局部進(jìn)展期GEJA綜合治療的現(xiàn)狀與思考

劉 巍 王玉棟 王 龍

局部進(jìn)展期GEJA綜合治療的現(xiàn)狀與思考

劉 巍 王玉棟 王 龍

劉巍 教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，國務(wù)院特殊津貼專家。現(xiàn)任河北省腫瘤內(nèi)科診療中心和質(zhì)控中心、河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任；兼任中國醫(yī)師學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)常委，中國抗癌協(xié)會(huì)理事及腫瘤心理專業(yè)委員會(huì)候任主任委員、癌癥康復(fù)與姑息專業(yè)委員會(huì)常委，中國老年學(xué)學(xué)會(huì)老年腫瘤胃癌專業(yè)委員會(huì)和腫瘤姑息治療專業(yè)委員會(huì)副主任委員，中國抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會(huì)執(zhí)行委員。任河北省抗癌協(xié)會(huì)常務(wù)理事兼秘書長。新世紀(jì)百千萬人才工程國家級(jí)人選?！禔nnals of Oncology》中文版、《中國腫瘤臨床》、《中華腫瘤防治雜志》編委。主要從事常見惡性腫瘤的內(nèi)科、姑息治療及社會(huì)心理學(xué)治療的臨床和基礎(chǔ)研究。發(fā)表SCI及核心期刊論文100余篇。主持國家級(jí)、省部級(jí)課題9項(xiàng)，獲河北省科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)2項(xiàng)、三等獎(jiǎng)5項(xiàng)。

胃食管交界部腺癌（gastroesophageal junction adenocarcinoma，GEJA）具有獨(dú)特的生物學(xué)特性和預(yù)后，且發(fā)病率顯著增加，但其診斷和治療仍存在爭議。新輔助治療和輔助治療聯(lián)合手術(shù)治療較單純手術(shù)均可改善局部進(jìn)展期GEJA患者生存。而新輔助治療中的新輔助放化療較新輔助化療可提高患者手術(shù)切除率和局部控制率，改善患者生活質(zhì)量，聯(lián)合分子靶向藥物可進(jìn)一步增加療效。局部進(jìn)展期GEJA患者的綜合治療數(shù)據(jù)多來源于食管癌或胃癌的隨機(jī)臨床研究，應(yīng)開展更多大樣本前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，優(yōu)化新輔助和輔助綜合治療，改善局部進(jìn)展期GEJA患者的生存。本文對(duì)局部進(jìn)展期GEJA綜合治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

胃食管交界部腺癌 局部進(jìn)展期 新輔助治療 輔助治療

近年來，GEJA的發(fā)病率顯著升高，其研究數(shù)據(jù)多來源于食管癌或胃癌的臨床研究。目前，胃食管交界（GEJ）部癌診斷和治療方面尚存在爭議并缺乏可靠的研究數(shù)據(jù)。因此，迫切需要明確GEJA為一種獨(dú)立的疾病，并積極開展更為優(yōu)化的治療模式研究［1-2］。

1 定義和分期

胃和食管交界部發(fā)生的惡性腫瘤常稱為胃食管交界部腫瘤（gastroesophageal junction carcinoma，GEJC），由于多為腺癌，所以習(xí)慣性地稱為GEJA。我國對(duì)GEJA無明確的定義，經(jīng)常稱為賁門癌或胃賁門癌。但WHO不主張使用這種模糊的概念并提出了以下指導(dǎo)意見：1）無論腫瘤的主體在何處，穿過胃食管交界部腺癌稱作GEJA；2）腺癌完全位于胃食管交界上方且局限在其上方的腺癌稱為食管癌；3）完全位于胃食管交界下方的腺癌稱為胃癌。而國際上更認(rèn)可德國的Siewert與Stein標(biāo)準(zhǔn)，即將病變中心位于胃食管交界線（又稱鱗柱交界線、Z線、GEJ線）上下各5 cm范圍內(nèi)的腫瘤定義為GEJA［3］。分為Ⅰ型：腫瘤發(fā)生于GEJ線上方；Ⅱ型：腫瘤發(fā)生于GEJ線下方2 cm內(nèi)的胃壁；Ⅲ型：腫瘤發(fā)生于距離GEJ線2 cm以上的胃壁3個(gè)亞型。臨床上確定GEJ線卻并非易事，如胃鏡下解剖結(jié)構(gòu)上的食管末端和胃起始部分界線往往與GEJ線并不重合，從而導(dǎo)致了GEJA定位和診斷的困難。在AJCC分期系統(tǒng)（第七版）中GEJA納入食管癌范疇，將GEJ腫瘤定義為位于胸下段食管、GEJ或胃近端5 cm延伸至GEJ、或食管（SiewertⅠ型和Ⅱ型）的病變，且具有單中心病灶的腫瘤［4］。AJCC分期系統(tǒng)主要基于手術(shù)后病理，側(cè)重于術(shù)后評(píng)估；而Siewert分期系統(tǒng)基于鋇餐X線食管造影、GEJ內(nèi)鏡檢查，CT掃描和術(shù)中觀察，更側(cè)重于術(shù)前臨床評(píng)估。

