藥物作用靶點(diǎn)研究最新進(jìn)展

江振洲，楊婷婷，李曉驕陽，張陸勇,3*

（1. 中國藥科大學(xué)江蘇省新藥篩選中心，江蘇 南京 210009；2. 中國藥科大學(xué)江蘇省藥效研究與評價服務(wù)中心，江蘇 南京 210009；3. 中國藥科大學(xué)藥物質(zhì)量與安全預(yù)警教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京 210009）

·前沿與進(jìn)展· ADVANCES IN PHARMACEUTICAL SCIENCES

藥物作用靶點(diǎn)研究最新進(jìn)展

江振洲1,2，楊婷婷1,2，李曉驕陽1，張陸勇1,3*

（1. 中國藥科大學(xué)江蘇省新藥篩選中心，江蘇 南京 210009；2. 中國藥科大學(xué)江蘇省藥效研究與評價服務(wù)中心，江蘇 南京 210009；3. 中國藥科大學(xué)藥物質(zhì)量與安全預(yù)警教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京 210009）

編者按：新藥的創(chuàng)制過程主要存在兩個瓶頸：一是靶標(biāo)生物大分子的確定和驗(yàn)證；二是具有生物活性的小分子藥物的設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)。藥物靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)是新藥創(chuàng)新的源頭和基礎(chǔ)，新的藥物作用靶點(diǎn)一旦被發(fā)現(xiàn)，往往會成為一系列新藥發(fā)現(xiàn)的突破口。國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)2015年課題重點(diǎn)內(nèi)容方向提出，化學(xué)藥領(lǐng)域針對神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病、代謝系統(tǒng)疾病等新機(jī)制和新靶點(diǎn)藥物品種研究，重點(diǎn)支持全新機(jī)制且無上市藥物的創(chuàng)新品種研發(fā)。毋庸置疑，藥物新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和相關(guān)藥物的研發(fā)仍是當(dāng)前化學(xué)藥領(lǐng)域的重中之重。

本期“前沿與進(jìn)展”欄目邀請中國藥科大學(xué)張陸勇教授、張惠斌教授和解放軍醫(yī)學(xué)圖書館杜海洲編審，分別從藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)、小分子藥物設(shè)計(jì)和候選新藥臨床開發(fā)的角度，就當(dāng)前各類疾病的藥物作用靶點(diǎn)研究、抗血栓藥物研究以及國際抗糖尿病藥物研發(fā)新進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，為藥物研發(fā)人員提供交流的平臺。

通過對我國學(xué)者近2年在國內(nèi)外發(fā)表的相關(guān)論文進(jìn)行檢索和整理，分類綜述針對神經(jīng)退行性疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ?、帕金森病等）、心血管疾?。ㄈ绺哐獕?、心律失常、心衰、冠心病、心肌梗死、動脈粥樣硬化等）、腦血管疾病、代謝類疾?。ㄈ绶逝职Y、血脂異常、脂肪肝、糖尿病等）、感染性疾病（如艾滋病、流感、結(jié)核病等）、惡性腫瘤、自身免疫性疾病等多種疾病的藥物作用靶點(diǎn)研究最新進(jìn)展。

藥物靶點(diǎn)；神經(jīng)退行性疾??；心血管疾?。荒X血管疾??；代謝類疾??；感染性疾??；惡性腫瘤；自身免疫性疾病

新藥篩選是藥物研究過程中一個重要環(huán)節(jié)，而要建立針對疾病的新藥篩選系統(tǒng)，關(guān)鍵在于基于機(jī)制研究尋找可供干預(yù)治療的藥物作用靶點(diǎn)。藥物作用靶點(diǎn)是藥物與之作用而產(chǎn)生藥理學(xué)作用并達(dá)到防治疾病目的的由生物分子形成的特殊位點(diǎn)，是藥物發(fā)揮作用的基礎(chǔ)，在新藥篩選中具有十分重要的意義。近年來，隨著分子生物學(xué)、人類基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等生命科學(xué)和技術(shù)方法的發(fā)展，為新型分子靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)提供了有力的技術(shù)支持。鑒于藥物作用靶點(diǎn)的重要價值和作用，其發(fā)現(xiàn)和確證已成為生命科學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，近些年來我國藥學(xué)研究者在針對各類疾病的藥物作用靶點(diǎn)研究中亦取得了一定進(jìn)展。本文通過檢索近2年我國學(xué)者在國內(nèi)外發(fā)表的相關(guān)論文，對針對神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、腦血管疾病、代謝類疾病、感染性疾病、惡性腫瘤、自身免疫性疾病等多種疾病的藥物作用靶點(diǎn)研究最新進(jìn)展作一綜述。

