益生菌制劑治療肝硬化的meta分析*

張明明 方 田 張 靜 于成功

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院消化科1(200040) 南京市婦幼保健院產(chǎn)科五病區(qū)2復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院寶山分院呼吸科3 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院消化科4

肝硬化為臨床常見慢性進(jìn)行性肝病，后期以肝功能損害和門靜脈高壓為主要表現(xiàn)，常出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病(HE)、繼發(fā)感染、脾功能亢進(jìn)、腹水、癌變等并發(fā)癥。研究表明腸道菌群失調(diào)，特別是益生菌數(shù)量減少，是肝硬化患者發(fā)生自發(fā)性細(xì) 菌性腹膜炎(SBP)、腸源性內(nèi)毒素血癥、HE等嚴(yán)重并發(fā)癥的重要原因[1]。近年來，國內(nèi)外均有開展應(yīng)用益生菌制劑治療肝硬化及其并發(fā)癥的臨床研究，但各研究采用的臨床指標(biāo)和報(bào)道的結(jié)果差異較大，尤其是在SBP的預(yù)防方面存在較大爭議，目前尚缺乏相關(guān)大規(guī)模隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCTs)和系統(tǒng)綜述。本研究選擇關(guān)于益生菌制劑治療肝硬化的臨床RCTs進(jìn)行meta分析以評價(jià)其療效，為益生菌的臨床應(yīng)用提供客觀依據(jù)。

資料與方法

一、資料

中文檢索詞：益生菌，肝硬化；英文檢索詞：probiotics，cirrhosis。檢索數(shù)據(jù)庫：PubMed，Springer Link，Wiley Online Library，MEDLINE，Web of Science，The Cochrane Library，CNKI中國期刊全文數(shù)據(jù)庫，維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫，萬方學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫，萬方學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫。采用計(jì)算機(jī)檢索與人工查閱相結(jié)合的方式選取2012年5月之前發(fā)表的關(guān)于益生菌制劑治療肝硬化的臨床RCTs。

二、方法

1. 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：①公開發(fā)表的益生菌與對照制劑或安慰劑或空白對照治療肝硬化的臨床RCTs；②研究對象的診斷符合“肝硬化”，對肝硬化的病因(病毒性、酒精性、隱源性等)、階段(代償期、失代償期)以及是否存在并發(fā)癥(腹水、上消化道出血、HE、SBP等)不作限定，行肝硬化合并HE亞組分析時(shí)，不限定HE階段以及是否存在其他并發(fā)癥；③益生菌制劑為益生菌藥物或益生菌乳制品，使用時(shí)間一周以上，對具體方案不作限定。排除標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)綜述；②非臨床RCTs或Jadad評分≤2；③摘要等無法獲取全文的文獻(xiàn)；④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；⑤數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)。

2. 資料提取和文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)：使用統(tǒng)一表格記錄基本數(shù)據(jù)，包括文獻(xiàn)名稱、作者、發(fā)表年份、樣本量、治療方案、療程、評價(jià)指標(biāo)等。文獻(xiàn)質(zhì)量的評價(jià)采用Jadad評分：①研究為隨機(jī)分組；②隨機(jī)方法正確；③研究為雙盲；④描述盲法并指出干預(yù)與對照的不可辨別性；⑤全程隨訪并詳細(xì)描述撤出/退出例數(shù)和理由。每點(diǎn)1分，總分≥3為高質(zhì)量研究，≤2為低質(zhì)量研究。資料提取和文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)由兩名研究者獨(dú)立完成，意見不一時(shí)由雙方協(xié)商或?qū)で蟮谌絽f(xié)商解決。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.1軟件。二分類變量采用相對危險(xiǎn)度(RR)進(jìn)行評估，對于連續(xù)變量，劑量單位相同者采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)進(jìn)行評估，劑量單位不同者采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)進(jìn)行評估，均以95% CI表示，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用I2統(tǒng)計(jì)量，I2>50%為存在異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型，反之則無異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型。

結(jié) 果

一、入選文獻(xiàn)

共檢索得到1081篇文獻(xiàn)，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，去除重復(fù)文獻(xiàn)和初步篩選后獲得119篇，閱讀標(biāo)題和摘要后排除63篇，初步納入56篇，閱讀全文后進(jìn)一步排除31篇，最終納入25篇[2-26]。

二、文獻(xiàn)基本資料

25篇文獻(xiàn)中共含27項(xiàng)RCTs，其中Malaguarnera等[4]和陳詩煥[26]的文獻(xiàn)各含兩項(xiàng)RCTs。共納入1510例肝硬化患者，其中益生菌組772例，對照組738例，療程7～180 d，具體文獻(xiàn)基本資料見表1。療效評價(jià)指標(biāo)包括ALT、AST、血清白蛋白、總膽紅素、血氨、數(shù)字連接試驗(yàn)(NCT)、外周血內(nèi)毒素以及HE、SBP發(fā)生率。