2 局部進(jìn)展期GEJA綜合治療

2.1 術(shù)前化療與圍手術(shù)期化療

Allum等［5］比較了術(shù)前FP（氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑）化療方案與單純手術(shù)的療效，研究納入802例食管鱗癌和腺癌患者，其中2/3患者為腺癌，隨機(jī)分為手術(shù)組和術(shù)前化療組。術(shù)前接受2個(gè)療程FP化療方案。結(jié)果顯示，中位總生存期（median overall survival，mOS）顯著改善（13.3個(gè)月 vs.16.8個(gè)月，P＜0.05），2年生存率分別為34%和43%；5年生存率分別為17%和23%（P=0.03）。美國一項(xiàng)圍手術(shù)期化療研究［6］納入467例患者，其中55%患者為腺癌，隨機(jī)分為手術(shù)組和化療組，化療組接受FP方案分別為術(shù)前3個(gè)療程、術(shù)后2個(gè)療程?；熃M和手術(shù)組的mOS分別為14.9個(gè)月和16.1個(gè)月，2年生存率分別為35%和36%。兩組中約有60%患者接受R0切除，17%患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。該研究并未證實(shí)加用化療獲益，而且各治療組和病理組織類型之間的預(yù)后亦無顯著性差異。一項(xiàng)德國隨機(jī)研究［7］也采用FP方案治療食管胃腺癌，其中64%患者為GEJA?；熃M術(shù)前使用2～3個(gè)療程，術(shù)后使用3～4個(gè)療程。手術(shù)組和化療組患者5年生存率分別為24%和38%（P＜0.02），完全切除率分別為73%和84%（P＜0.04）。GEJA患者顯著生存獲益。兩個(gè)研究采用相似的治療方案，而結(jié)論截然相反，究其原因可能與研究設(shè)計(jì)不足，分期系統(tǒng)不一致，入組人群和治療時(shí)機(jī)不同有關(guān)。

另一項(xiàng)大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)［8］進(jìn)一步驗(yàn)證了圍手術(shù)期化療的療效，其中GEJA占11.5%。入組患者隨機(jī)分為手術(shù)組和圍手術(shù)期化療組，化療組在術(shù)前和術(shù)后使用ECF方案。90.7%患者完成了術(shù)前化療，術(shù)前化療較單純手術(shù)明顯降低了T分期和N分期，術(shù)前化療組中T1～T2期（51.7%vs.36.8%，P=0.002）和N0～N1期（84.4%vs.70.5%，P=0.01）的比例更高。術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率無顯著性差異。圍手術(shù)期化療組與手術(shù)組比較，中位無進(jìn)展生存期（median progression free survival，mPFS）顯著延長，風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）為0.66（P＜0.001），mOS（24 vs.20個(gè)月，P=0.009）和5年生存率（36%vs.23%，P＜0.001）顯著提高。最近，一項(xiàng)納入14個(gè)研究共2 422例患者的薈萃分析［9］顯示，術(shù)前化療與更長的OS顯著相關(guān)（HR 0.81，95%CI 0.73～0.89，P＜0.000 1）。以上幾項(xiàng)大型的隨機(jī)研究驗(yàn)證了5-FU和順鉑為基礎(chǔ)的術(shù)前化療和圍手術(shù)期化療治療GEJA的療效，證實(shí)術(shù)前化療和圍手術(shù)期化療均能夠使患者生存獲益。