1 神經(jīng)退行性疾病的藥物作用靶點(diǎn)

隨著中國人口老齡化加速，阿爾茨海默?。ˋD）、帕金森?。≒D）等神經(jīng)退行性疾病的治療一直備受關(guān)注。隨著對AD和PD病變機(jī)制研究的深入，為尋找相應(yīng)的有效藥物提供了新的方法和作用靶點(diǎn)。

1.1 阿爾茨海默病相關(guān)靶點(diǎn)

目前的研究認(rèn)為，膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)不足、β-淀粉樣蛋白（Aβ）聚集、Tau蛋白異常磷酸化及氧化應(yīng)激在AD的發(fā)生中扮演重要角色。

腦內(nèi)淀粉樣蛋白前體（APP）一方面可在α-分泌酶參與下生成非淀粉片段；另一方面經(jīng)β-和γ-分泌酶作用而生成Aβ，引發(fā)Aβ聚集，形成淀粉樣斑塊，導(dǎo)致神經(jīng)毒性。基因BACE1可編碼生成β-分泌酶，與Aβ誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡密切相關(guān)。Fang等[1]研究發(fā)現(xiàn)，BACE1是microRNA-124（miRNA-124，miR-124）的下游靶點(diǎn)，miR-124的抑制（或過表達(dá)）可以上調(diào) （或下調(diào)）BACE1的表達(dá)。因此，miR-124可作為減少細(xì)胞凋亡的重要調(diào)節(jié)因子，被認(rèn)為是治療AD的一個新的作用靶點(diǎn)。近來有研究發(fā)現(xiàn)，鐵離子螯合劑去鐵胺能通過增強(qiáng)α-分泌酶活性并降低β-和γ-分泌酶活性而促進(jìn)APP的非淀粉樣代謝途徑，減少Aβ生成[2]。這一發(fā)現(xiàn)也為AD治療研究指明了新的方向。

Tau蛋白過度磷酸化，會導(dǎo)致神經(jīng)纖維纏結(jié)，最終引起神經(jīng)元凋亡。研究表明，Tau蛋白的小泛素樣修飾因子（SUMO）化與Tau蛋白的過度磷酸化可相互促進(jìn)，Tau蛋白的SUMO化可通過拮抗其泛素化而抑制Tau蛋白的降解，并增加不可溶性Tau蛋白的聚積[3]。提示，SUMO可作為潛在治療靶點(diǎn)，即通過抑制SUMO而減少Tau蛋白的過度磷酸化。

針對AD的單靶點(diǎn)治療策略難以有效恢復(fù)腦認(rèn)知功能，故多靶點(diǎn)藥物組合治療已成為近年來AD治療藥物研究的發(fā)展方向。Chao等[4]研究發(fā)現(xiàn)，他克林-咖啡酸結(jié)合物在抑制乙酰膽堿酯酶（AChE）活性的同時，還能抑制Aβ聚集，并能拮抗H2O2或谷氨酸誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。He等[5]則發(fā)現(xiàn)，7,8-脫氫吳茱萸次堿不僅能高選擇性地抑制膽堿酯酶的活性，還具有抑制Aβ聚集的活性，并能有效拮抗氧化應(yīng)激。這些發(fā)現(xiàn)為針對AD的多靶點(diǎn)治療藥物的研究與開發(fā)提供了方向。

1.2 帕金森病相關(guān)靶點(diǎn)

PD的發(fā)生主要與黑質(zhì)多巴胺（DA）能神經(jīng)元進(jìn)行性丟失有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，由1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶（MPTP）制備的PD小鼠模型體內(nèi)AchE水平上升，而抑制AchE，能減少DA能神經(jīng)元凋亡，說明AchE與PD的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。圍繞AchE這一作用靶點(diǎn)設(shè)計(jì)PD治療藥物，已見諸多報(bào)道[6]。用番荔枝酰胺衍生物FLZ處理MPTP誘導(dǎo)的PD小鼠模型時發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)LZ能通過激活A(yù)kt/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路和抑制RTP801而上調(diào)酪氨酸羥化酶（TH）的表達(dá)和DA能神經(jīng)元的活性，因此FLZ有望成為有效的抗PD藥物[7]。Wu等[8]經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠體內(nèi)坎地沙坦酯能拮抗魚藤酮誘導(dǎo)的DA能神經(jīng)元凋亡，且坎地沙坦酯是通過抑制ATF4–CHOP–Puma信號通路與改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激而發(fā)揮其拮抗作用。這為PD的臨床治療提供了新思路。