三、益生菌對肝硬化的治療作用

1. 益生菌治療對肝硬化患者ALT的影響：9項(xiàng)研究報(bào)道了益生菌組和對照組ALT水平的變化，各研究ALT使用相同劑量單位(U/L)，采用WMD進(jìn)行評估。各研究間異質(zhì)性明顯(I2=80%,P<0.000 01)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。與對照組相比，益生菌制劑可顯著降低肝硬化患者的ALT水平(WMD=15.08, 95% CI: 6.67～23.49,P=0.000 4)(見圖1)。

表1 文獻(xiàn)基本資料

*僅描述益生菌制劑和相應(yīng)對照，不包括合并使用的其他藥物

合生元制劑a：Pediacoccuspentoseceus、Leuconostocmesenteroides、Lactobacillusparacaseisubspeciesparacasei、Lactobacillusplantarum和可發(fā)酵纖維(β-葡聚糖、菊糖、果膠、抗性淀粉)；益生菌合劑a：EnterococcusfaecalisJPC、Clostridiumbutyricum、BacillusmesentericusJPC、Bacilluscoagulans；益生菌合劑b：Lactobacillusacidophilus、Lactobacillusbulgaricus、Bifidobacteriumlactis、Streptococcusthermophiles；益生菌合劑c：Lactobacillusacidophilus、Lactobacillusrhamnosus、Bifidobacteriumlongum、Sacharomycesboulardi；益生菌合劑d：Streptococcusfaecalis、Clostridiumbutyricum、Bacillusmesentricus、lacticacidbacillus；益生菌合劑e：Bifidobacterium、Lactobacillusacidophilus、Enterococcus；益生菌合劑f：長雙歧桿菌、保加利亞乳桿菌、嗜熱鏈球菌活菌；益生菌合劑g：糞腸球菌、枯草桿菌活菌；益生菌合劑h：長雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞腸球菌活菌；益生菌合劑i：酪酸梭菌、雙歧桿菌活菌；益生菌合劑j：嬰兒雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞腸球菌、蠟樣芽孢桿菌活菌

圖1 益生菌治療對肝硬化患者ALT的影響

2. 益生菌治療對肝硬化患者AST的影響：6項(xiàng)研究(Pereg 2011、Sharma 2008、吳晨曲2008、楊莉麗2011、潘小娟2011、謝凱元2011)報(bào)道了益生菌組和對照組AST水平的變化，各研究AST使用相同劑量單位(U/L)，采用WMD進(jìn)行評估。各研究間不存在異質(zhì)性(I2=33%,P=0.19)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。與對照組相比，益生菌制劑可顯著降低肝硬化患者的AST水平(WMD=5.24, 95% CI: 0.75～9.73,P=0.02)。

3. 益生菌治療對肝硬化患者血清白蛋白的影響：6項(xiàng)研究報(bào)道了益生菌組與對照組血清白蛋白水平的變化，各研究血清白蛋白使用相同劑量單位(g/L)，采用WMD進(jìn)行評估。各研究間不存在異質(zhì)性(I2=0%,P=0.42)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。與對照組相比，益生菌制劑可顯著升高肝硬化患者的血清白蛋白水平(WMD=0.97, 95% CI: 0.47～1.48,P=0.000 1)(見圖2)。

4. 益生菌治療對肝硬化患者總膽紅素的影響：8項(xiàng)研究(Liu 2004、Pereg 2011、Sharma 2008、吳晨曲2008、宋愛玲2010、李書印2009、楊莉麗2011、蔡麗蓉2012)報(bào)道了益生菌組和對照組總膽紅素水平的變化，各研究總膽紅素水平經(jīng)換算統(tǒng)一成相同劑量單位(μmol/L)，采用WMD進(jìn)行評估。各研究間不存在異質(zhì)性(I2=39%,P=0.14)，采用固定效應(yīng)模型 合并效應(yīng)量。與對照組相比，益生菌制劑不能明 顯降低肝硬化患者的總膽紅素水平(WMD=-0.69, 95% CI: -3.81～2.42,P=0.66)。

5. 益生菌治療對肝硬化患者血氨的影響：9項(xiàng)研究報(bào)道了益生菌組和對照組血氨含量的變化。各研究血氨檢測方法和劑量單位不同，采用SMD進(jìn)行評估。各研究間不存在異質(zhì)性(I2=0%,P=0.57)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。與對照組相比，益生菌制劑能顯著降低肝硬化患者的血氨含量(SMD=0.35, 95% CI: 0.16～0.54,P=0.000 3)(見圖3)。

