康艾注射液聯(lián)合順鉑治療惡性胸積液的系統(tǒng)評價

1.湖北省利川市人民醫(yī)院內(nèi)一科，湖北 利川 445400;2.湖北民族學(xué)院附屬民大醫(yī)院呼吸內(nèi)科， 湖北 恩施 445000；3.湖北省利川市汪營衛(wèi)生院，湖北 利川 445409

康艾注射液聯(lián)合順鉑治療惡性胸積液的系統(tǒng)評價

湯金波1方詩容2*付紹年2劉國芝3

1.湖北省利川市人民醫(yī)院內(nèi)一科，湖北 利川 445400;2.湖北民族學(xué)院附屬民大醫(yī)院呼吸內(nèi)科， 湖北 恩施 445000；3.湖北省利川市汪營衛(wèi)生院，湖北 利川 445409

目的系統(tǒng)評價康艾注射液聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液的療效和安全性。方法采用循證醫(yī)學(xué)系統(tǒng)評價方法，計算機(jī)檢索收集康艾注射液聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液的隨機(jī)對照試驗(RCTs)，采用RevMan 5.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入9篇隨機(jī)對照研究，共550例病例。Meta分析結(jié)果顯示：與單純順鉑治療惡性胸腔積液比較，聯(lián)合康艾注射液明顯提高惡性胸腔積液治療效果， 改善患者的生活質(zhì)量， 降低骨髓抑制和消化道毒副反應(yīng)的發(fā)生率。結(jié)論康艾注射液聯(lián)合順鉑能提高惡性胸腔積液患者的治療效果，改善生活質(zhì)量，并降低順鉑化療的毒副作用，值得臨床借鑒。

康艾注射液；惡性胸腔積液；順鉑；薈萃分析

惡性胸腔積液(malignant pleural effusion，MPE)是惡性腫瘤累及胸膜，或是發(fā)生腫瘤胸膜轉(zhuǎn)移所致的胸腔積液,它是晚期癌癥常見的臨床并發(fā)癥之一，約15%的腫瘤患者會發(fā)生惡性胸腔積液。在所有引起惡性胸腔積液的腫瘤中，以肺癌和乳腺癌最多見，其次為惡性淋巴瘤、卵巢癌、肝癌及胃癌，還有一些其他疾病或轉(zhuǎn)移瘤，約5%～10%的MPE找不到原發(fā)腫瘤灶[1-3]。MPE患者的主要臨床表現(xiàn)為咳嗽、胸悶、胸痛、呼吸困難等一系列癥狀，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。MPE發(fā)生機(jī)制主要是腫瘤阻塞引起壁層胸膜血管和淋巴系統(tǒng)引流障礙，或腫瘤轉(zhuǎn)移至縱隔淋巴結(jié)而導(dǎo)致胸腔積液吸收減少，或者原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移性病變直接侵犯和伴隨的炎癥增加毛細(xì)血管通透性所導(dǎo)致[1]。為了提高患者生存時間和生活質(zhì)量，緩解呼吸困難和減輕痛苦,臨床上常用中藥與鉑類化療藥物聯(lián)合治療惡性腫瘤及其所致惡性胸腔積液，一方面利用鉑類藥物良好抗腫瘤化療作用，另一方面利用中藥對化療藥物增效減毒的協(xié)同作用。中藥康艾注射液是從苦參、黃芪及人參中提取出來的具有抗腫瘤活性成分的中成藥。近年來，康艾注射液聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液在臨床上取得一些效果, 但各臨床研究結(jié)果存在一定的差異。因此本研究采用meta分析的方法對康艾注射液聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液的臨床療效進(jìn)行系統(tǒng)評價。

1 資料與方法

1 1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對照試驗(randomized controlled trials, RCTs)，無論是否隱藏或采用盲法。

1.1.2 研究對象 納入MPE：①經(jīng)細(xì)胞學(xué)和/或病理學(xué)診斷的晚期惡性腫瘤合并胸膜轉(zhuǎn)移；②經(jīng)B超、X線、CT檢查證實有胸腔積液存在；③肝、腎功能基本正常；④同一臨床試驗發(fā)表的多篇文獻(xiàn)作一項處理；由多組病例構(gòu)成的臨床試驗，只選擇所需的兩組；⑤組間均衡性好，無論年齡、性別、病理類型，均具有可比性。