隨著對神經(jīng)退行性疾病病因研究的深入，越來越多的藥物作用新靶點(diǎn)相繼被發(fā)現(xiàn)，這些新靶點(diǎn)不是孤立的，在多種神經(jīng)退行性疾病中均存在，但其作用的側(cè)重點(diǎn)不同，這也為闡明各類神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制和尋找更有效的治療藥物提供了新的理論支持。

2 心血管疾病的藥物作用靶點(diǎn)

2.1 高血壓相關(guān)靶點(diǎn)

2.1.1 miR-126 王藝璇等[9]在比較高血壓患者和健康人群的外周血單核細(xì)胞中miRNAs表達(dá)譜，并研究miR-126作為基因治療靶點(diǎn)的可行性時發(fā)現(xiàn)，高血壓患者與健康人群的外周血單核細(xì)胞中miRNAs表達(dá)譜存在顯著性差異，其中miR-126在高血壓患者外周血單核細(xì)胞中呈高表達(dá)。然而，將構(gòu)建的miR-126基因敲除慢病毒載體注射給予原發(fā)性高血壓大鼠后，大鼠血壓、心率、心體比值、器官組織形態(tài)和血清一氧化氮（NO）水平均未見顯著改變。在另一項(xiàng)研究中，同樣發(fā)現(xiàn)，下調(diào)原發(fā)性高血壓模型大鼠體內(nèi)miR-126水平后，并未產(chǎn)生顯著的降血壓作用[10]。因此，miR-126似乎并不是理想的抗高血壓藥物作用靶點(diǎn)，可能只是一種標(biāo)志物，而不具有直接干預(yù)血壓變化的作用。

2.1.2 腦鈉肽 朱欣[11]研究了腦鈉肽（BNP）在妊娠高血壓性心臟病患者中的表達(dá)及其意義，結(jié)果顯示，BNP水平的升高與妊娠高血壓性心臟病患者的心功能密切相關(guān)，BNP水平可用于妊娠高血壓性心臟病的診斷與病情評估，而BNP可作為潛在的抗高血壓藥物的生物靶點(diǎn)。

2.2 心律失常相關(guān)靶點(diǎn)

2.2.1 發(fā)動蛋白2 發(fā)動蛋白(dynamin，DNM)是一類生物進(jìn)化上高度保守的大鳥苷三磷酸酶（large GTPase）分子家族，其亞型DNM2在人體內(nèi)分布廣泛。葉江川等[12]進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)研究表明，DNM2活性對心臟正常收縮-頻率反應(yīng)的維持是必需的，而作為調(diào)控收縮-頻率反應(yīng)的重要分子，DNM2有可能成為心律失常與心衰等心臟疾病的藥物干預(yù)靶點(diǎn)。

2.2.2 鈣調(diào)蛋白激酶Ⅱ-Ryanodine受體信號途徑 研究表明，Ca2+/CaM依賴的鈣調(diào)蛋白激酶Ⅱ(calmodulin kinase II，CaMK II)在肥厚心肌中的表達(dá)和活性上調(diào)，繼而可致Ryanodine受體過度磷酸化，促使其功能異常，進(jìn)而引起胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失衡，這可能是室性心律失常發(fā)生的重要機(jī)制。柯俊等[13]在實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，CaMK II抑制劑KN-93和Ryanodine受體阻滯劑蘭尼堿能有效抑制心肌肥厚模型兔觸發(fā)性室性心律失常的發(fā)生。肖幸等[14]的研究則顯示，通過利用蘭尼堿阻斷Ryanodine受體或利用KN-93降低Ryanodine受體磷酸化水平，都能有效抑制兔兒茶酚胺敏感性室速（CPVT）模型的觸發(fā)性室性心律失常。這些研究提示，CaMK II-Ryanodine受體信號途徑以及Ryanodine受體有可能成為防治該類心律失常的全新作用靶點(diǎn)。

2.2.3 毒蕈堿受體 有研究顯示，膽堿對烏頭堿和哇巴因誘發(fā)的Wistar大鼠或豚鼠心律失常模型具有保護(hù)作用，其作用機(jī)制可能是激活心臟中毒蕈堿受體亞型M3受體[15]。這為M3受體可能成為新的抗心律失常藥物靶點(diǎn)提供了理論依據(jù)。

2.3 心衰相關(guān)靶點(diǎn)

2.3.1 短鏈酰基輔酶A脫氫酶 有研究表明，短鏈?；o酶A脫氫酶（SCAD）在大鼠生理性和病理性心肌肥大模型中呈現(xiàn)出不同的表達(dá)水平，有可能成為區(qū)分2種不同心肌肥大的分子標(biāo)志物以及病理性心肌肥大的潛在治療靶點(diǎn)[16]。

