種炎性因子和細(xì)胞因子的釋放，通過對(duì)粒細(xì)胞遷移、趨化浸潤(rùn)的影響，直接介導(dǎo)炎性反應(yīng)，加速動(dòng)脈粥樣硬化〔11〕。

本研究結(jié)果表明T2DM存在氧化應(yīng)激損傷微炎癥狀態(tài)，且糖尿病微量白蛋白尿組患者血清CysC、hs-CRP、IL-6、TNF-α、Hcy、SOD水平較正常白蛋白尿組比較更高，提示隨著DN的程度加重，這些炎癥指標(biāo)進(jìn)一步升高。

本文結(jié)果提示血清CysC的水平與微炎癥指標(biāo)具有密切相關(guān)性，CysC與hs-CRP、IL-6、TNF-α、Hcy均呈顯著正相關(guān)與SOD呈顯著負(fù)相關(guān)。

綜上所述，糖尿病的患者血清CysC水平、微炎癥狀態(tài)之間密切相關(guān)又相互影響，對(duì)于糖尿病患者，可通過檢測(cè)血清CysC、hs-CRP、IL-6、TNF-α、Hcy、SOD的水平能反映微炎癥狀態(tài)，早期預(yù)測(cè)糖尿病腎病的發(fā)生，尤其是血清CysC水平的檢測(cè)具有更加特異性的意義，并在糖尿病腎病的治療方案中改善微炎癥狀態(tài)方面提供客觀的指標(biāo)。由于本研究樣本量較少，缺乏多中心研究，因此需要更進(jìn)一步的研究證據(jù)支持。

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