1.1.3 干預(yù)措施 康艾注射液聯(lián)合順鉑及常規(guī)治療(試驗組)對比順鉑及常規(guī)治療(對照組)。

1.1.4 測量指標(biāo) ①近期療效: 依據(jù)為胸水總緩解率,分為CR完全緩解、PR部分緩解、 SD病變穩(wěn)定和PD病變進(jìn)展，PR+CR為有效。②生活質(zhì)量改善, 根據(jù)Karnofsky評分分為有效、穩(wěn)定和無效。③不良反應(yīng)發(fā)生率(包括消化道不良反應(yīng)和骨髓抑制反應(yīng))。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除非病例對照研究、綜述性研究、重復(fù)性文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索 中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI，1995-2013)， 萬方科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(WF，1989-2013)和維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP，1989-2013)，同時手工檢索相關(guān)綜述和納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。檢索詞包括：“康艾注射液”、“惡性胸腔積液”、“順鉑”。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評價與資料提取 研究的方法學(xué)質(zhì)量評價包括以下主要內(nèi)容:①是否描述了具體的隨機(jī)分組方法；②隨機(jī)分組方案隱藏的情況，方法是否正確；③是否采用盲法評價療效。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行Meta分析，各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗，P<0.1和12>50%表明有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；反之，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。計數(shù)資料采用相對危險度(RR)及其95%可信區(qū)間(CI)表示。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 共檢出相關(guān)文獻(xiàn)62篇，通過閱讀題目、摘要以及全文排除了無對照組、綜述以及重復(fù)等不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最后納入符合標(biāo)準(zhǔn)的9項研究病例進(jìn)行分析，共550例患者, 其中試驗組280例，對照組270例。

2.2 納入研究的一般特征 納入的9項研究[4-12]均以康艾注射液聯(lián)合順鉑及常規(guī)治療(試驗組)對比順鉑及常規(guī)治療(對照組)。有效性指標(biāo)：9項[4-12]研究均報道了治療有效率( CR + PR)； 7項[5-8, 10-12]研究描述了KPS, 其中一項[12]KPS結(jié)果用均數(shù)表示，未納入分析；8項[4-7, 8, 10-12]研究觀察了白細(xì)胞減少發(fā)生率毒性反應(yīng), 其中一項[8],給出毒副作用總體數(shù)據(jù)，未說明白細(xì)胞減少發(fā)生率毒性反應(yīng)數(shù)據(jù)，故未納入分析；6項[4-6, 8,10, 12]研究均描述了消化道副反應(yīng)情況, 其中一項[8]給出毒副作用總體數(shù)據(jù)，未說明白細(xì)胞減少發(fā)生率毒性反應(yīng)數(shù)據(jù)，也未納入分析。

2.3 納入研究的質(zhì)量評價 9項研究僅提及隨機(jī)分組，未描述隨機(jī)分組方法；均未提及盲法的實施；均報道的試驗組和對照組具有可比性；沒有研究使用ITT分析, 對退出與失訪未進(jìn)行了描述。

2.4 Meta分析結(jié)果2.4.1 胸水總緩解率 9項研究[4-12]均報道了治療有效率，各研究間無異質(zhì)性(P=0.18)，采用固定效應(yīng)模型。 結(jié)果顯示: 康艾注射液聯(lián)合順鉑治療的胸水總緩解率優(yōu)于順鉑方案組，兩組在有效率方面有統(tǒng)計學(xué)意義, RR = 1. 30，95% CI (1.17，1.44)，合并效應(yīng)量的檢驗Z=4.86，P< 0.01(圖1)。

圖1 康艾注射液聯(lián)合順鉑化療與單純順鉑化療的療效比較

圖2 康艾注射液聯(lián)合順鉑化療與單純順鉑化療的生活質(zhì)量改善比較

2.4.2 Karnofsky生活質(zhì)量評分改善情況 6項研究[5-8, 10,11]均觀察了KPS，各研究間無異質(zhì)性(P=0.58)，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果表明: 康艾注射液聯(lián)合順鉑能更好地改善患者的生活質(zhì)量，二者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，RR = 1.54，95% CI (1.23，1.93)，合并效量的檢驗Z=3.72，P=0.0002(圖2)。

2.4.3 骨髓抑制反應(yīng)發(fā)生率 7項研究[4-7, 10-12]觀察了白細(xì)胞減少發(fā)生率，各研究間存在異質(zhì)性(P=0.07)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。分析結(jié)果表明: 與對照組比較，試驗組的治療方案對造血功能具有保護(hù)作用，能有效降低白細(xì)胞減少發(fā)生率，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，RR = 0.69，95% CI (0. 52，0.91)，合并效應(yīng)量的檢驗Z=2.58，P=0.01(圖3)。

圖3 康艾注射液聯(lián)合順鉑化療與單純順鉑化療致白細(xì)胞減少的比較

圖4 康艾注射液聯(lián)合順鉑化療與單純順鉑化療致消化道副作用的比較

2.4.4 消化道毒副作用 5項研究4-6, 10, 12〗均報道了惡心嘔吐發(fā)生率，各研究間無異質(zhì)性(P=0.37)，采用固定效應(yīng)模型。分析結(jié)果表明: 康艾注射液聯(lián)合順鉑能更好的減少惡心嘔吐發(fā)生率，與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，RR =0.60，95% CI(0.42，0.86)，合并效應(yīng)量的檢驗Z=2.81，P=0.005(圖4)。

2.5 發(fā)表偏倚 用9項研究的近期有效率指標(biāo)繪制漏斗圖，其散點(diǎn)不對稱分布 (圖5)，說明所納入的研究存在發(fā)表偏倚。但由于檢索到的文獻(xiàn)都是中文文獻(xiàn)，需要盡量收集未發(fā)表的研究資料，使得研究結(jié)果更加真實可靠。