2.3.2 β3腎上腺素能受體和內(nèi)皮型一氧化氮合酶 研究顯示，大鼠從心肌肥大發(fā)展到心衰的過程中，其體內(nèi)β3腎上腺素能受體（β3-AR）和內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）的表達(dá)顯著增加[17]。這可能為臨床治療心肌肥大和心衰提供新的藥物作用靶點(diǎn)。

2.4 冠心病與心肌梗死相關(guān)靶點(diǎn)

2.4.1 Th17細(xì)胞與Th3細(xì)胞 急性冠狀動脈綜合征（ACS）是由急性心肌缺血引起的急性冠狀動脈病變的總稱，包括不穩(wěn)定型心絞痛(UAP)、ST段抬高型心肌梗死(STEMI)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)和心源性猝死(SCD)，已有研究表明，ACS主要表現(xiàn)為Th1/Th2細(xì)胞失衡。Th17細(xì)胞可特異性分泌白介素-17(IL-17)，而血清IL-17在ACS患者中顯著升高，且與血脂及常用心血管急癥檢測指標(biāo)（C反應(yīng)蛋白、血清心肌酶等）水平呈正相關(guān)，并隨冠狀動脈病變支數(shù)的增加而增加，在一定程度上可提示心血管病變的嚴(yán)重程度，而瑞舒伐他汀可降低血清IL-17水平。故IL-17可作為ACS治療效果的新的觀測指標(biāo)，而Th17細(xì)胞可成為ACS治療的新靶點(diǎn)[18]。

辛軍[19]的臨床研究顯示，Th3細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子——轉(zhuǎn)化生長因子-βl （TGF-βl）水平下調(diào)與ACS的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，Th3細(xì)胞是ACS的保護(hù)性因素，也可能成為預(yù)防和治療ACS的新靶點(diǎn)。

2.4.2 miR-92a 有研究顯示，血清miR-92a水平可用于評價冠脈炎癥及血管內(nèi)皮功能，而他汀類藥物治療冠心病患者時，可通過下調(diào)循環(huán)miR-92a的表達(dá)，改善內(nèi)皮損傷，這可能具有臨床意義，且miR-92a有可能成為血管內(nèi)皮損傷治療的新靶點(diǎn)[20]。

2.4.3 分泌磷酸蛋白1、趨化因子受體2和人血管生成素樣蛋白4 急性心肌梗死后，通過血管新生而重建缺血組織供血系統(tǒng)，改善梗死區(qū)域的供血功能，已成為臨床治療研究的重要方向。實(shí)驗(yàn)研究表明，分泌磷酸蛋白1(secreted phosphoprotein 1，Spp1)、趨化因子受體2(chemokine receptor 2，Ccr2)、人血管生成素樣蛋白4(angiopoietin-like 4，Angptl4) 、CXC 趨 化 因 子 配 體 5(CXC chemokine ligand 5，Cxcl5)基因在心肌梗死急性期的表達(dá)顯著上調(diào)，其中Spp1和Ccr2與急性心肌梗死后炎性細(xì)胞黏附、遷移和趨化相關(guān)，而Angptl4與血管新生和細(xì)胞分化相關(guān)[21]。因此，這3種蛋白的基因有可能成為促血管生成治療的靶點(diǎn)。

2.4.4 SIRT1啟動子基因 SIRT1是存在于哺乳動物體內(nèi)的酵母染色質(zhì)沉默子啟動子SIRT2同源體，是一種依賴NAD+的組蛋白去乙?；?，可提高心肌細(xì)胞活力，抑制其凋亡。SIRT1啟動子基因轉(zhuǎn)錄水平的改變可影響SIRT1的表達(dá)水平，而SIRT1表達(dá)的抑制可誘發(fā)心肌梗死。Cui等[22]的實(shí)驗(yàn)研究表明，SIRT1啟動子基因有可能成為對心肌梗死患者實(shí)施個體化基因治療的潛在靶點(diǎn)。

2.4.5 多配體蛋白聚糖4 有研究顯示，在實(shí)驗(yàn)性大鼠心肌梗死模型中，心肌持續(xù)的多配體蛋白聚糖4（synd4）過表達(dá)后，能通過促進(jìn)新生血管生成、抑制組織炎癥反應(yīng)和纖維化而改善心臟功能和重塑，從而起到心肌保護(hù)作用，對于心肌梗死的治療具有積極的作用[23]。故synd4有望成為心肌梗死的治療靶點(diǎn)。

