新藥研發(fā)：化學(xué)制品保駕護(hù)航

邢鴻飛/編譯

●保護(hù)神經(jīng)元和激發(fā)神經(jīng)回路的藥物研發(fā)終有一天會(huì)為急性脊髓損傷患者帶來福音。

脊髓損傷患者的治愈率一向很低。英國劍橋腦部修復(fù)中心主席、神經(jīng)學(xué)專家詹姆斯·福西特（James Fawcett）嘆息道，醫(yī)生們“就這么給脊髓判了死刑，然后再看看還能否死馬當(dāng)活馬醫(yī)地做些什么?！被颊邆兯?jīng)歷的問題遠(yuǎn)不止身體無法動(dòng)彈那么簡單。例如，患者無法通過大腦進(jìn)行交流，膀胱會(huì)自發(fā)地空癟或者滿溢，從而增加了膀胱和腎臟的風(fēng)險(xiǎn)。福西特解釋說，“目前我們對(duì)膀胱的控制方法非常粗糙，膀胱會(huì)因?yàn)槿舛緱U菌毒素和間歇性導(dǎo)尿術(shù)而罷工?！睂?dǎo)管插入手術(shù)本身就有感染的風(fēng)險(xiǎn)，但這又是防止膀胱滿溢或空癟的必要方式。此外，脊髓損傷患者往往出現(xiàn)肺部感染和皮膚褥瘡。

很多脊髓損傷疾病的年輕患者還擔(dān)心會(huì)影響到生育健康。盡管如此，女性患者可以正常懷孕，并行剖宮手術(shù)生育。部分男性患者仍然可以保持性生活。福西特認(rèn)為：“男性往往會(huì)有某種反應(yīng)性勃起，但很不可靠。”偉哥對(duì)于這些患者恢復(fù)性功能很重要。如果偉哥起不到作用，可以直接在患者的睪丸里攝取有活力的精子。

以上事例表明，脊髓損傷會(huì)導(dǎo)致各種各樣感官和運(yùn)動(dòng)功能障礙型健康問題。因此亟需對(duì)癥治療的藥物。

意外事故發(fā)生后，患者身上出現(xiàn)的問題會(huì)隨著時(shí)間不斷變化。對(duì)于亞尼·伍德（Jani Wood）來說，事故之后的前幾個(gè)星期和前幾個(gè)月是最艱難的?，F(xiàn)年31歲的亞尼在11年前的一次撞車中頸椎受傷，當(dāng)時(shí)她兩歲的兒子也在事故中受傷。等她從昏迷中蘇醒過來，全身上下能動(dòng)的只有眼睛。她通過眨眼來表示“是”或“不是”，并用一塊字母板來拼寫單詞。她只能拼出一個(gè)單詞的部分字母，而另一個(gè)人會(huì)忘記已經(jīng)在板上的字母，亞尼回憶起這些生活，內(nèi)心非常受挫。但她的堅(jiān)定讓她堅(jiān)持了下來，現(xiàn)在亞尼可以通過電機(jī)遙控來運(yùn)動(dòng)她的頭部和頸部，甚至可以說話，并移動(dòng)她右手的食指。然而，她一直在與各種感染病魔抗?fàn)帲谑鹿屎蟮那傲曛?，因?yàn)榉尾扛腥舅拇伪凰瓦M(jìn)ICU病房。

亞尼認(rèn)為，脊髓損傷患者的主要問題是神經(jīng)性疼痛，這是由受損的神經(jīng)在起作用。西班牙托萊多國家截癱醫(yī)院的研究員朱利安·泰勒（Julian Taylor）發(fā)現(xiàn)，有一半甚至更多的脊髓損傷患者忍受著神經(jīng)性疼痛，其中的三分之一生活質(zhì)量因此大打折扣。那些沒有完全受傷的患者（即使受傷，他們依然保持部分神經(jīng)連結(jié)），神經(jīng)性疼痛主要由低于受傷水平的極度活躍的神經(jīng)元引起。例如，背部中間受傷的患者可能會(huì)出現(xiàn)腿疼。而其他患者，神經(jīng)性疼痛被認(rèn)為是發(fā)自腦部。