圖5 漏斗圖

3 討論

惡性胸腔積液占全部胸腔積液的38%～53%， 其中胸膜轉(zhuǎn)移性腫瘤和胸膜彌漫性惡性間皮瘤是產(chǎn)生惡性胸腔積液的主要原因。惡性胸腔積液多見于腫瘤晚期，容易導(dǎo)致呼吸困難。治療的目標(biāo)是控制胸水，解除壓迫，改善生存質(zhì)量。順鉑是一種廣譜抗癌藥物，灌注至胸腔后，有效濃度可以在胸腔內(nèi)維持較長時間，達(dá)到殺滅不同周期的腫瘤細(xì)胞的作用。但是順鉑有骨髓抑制作用，胃腸道反應(yīng)極為劇烈。為了在臨床上達(dá)到增效減毒的作用，常利用中藥康艾注射液輔助化療惡性腫瘤，取得了良好的臨床效果[13-14]?？蛋⑸湟菏菑目鄥ⅰⅫS芪及人參中提取出來的有效抗腫瘤成分。其中氧化苦參堿能夠抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，同時還能抑制新生腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)變性壞死，破壞腫瘤組織的供血血管，抑制腫瘤增殖；人參皂甙能夠促進(jìn)造血干細(xì)胞在體內(nèi)大量增殖，同時還能促進(jìn)多能造血干細(xì)胞向巨核系和紅系細(xì)胞方向分化，有效地改善機(jī)體骨髓抑制作用；其中黃芪還具有較強(qiáng)的內(nèi)環(huán)境調(diào)節(jié)代謝功能，能夠在一定程度上清除并降低藥物的毒副作用，進(jìn)而降低藥物的不良反應(yīng)[15]。目前一些研究也充分證明康艾注射液不僅具有抗癌作用，同時還具有增效、減毒和保護(hù)骨髓的功效[13-16]。

本研究納入康艾注射液聯(lián)合順鉑對比單用順鉑治療MPE的RCT對治療后胸水總緩解率、 生活質(zhì)量改善、消化道反應(yīng)發(fā)生率及骨髓抑制反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行meta分析。 結(jié)果表明：試驗組胸水總緩解率明顯優(yōu)于對照組, KPS評分提高率明顯優(yōu)于對照組,消化道反應(yīng)與骨髓抑制反應(yīng)發(fā)生率,試驗組明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義?？蛋⑸湟郝?lián)合順鉑可能比單用順鉑治療MPE更為有效，值得臨床推廣應(yīng)用。本系統(tǒng)評價納入研究中存在如下局限性：首先，納入研究樣本量都很?。黄浯?，所納入的研究在藥物的使用劑量及療程上不完全一致，對最終測量結(jié)果會產(chǎn)生偏差；最后，本系統(tǒng)評價納入研究中未實行盲法，可能導(dǎo)致實施偏倚和測量偏倚的發(fā)生。

雖然存在如上需要改進(jìn)的方面，本系統(tǒng)評價納入研究質(zhì)量尚可，結(jié)果有一定的可信度。

綜上所述，康艾注射液聯(lián)合順鉑治療惡心胸腔積液既能提高患者的化療效果，改善生活質(zhì)量，又能降低含鉑類化療產(chǎn)生的毒副反應(yīng)，值得臨床參考。

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Meta-analysisofKang’aiInjectioncombinedwithCisplatinintheTreatmentofMalignantPleuralEffusion

TANG Jin-bo1, FANG Shi-rong2*, FU Shao-nian2，LIU Guo-zhi3

1.People’s Hospital of Lichuan City, Lichuan, 445400,China2.Department of Respiratory, University Affiliated hospital of Hubei University for Nationalities, Enshi 445000 ,China;3.Health-center of Wangying; Lichuan, 445409,China

ObjectiveTo assess the clinical efficacy and safety of Kang’ ai injection plus Cisplatin for malignant pleural effusion (MPE).MethodsA comprehensive search strategy was designed to identify all randomized controlled trials (RCTs) comparing Kang’ ai injection plus Cisplatin chemotherapy with Cisplatin chemotherapy alone MPE by searching database. RevMan 5.0 software was used for statistical analysis.ResultsTotally 9 RCTs involving 550 patients were included. The Meta-analysis showed that compared with the application of Cisplatin therapy only, the Cisplatin therapy combination with Kang’ ai injection can enhance the curative efficacy, improve the quality of life and reduce the suppression of bone marrow and the gastrointestinal reactions.ConclusionThe current evidence indicates that Kang’ ai injection combined with Cisplatin can enhance the therapeutic effect on MPE patients, improve the quality of life and reduce adverse effect of application of Cisplatin therapy only, and thus it is worth referring in clinic.

Kang’ ai Injection; Cisplatin; malignant pleural effusion; Meta-Analysis

湯金波(1983-)，男，漢族，湖北荊州人，住院醫(yī)師，主要從事心血管疾病的臨床研究。

方詩容(1982-)，女，土家族，碩士，湖北巴東人，從事呼吸系統(tǒng)疾病基礎(chǔ)與臨床研究，Email:moran788@126.com

R730.6;R730.53

A

1007-8517(2014)19-0019-04

2014.08.17)