6. 益生菌治療對肝硬化患者NCT的影響：6項(xiàng)研究(Bajaj 2008、Sharma 2008、劉晚珍2009、葉瑞華2006、莊見齊2009、楊莉麗2011)報(bào)道了益生菌組和對照組NCT反應(yīng)時(shí)間的變化，各研究NCT反應(yīng)時(shí)間統(tǒng)一單位(s)后，采用WMD進(jìn)行評估。各研究間異質(zhì)性明顯(I2=95%,P<0.000 01)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。與對照組相比，益生菌制劑能顯著縮短肝硬化患者的NCT反應(yīng)時(shí)間(WMD=24.03, 95% CI: 4.06～44.00,P=0.02)。

7. 益生菌治療對肝硬化患者外周血內(nèi)毒素含量的影響：9項(xiàng)研究報(bào)道了益生菌組和對照組外周血內(nèi)毒素含量的變化，各研究內(nèi)毒素檢測方法和劑量單位不同，采用SMD進(jìn)行評估。各研究間無異質(zhì)性(I2=26%,P=0.22)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。與對照組相比，益生菌制劑能顯著降低肝硬化患者的外周血內(nèi)毒素含量(SMD=0.75, 95% CI: 0.55～0.96,P<0.000 01)(見圖4)。

圖2 益生菌治療對肝硬化患者血清白蛋白的影響

圖3 益生菌治療對肝硬化患者血氨的影響

8. 益生菌治療對肝硬化患者HE發(fā)生率的影響：6項(xiàng)研究評估了益生菌預(yù)防肝硬化患者HE發(fā)生的療效，各研究間存在異質(zhì)性(I2=65%,P=0.01)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。與對照組相比，益生菌制劑能顯著降低肝硬化患者的HE發(fā)生率(RR=0.48, 95% CI: 0.26～0.89,P=0.02)(見圖5)。

9. 益生菌治療對肝硬化患者SBP發(fā)生率的影響：8項(xiàng)研究評估了益生菌對肝硬化伴腹膜功能下降的療效，各研究間不存在異質(zhì)性(I2=15%,P=0.31)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。與對照組相比，益生菌制劑能顯著降低肝硬化患者的SBP發(fā)生率(RR=0.53, 95% CI: 0.38～0.74,P=0.000 2)(見圖6)。

10. 益生菌治療肝硬化合并HE的亞組分析

①益生菌治療對HE患者血氨的影響：7項(xiàng)研究(Bajaj 2008、Malaguarnera 2010a和2010b、Mittal 2011、Sharma 2008、劉晚珍2009、葉瑞華2006)報(bào)道了益生菌組和對照組HE患者血氨含量的變化，各研究間不存在異質(zhì)性(I2=7%,P=0.38)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。與對照組相比，益生菌制劑可顯著降低HE患者的血氨含量(SMD=0.37, 95% CI: 0.16～0.58,P=0.000 6)。

圖4 益生菌治療對肝硬化患者外周血內(nèi)毒素含量的影響

圖5 益生菌治療對肝硬化患者HE發(fā)生率的影響

圖6 益生菌治療對肝硬化患者SBP發(fā)生率的影響

②益生菌治療對HE患者外周血內(nèi)毒素含量的影響：3項(xiàng)研究(Liu 2004、劉晚珍2009、葉瑞華2006)報(bào)道了益生菌組和對照組HE患者外周血內(nèi)毒素含量的變化，各研究間無異質(zhì)性(I2=19%,P=0.29)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。與對照組相比，益生菌制劑能顯著降低HE患者的外周血內(nèi)毒素含量(SMD=1.13, 95% CI: 0.73～1.52,P<0.000 01)。

四、發(fā)表偏倚

益生菌治療對肝硬化患者ALT、NCT反應(yīng)時(shí)間和HE發(fā)生率影響的meta分析漏斗圖分布對稱性不佳，表明存在發(fā)表偏倚；其余meta分析漏斗圖對稱性均較好，表明無明顯發(fā)表偏倚。