一部分治療神經(jīng)性疼痛的前沿藥物來自用于其他疾病的藥物。例如，美國食品及藥品管理局一開始批準(zhǔn)加巴噴丁用做抗痙攣藥物，由美國輝瑞制藥公司生產(chǎn)，針對(duì)癲癇病人的治療。該藥目前升級(jí)到伽馬氨基丁酸（GABA），用以降低神經(jīng)元的反應(yīng)。加巴噴丁也能減緩約三分之一脊髓損傷患者的神經(jīng)性疼痛。亞尼已經(jīng)堅(jiān)持服用該藥多年。

2004年，美國食品與藥品管理局批準(zhǔn)比加巴噴丁更新的普瑞巴林上市，由美國輝瑞公司研發(fā)，用以治療癲癇和其他各類疼痛。該藥是目前治療脊髓損傷引起的神經(jīng)性疼痛的一線藥物。在神經(jīng)元中，普瑞巴林堵塞鈣離子通道，阻礙了神經(jīng)元之間的溝通，可以減少甚至一半的疼痛。

普瑞巴林看起來對(duì)于那些沒有完全喪失感官功能的患者來說效果最佳。泰勒解釋說：“你有這種初始的應(yīng)激性，基本上是失控的，然后開始通過發(fā)出大量的疼痛信號(hào)來攻擊大腦?！边@一過程被認(rèn)為是患者受傷后，神經(jīng)元缺損性的重組，以及神經(jīng)元受到不適當(dāng)?shù)募せ?，由此誘發(fā)多數(shù)患者的慢性疼痛。泰勒正在進(jìn)行一項(xiàng)試驗(yàn)，一些剛剛受到脊髓損傷的患者在神經(jīng)性疼痛出現(xiàn)之前即服用普瑞巴林。

另一種一線治療神經(jīng)性疼痛的藥物是阿米替林，該藥物最早用于治療抑郁癥。阿米替林抑制神經(jīng)元之間傳遞信號(hào)的神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)的再獲取。減少信號(hào)傳遞中神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)的數(shù)量，可以緩解抑郁和疼痛。

保護(hù)弱者

在亞尼的脊柱受到外傷的數(shù)小時(shí)、數(shù)周和數(shù)月里，各種炎癥和內(nèi)出血引發(fā)了對(duì)身體更嚴(yán)重的損傷。周圍血管拉傷而出現(xiàn)的微量出血，向脊髓釋放蛋白質(zhì)，容易引發(fā)炎癥并破壞神經(jīng)元正常功能的平衡。對(duì)神經(jīng)元有毒的化學(xué)元素同時(shí)進(jìn)入受損的脊髓。例如，血液中含有較高含量的鈉，它會(huì)使神經(jīng)元釋放鈣。反過來，鈣使得神經(jīng)元釋放谷氨酸，高濃度的谷氨酸對(duì)神經(jīng)元具有毒性。阻止鈣離子的鈉依賴釋放的藥物可以用于保護(hù)患者體內(nèi)脆弱的神經(jīng)元，并防止可能發(fā)生的繼發(fā)損傷。

在此方面，目前已有喜人進(jìn)展。利魯唑，本用于治療肌肉萎縮性側(cè)索硬化癥，也被稱為葛雷克氏癥。在將此藥物用于脊髓損傷患者的第一階段臨床實(shí)驗(yàn)中，使用該藥物的患者的神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)水平比以往的狀況要好。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，頸脊髓損傷患者與受傷部位略低的患者相比，對(duì)該藥物的反應(yīng)更佳。