2.2 術(shù)前放化療

基于早期的幾項(xiàng)研究結(jié)果，術(shù)前放化療已成為歐美國家的標(biāo)準(zhǔn)治療。Walsh等［10］研究顯示遠(yuǎn)端食管腺癌和GEJA患者術(shù)前使用FP方案聯(lián)合放化療較單純手術(shù)顯著改善生存。3年生存率分別為32%和6%，mOS分別為16個(gè)月和11個(gè)月（P=0.01）。術(shù)前放化療的病理完全緩解率（pathologic complete remission，pCR）為22%。單純手術(shù)組和術(shù)前放化療組的術(shù)后淋巴結(jié)陽性率分別為82%和25%（P＜0.001），提供了術(shù)前放化療實(shí)現(xiàn)淋巴結(jié)降期的證據(jù)。Urba等［11］研究顯示，單純手術(shù)組和術(shù)前放化療組mOS分別為16.9個(gè)月和17.6個(gè)月，3年生存率為16%和30%（P=0.18）。兩組患者根治切除率均＞90%，局部復(fù)發(fā)率分別為42%和19%（P=0.000 2），遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無顯著性差異。van Hagen等［12］研究納入了368例可切除食管腺癌或鱗癌患者，其中75%患者為腺癌，24%患者為GEJA。隨機(jī)分為單純手術(shù)組或術(shù)前放化療組。術(shù)前放化療組使用紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案和放療，治療結(jié)束6周內(nèi)接受手術(shù)。臨床評(píng)估99%患者為T2及以上，65%患者為淋巴結(jié)陽性。結(jié)果顯示，術(shù)前放化療組較手術(shù)組的術(shù)后淋巴結(jié)陽性率顯著下降（31%vs.75%，P＜0.001），T2及以上分期顯著減少（51%vs.92%），R0切除率顯著提高（92%vs.69%，P＜0.001），mOS顯著延長（49.4 vs.24個(gè)月，P=0.003），5年生存率顯著提高（47%vs.34%）。術(shù)前放化療組有46例患者達(dá)到pCR，其中食管鱗癌較食管腺癌的pCR比例更大（49%vs.23%，P=0.008）。分層分析顯示，食管鱗癌患者HR為0.422（95%CI 0.226～0.788），而食管腺癌和GEJA患者HR為0.741（95%CI 0.536～1.024），提示食管鱗癌從術(shù)前放化療中獲益更大。

2.3 術(shù)前放化療與術(shù)前化療比較

一項(xiàng)薈萃分析［13］評(píng)價(jià)了術(shù)前放化療與術(shù)前化療對(duì)食管腺癌患者的預(yù)后影響，與單純手術(shù)相比，術(shù)前放化療（所有患者HR 0.78，95%CI 0.70～0.88，P＜0.000 1；腺癌患者HR 0.75，95%CI 0.59～0.95，P=0.02）和術(shù)前化療（所有患者HR 0.87，95%CI 0.79～0.96，P=0.005；腺癌患者HR 0.83，95%CI 0.71～0.95，P=0.01）較單純手術(shù)均有生存優(yōu)勢(shì)。盡管尚不能確切回答二者孰優(yōu)孰劣，但研究結(jié)果提示術(shù)前放化療對(duì)食管腺癌和GEJA患者存在微弱的生存優(yōu)勢(shì)（HR 0.88，95%CI 0.76～1.01，P=0.07）。德國一項(xiàng)研究比較局部進(jìn)展期（T3～T4NXM0）GEJA患者的術(shù)前化療與術(shù)前放化療療效［14］，術(shù)前化療組在化療15周后手術(shù)，術(shù)前放化療組先化療12周、再放化療3周后手術(shù)。主要研究終點(diǎn)為OS。該研究擬入組452例患者，入組126例患者，其中119例可評(píng)價(jià)。術(shù)前放化療組較術(shù)前化療組的pCR率（15.6%vs.2.0%，P=0.03），淋巴結(jié)陰性率（64.4%vs.37.7%）和3年總生存率更高（47.4%vs.27.7%），但術(shù)后死亡率略高（10.2%vs.3.8%，P=0.26）。兩組手術(shù)切除率相近。雖樣本量不足可能影響該研究獲得確切的結(jié)論，但仍可觀察到與上述薈萃分析描述一致的獲益結(jié)果。對(duì)于局部進(jìn)展期GEJA，術(shù)前化療是一種恰當(dāng)?shù)闹委熯x擇，而術(shù)前放化療可提高R0切除率，降低局部復(fù)發(fā)，保證患者生活質(zhì)量。因此，盡管僅存在邊緣生存優(yōu)勢(shì)，在除外明顯禁忌癥時(shí)，也有理由優(yōu)先選擇術(shù)前放化療。