討 論

肝硬化為常見慢性消化系統(tǒng)疾病，作為肝硬化的嚴(yán)重并發(fā)癥，HE和SBP常導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降、勞動能力喪失甚至危及生命。在肝硬化病程的演進(jìn)過程中，腸道屏障受損是一個(gè)極為重要的環(huán)節(jié)。完整的腸道屏障包括腸上皮細(xì)胞組成的黏膜屏障、免疫細(xì)胞及其產(chǎn)物組成的免疫屏障以及各種消化液和腸道菌群組成的生物屏障。肝硬化時(shí)，門靜脈高壓、肝功能損害、腸-肝軸破壞、一氧化氮生成過多等機(jī)制均可作用于腸道屏障，導(dǎo)致腸蠕動減慢，腸黏膜充血、通透性增加，下消化道細(xì)菌上移，雙歧桿菌等益生菌數(shù)量減少，大腸桿菌、梭菌大量繁殖并產(chǎn)生大量內(nèi)毒素和氨，這些腸道屏障受損引起的改變，特別是細(xì)菌易位和細(xì)菌毒素產(chǎn)生、攝取增加，與HE、SBP等并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)[27]。

鑒于腸道菌群失調(diào)在肝硬化及其并發(fā)癥的發(fā)生中起重要作用，且益生菌具有價(jià)格低廉、不良反應(yīng)小的特點(diǎn)，近年來益生菌制劑在肝硬化治療中的應(yīng)用引起了廣泛關(guān)注[1]。國內(nèi)外雖已有多項(xiàng)關(guān)于益生菌制劑治療肝硬化的臨床RCTs，但普遍存在樣本量小、樣本選取局限、評價(jià)指標(biāo)不全面等缺陷。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)益生菌可預(yù)防大腸桿菌誘導(dǎo)的腸道通透性增加[28]，減輕肝硬化時(shí)的細(xì)菌易位和內(nèi)毒素血癥[29]，提示益生菌可預(yù)防HE和SBP的發(fā)生。然而Pande等[6]進(jìn)行的隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗(yàn)卻發(fā)現(xiàn)益生菌制劑并不能有效預(yù)防SBP，國內(nèi)宋家鋒等[16]的研究亦顯示益生菌組與對照組SBP發(fā)生率無明顯差異，另一些研究結(jié)論則相反[11,15,19-20,24,26]。在益生菌治療HE方面，一項(xiàng)關(guān)于調(diào)整腸道菌群治療肝硬化合并輕度HE的meta分析顯示，益生菌制劑能顯著改善輕度HE，降低HE發(fā)生率[30]。但該meta分析納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，且益生菌療效分析僅為亞組分析。迄今為止，國內(nèi)外仍無針對益生菌制劑治療肝硬化以及用于HE和SBP效果評估的meta分析。

本研究對27項(xiàng)益生菌制劑治療肝硬化的臨床RCTs的meta分析顯示，與對照組相比，益生菌制劑可顯著降低肝硬化患者的轉(zhuǎn)氨酶水平，升高血清白蛋白水平，降低外周血血氨和內(nèi)毒素含量，縮短N(yùn)CT反應(yīng)時(shí)間，但對總膽紅素水平無改善作用。此外，益生菌制劑還能顯著降低肝硬化患者的HE和SBP發(fā)生率。亞組分析顯示，益生菌制劑在肝硬化HE患者中同樣可顯著降低血氨和內(nèi)毒素含量。研究結(jié)果提示益生菌制劑用于治療肝硬化患者，可明顯改善患者的臨床癥狀和生化指標(biāo)，降低HE和SBP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，對肝硬化合并HE有明顯治療作用，為臨床上使用益生菌制劑治療肝硬化提供了較可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

本研究結(jié)果的局限性主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：①研究中報(bào)道ALT水平、NCT反應(yīng)時(shí)間變化和HE發(fā)生率的RCTs間異質(zhì)性較明顯，且meta分析存在發(fā)表偏倚，可影響合并結(jié)果的準(zhǔn)確性。異質(zhì)性和偏倚可能是由入組肝硬化患者的Child分級不同、NCT評估標(biāo)準(zhǔn)的差異性、RCTs的Jadad評分偏低、文獻(xiàn)中缺乏某些重要生化指標(biāo)以及研究資料收集過程中存在的信息偏倚所引起，通過改變納入標(biāo)準(zhǔn)、排除低質(zhì)量研究均不能明顯降低異質(zhì)性。②研究中肝硬化合并HE的亞組分析納入的RCTs，尤其是益生菌治療對內(nèi)毒素含量影響的RCTs明顯偏少且病情評估指標(biāo)局限于血氨和內(nèi)毒素，而未納入NCT、肝功能等其他重要指標(biāo)，導(dǎo)致研究結(jié)果不夠全面。③未對益生菌制劑的安全性進(jìn)行評估。今后需開展更大規(guī)模的多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對照臨床試驗(yàn)，從而更全面地評價(jià)益生菌制劑治療肝硬化的有效性和安全性。

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