米諾環(huán)素，在過去30年是用于治療痤瘡的抗生素，也顯示其具有保護(hù)神經(jīng)元的功能。盡管該藥物的機(jī)理目前尚不明了，但米諾環(huán)素有可能可以抑制在脊髓中被發(fā)現(xiàn)的叫做小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫細(xì)胞。福西特說：“有‘好的’小膠質(zhì)細(xì)胞，也有‘壞的’小膠質(zhì)細(xì)胞?！彼僭O(shè)，米諾環(huán)素可以“將炎癥反應(yīng)轉(zhuǎn)向治愈炎癥而非中毒?！痹诩幽么罂柤永锎髮W(xué)神經(jīng)外科醫(yī)生斯蒂文·卡夏（Steven Casha）主持的二期臨床試驗(yàn)中，米諾環(huán)素治愈的患者在運(yùn)動(dòng)功能方面比其他使用安慰劑治療的患者恢復(fù)效果更佳。和利魯唑一樣，米諾環(huán)素對(duì)于頸脊髓損傷患者，尤其是部分損傷的患者的效果更好，而受傷部位較低的患者則效果不理想。

激發(fā)強(qiáng)者

即使是外傷性脊髓損傷之后出現(xiàn)的激發(fā)損傷可以緩解，但還沒有藥物可以保護(hù)神經(jīng)元免受外傷自身造成的損傷。研究者們正在研究，有可能使用藥物激發(fā)受損神經(jīng)元再生，以修復(fù)受損的神經(jīng)回路。這將是一次戲劇性的突破：人們長期以來一直認(rèn)為脊髓中的神經(jīng)元再生是不可能的事。

神經(jīng)元再生的關(guān)鍵是要阻止Nogo66受體（NgR）。大量分子與NgR相連，包括那些似乎能阻止軸索再生被叫做Nogo的物質(zhì)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，阻止Nogo加速了軸索再生，以及脊髓受損或中風(fēng)之后的運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)?？偛吭谌鹗康目鐕扑幑局Z華公司已經(jīng)承擔(dān)了單克隆抗體ATI355的第一期實(shí)驗(yàn)，ATI355在康復(fù)階段注入腦脊髓液，標(biāo)靶Nogo。盡管實(shí)驗(yàn)的詳細(xì)分析結(jié)果還沒公開，諾華公司表示，他們準(zhǔn)備2017年之后向美國食品與藥品管理局申請(qǐng)注冊(cè)該化合物。

其他公司也在探索與NgR相關(guān)的藥物治療。例如，馬薩諸塞州劍橋的BioAxone BioSciences公司正在研發(fā)BA-210，上市藥物名稱Cethrin，用以抑制神經(jīng)元中一種叫做Rho的分子。NgR被像Nogo這樣的分子激活后，反過來也會(huì)啟動(dòng)Rho。抑制Rho可能會(huì)促進(jìn)軸索的生長。另一個(gè)可能性是，BA-210可能誘導(dǎo)神經(jīng)可塑性，而不僅是神經(jīng)元再生。神經(jīng)可塑性包括神經(jīng)連結(jié)之間的變化，或者受損連結(jié)恢復(fù)，會(huì)比軸索再生的出現(xiàn)更快。在BA-210臨床研究的第一、第二階段，研究者們?cè)u(píng)估了使用藥物前后的運(yùn)動(dòng)。基于美國脊椎損傷協(xié)會(huì)研發(fā)的100分制的ASIA脊髓損傷運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，有胸椎損傷的患者平均治愈效果提高兩個(gè)百分點(diǎn)，頸脊柱損傷的患者平均治愈效果提高約19個(gè)百分點(diǎn)。同樣，最佳的療效仍然出現(xiàn)在脊柱受傷部位較高的患者身上，但科學(xué)家們需要更多研究來對(duì)治療效果進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