2.4 術(shù)后化療

一項(xiàng)日本的研究［15］納入了胃癌Ⅱ/Ⅲ期、接受D2式手術(shù)的患者1 059例，隨機(jī)分為術(shù)后S-1輔助治療1年組和術(shù)后觀察組。術(shù)后S-1組較術(shù)后觀察組5年OS率（71.7%vs.61.1%，HR 0.669，95%CI 0.540～0.828）和5年無復(fù)發(fā)生存率（recurrence free survival，RFS）顯著改善（65.4%vs.53.1%，HR 0.65，95%CI 0.54～0.79）。一項(xiàng)亞洲的研究［16］納入Ⅱ～Ⅲ期胃癌、接受D2式手術(shù)的患者1 035例，隨機(jī)分為觀察組和術(shù)后化療組。術(shù)后化療組使用8個(gè)療程卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案。結(jié)果顯示，術(shù)后化療組較觀察組的3年DFS顯著延長（74%vs.59%，HR 0.56，95%CI 0.44～0.72，P＜0.001）。另一項(xiàng)薈萃分析［17］也證實(shí)含氟尿嘧啶（5-FU）化療方案術(shù)后輔助治療胃癌較單純手術(shù)具有顯著生存獲益（HR 0.82），5年生存率顯著提高（55%vs.49.6%，P＜0.001）。以上研究證實(shí)接受D2式手術(shù)的胃癌患者能夠從術(shù)后輔助化療中獲益，支持術(shù)后5-FU類單藥或5-FU類聯(lián)合鉑劑的輔助化療，為GEJA術(shù)后輔助化療提供了間接依據(jù)。盡管在亞洲人群研究中顯示出術(shù)后輔助化療的優(yōu)勢(shì)，但歐美研究均無充分?jǐn)?shù)據(jù)支持術(shù)后化療能夠給患者帶來生存獲益，這可能與東西方人口特征、胃食管腫瘤流行病學(xué)、手術(shù)方式存在顯著差異有關(guān)。

2.5 術(shù)后放化療

美國INT0116研究［18］證實(shí)，術(shù)后放化療較單純手術(shù)能夠顯著改善胃癌和GEJA患者的生存。該研究納入了R0切除術(shù)后的ⅠB～Ⅳ期患者（1988年胃癌分期），其中包括20%GEJA患者。輔助治療包括亞葉酸鈣聯(lián)合氟尿嘧啶方案序貫放療，之后再行亞葉酸鈣聯(lián)合氟尿嘧啶方案化療。結(jié)果顯示，術(shù)后放化療組較單純手術(shù)組mOS顯著改善（36 vs.27個(gè)月）；3年生存率顯著改善（50%vs.41%）。隨訪10年后患者的生存仍持續(xù)改善（HR 1.32，95%CI 1.10～1.60；P=0.004 6）。另一項(xiàng)亞洲研究［19］比較了術(shù)后放化療和術(shù)后單純化療的療效，主要研究終點(diǎn)無疾病生存期（disease free survival，DFS）并未發(fā)現(xiàn)術(shù)后放化療的優(yōu)勢(shì)（P=0.086 2）。但亞組分析顯示，淋巴結(jié)陽性的患者術(shù)后放化療生存獲益（HR 0.687，95%CI 0.474～0.995，P=0.047）。我國的研究顯示，術(shù)后同期放化療mOS較術(shù)后化療延長（58 vs.48個(gè)月，HR 1.24，95%CI 0.94～1.65，P=0.122）。術(shù)后放化療較術(shù)后化療RFS顯著延長（50 vs.36個(gè)月，HR 1.35，95%CI 1.03～1.78，P=0.029）［20-21］。盡管未能分析GEJA的獨(dú)立數(shù)據(jù)，但這些生存結(jié)果提示術(shù)后放化療可能是未接受術(shù)前治療局部進(jìn)展期GEJA患者的適宜選擇。