像BA-210這樣的藥物可能也可以用于內(nèi)減壓手術(shù)，通常是在脊髓損傷24小時(shí)以內(nèi)的手術(shù)，移除任何可能對(duì)脊柱產(chǎn)生壓力的因素，包括椎間盤突出，或血栓。手術(shù)最后，嵌有Cethrin的一種聚合物會(huì)被放置在受傷部位。目前科學(xué)家們正在對(duì)BA-210進(jìn)行第三期臨床實(shí)驗(yàn)。

有助修復(fù)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)受傷之后，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中的星形膠質(zhì)細(xì)胞被激活，并形成對(duì)傷口的一道屏障。這種“膠質(zhì)瘢痕”會(huì)阻礙神經(jīng)元的再生，因此瓦解它們可以幫助神經(jīng)元再生。

在膠質(zhì)瘢痕中有一組非常關(guān)鍵的分子，蛋白聚糖，可以被叫做軟骨素酶的細(xì)菌酶降解的細(xì)胞外蛋白質(zhì)。福西特已經(jīng)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中對(duì)軟骨素酶的效果進(jìn)行了大量研究。在脊髓損傷的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，該酶能夠促進(jìn)神經(jīng)可塑性，但其功能性療效似乎有限，除非與此同時(shí)進(jìn)行特殊的康復(fù)治療。有可能是軟骨素酶通過移除或者至少瓦解膠質(zhì)瘢痕，以及同步康復(fù)治療激發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)了解新的運(yùn)動(dòng)技能，例如行走，“因此，你真的能同時(shí)實(shí)現(xiàn)雙重目的。”福西特說。

芝加哥伊利諾伊大學(xué)人體運(yùn)動(dòng)學(xué)家喬治·霍恩比（George Hornby）對(duì)此表示贊同。他發(fā)現(xiàn)，將一種叫做選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRIs）的抗抑郁藥物與物理治療相結(jié)合，增加了非完全性脊髓損傷患者的力量和行走功能。在脊髓損傷動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，一種叫做氟西汀的SSRI藥物可以改善行走，以及其他方面的運(yùn)動(dòng)機(jī)能。一期臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中，科學(xué)家們正在檢測(cè)SSRIs是否能夠有助于改善脊髓損傷患者的運(yùn)動(dòng)機(jī)能。

這其中一個(gè)復(fù)雜的因素是，并非所有用于治療脊髓損傷患者的藥物都對(duì)康復(fù)有效。例如，普瑞巴林可以用于治療痙攣和脊柱損傷引起的疼痛，但它同時(shí)也抑制神經(jīng)傳遞。神經(jīng)傳遞對(duì)于實(shí)現(xiàn)康復(fù)功能的SSRIs來說至關(guān)重要，霍恩比認(rèn)為，普瑞巴林可能減緩或限制這一進(jìn)展，所以他的病人在康復(fù)治療期間不再服用普瑞巴林。

近幾年來，治療脊髓損傷主要依賴一些原本用于治療其它疾病或紊亂的藥物。福西特認(rèn)為，這一現(xiàn)狀將要發(fā)生變化：目前處于實(shí)驗(yàn)階段的治療脊髓損傷患者的藥物很快用于對(duì)一般的神經(jīng)保護(hù)治療，比如癡呆?！凹顾钃p傷實(shí)驗(yàn)中的治療方法非常有效。穩(wěn)定性越來越強(qiáng)，而且比治療中風(fēng)的效果更明顯?！备Ｎ魈亟忉?。因此，脊髓損傷可能是檢測(cè)治療神經(jīng)障礙藥物的最佳研究領(lǐng)域。福西特表示：“為了讓神經(jīng)藥物上市，你可能想從脊髓外傷入手，然后從那里起步。”

亞尼十幾年前受傷，但自此治療一直沒有進(jìn)展。這一切即將發(fā)生變化，利魯唑、BA-210和ATI355這些分子很快將成為神經(jīng)外科醫(yī)生們工具箱里的一員。