2.6 靶向藥物聯(lián)合化療或放化療

近年來，分子靶向藥物開始嶄露頭角。ToGA研究［22］在晚期胃癌和GEJA中證實(shí)了HER-2擴(kuò)增患者能夠從曲妥珠單抗聯(lián)合化療中獲益。目前，正在開展多項(xiàng)靶向藥物聯(lián)合化療和放化療治療局部進(jìn)展期GEJA和食管癌患者的大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)。其中RTOG1010試驗(yàn)納入HER-2陽性的術(shù)后GEJA患者，隨機(jī)分為紫杉醇/卡鉑聯(lián)合放療組和放化療聯(lián)合使用1年曲妥珠單抗輔助治療組；英國開展的MAGIC-B試驗(yàn)納入GEJA和胃癌患者，隨機(jī)分為單純化療組和化療聯(lián)合貝伐單抗組觀察療效；RTOG0436試驗(yàn)采用紫杉醇聯(lián)合順鉑方案聯(lián)合西妥昔單抗治療局部晚期食管癌；英國NCT 00509561研究采用卡培他濱、順鉑和西妥昔單抗方案聯(lián)合放療治療局部晚期食管癌［23-24］。以上研究可能為靶向藥物聯(lián)合放化療治療局部進(jìn)展期GEJA提供新的依據(jù)。

3 結(jié)語

GEJA具有獨(dú)特的生物學(xué)行為和預(yù)后，應(yīng)進(jìn)一步優(yōu)化局部進(jìn)展期GEJA的新輔助和輔助綜合治療模式。對(duì)于局部進(jìn)展期GEJA患者，術(shù)前化療或術(shù)前放化療均能改善患者的生存，并有證據(jù)支持可優(yōu)選術(shù)前放化療。雖術(shù)后化療和術(shù)后放化療均能改善GEJA患者預(yù)后，但東西方治療模式因人種和術(shù)式等因素存在顯著差異［25］。針對(duì)HER-2、VEGF和EGFR的靶向治療聯(lián)合放化療的研究結(jié)果值得關(guān)注和期待。

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（2013-07-31收稿）

（2013-12-19修回）

Current situation and progress in the comprehensive treatment of locally advanced gastroesophageal junction adenocarcinoma

Wei LIU;E-mail:wyd_999@126.com
Department of Medical Oncology,The Fourth Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang 050011,China.

Based on special biological characteristics and prognosis,the incidence of gastroesophageal junction adenocarcinoma(GEJA)has rapidly increased over recent years,and its diagnosis and treatment remain controversial.Compared with simple surgery,neo-adjuvant and adjuvant therapies can improve the survival of patients with locally advanced GEJA.Under neo-adjuvant therapy,neo-adjuvant chemoradiation is superior to neo-adjuvant chemotherapy alone for improving the resectability,maintaining loco-regional control,and improving the quality of life of the patient.The combination of this therapy with targeted drugs may further increase the efficacy of GEJA.Most data on GEJA-treated patients were obtained from randomized clinical studies on esophageal cancer or gastric cancer.Thus,prospective randomized controlled studies with a large sample size should be performed to optimize the strategy of neo-adjuvant and adjuvant therapies,and further improve the treatment outcome.In this article,studies on the comprehensive treatment of GEJAwere reviewed.

gastroesophageal junction adenocarcinoma,locally advanced disease,neo-adjuvant therapy,adjuvant therapy

10.3969/j.issn.1000-8179.20131222

河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院腫瘤內(nèi)科（石家莊市050011）

劉巍 wyd_999@126.com

Wei LIU,Yudong WANG,Long WANG

（本文編輯：張亻 刡 ）