2.4.6 FcγRIIIA Huang等[24]研究發(fā)現(xiàn)，與健康人群相比，冠心病患者血清FcγRIIIA (CD16) mRNA水平以及血清和細(xì)胞膜上的CD16蛋白水平明顯升高；CD16通過激活單核細(xì)胞和刺激誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)在冠心病進(jìn)程中發(fā)揮作用，CD16水平的升高可作為冠心病診斷的敏感指標(biāo)[23]。同樣，CD16的異常表達(dá)也可在動脈粥樣硬化形成過程中發(fā)揮作用，即CD16通過增強(qiáng)單核細(xì)胞與人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）的黏附性、刺激炎癥因子的表達(dá)、誘導(dǎo)動脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性而促進(jìn)動脈粥樣硬化的形成[25]。所以，抑制CD16信號通路，可成為預(yù)防和治療冠心病的一條潛在途徑。

2.4.7 eNOS 基因上894G/T(rs1799983) 多態(tài)性 Zhang等[26]通過Meta分析，在亞洲人群中評估了eNOS基因上894G/ T(rs1799983)多態(tài)性誘發(fā)冠心病的風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在亞洲人群中，eNOS 基因上894G/T(rs1799983)多態(tài)性在冠心病的形成過程中起關(guān)鍵作用。不過，這一發(fā)現(xiàn)尚需大樣本實(shí)驗(yàn)加以證實(shí)。

2.4.8 P75神經(jīng)營養(yǎng)因子受體 Yuan等[27]研究發(fā)現(xiàn)，在心肌梗死誘發(fā)的SCD中P75神經(jīng)營養(yǎng)因子受體（P75NTR）起關(guān)鍵的調(diào)控作用。提示P75NTR是防治SCD的一個潛在靶點(diǎn)。

2.4.9 TGF-β1-TAK1信號通路 Li等[28]研究了抑制Rho激酶對由高負(fù)荷和心肌梗死誘發(fā)的心肌重塑和纖維化加速進(jìn)程中TGF-β1-TAK1信號通路的作用，結(jié)果顯示，在由高負(fù)荷和心肌梗死誘發(fā)的心肌重塑過程中，Rho激酶通過上調(diào)纖維化基因的表達(dá)和激活TGF-β1-TAK1信號通路而發(fā)揮作用。因此，抑制TGF-β1-TAK1信號通路，有可能成為治療病理性心肌纖維化的一條有效途徑。

2.4.10 CDC42 Gu等[29]研究發(fā)現(xiàn)，在心肌梗死后的心肌重塑過程中，伴隨著Melusin/Akt通路及其下游效應(yīng)因子CDC42表達(dá)水平的改變。提示，這種并行的動態(tài)變化之間可能存在一種重要的作用機(jī)制，但尚需更多的研究來論證它們之間的關(guān)聯(lián)性，不過Melusin/Akt通路和CDC42或許能成為治療心肌梗死的潛在作用靶點(diǎn)。

2.5 動脈粥樣硬化相關(guān)靶點(diǎn)

2.5.1 溶血磷脂酸受體3 李小好等[30]研究發(fā)現(xiàn)，與Gq蛋白偶聯(lián)的溶血磷脂酸（LPA）受體3（LPA3）介導(dǎo)了LPA誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）表型轉(zhuǎn)化，而阻滯LPA3通路，有可能成為控制與動脈粥樣硬化和再狹窄等血管疾病相關(guān)的VSMC表型轉(zhuǎn)化的潛在有效途徑。

2.5.2 載脂蛋白A5 李文君等[31]采用載脂蛋白A5（ApoA5）腺病毒轉(zhuǎn)染吞噬細(xì)胞株P(guān)AW-264.7，觀察脂質(zhì)體誘導(dǎo)的吞噬細(xì)胞炎性因子的表達(dá)和乙酰化低密度脂蛋白(acLDL)誘導(dǎo)的泡沫細(xì)胞的形成與作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ApoA5可減少巨噬細(xì)胞炎性因子分泌，抑制泡沫細(xì)胞形成，促進(jìn)脂質(zhì)由細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞外的逆轉(zhuǎn)運(yùn)，具有潛在的抗動脈粥樣硬化作用，可作為臨床治療動脈粥樣硬化的作用靶點(diǎn)之一。

2.5.3 脂蛋白磷脂酶A2與miR-27 發(fā)生動脈粥樣硬化時，脂蛋白磷脂酶A2（LP-PLA2）往往過度表達(dá)。Zhang等[32]采用ApoE基因敲除小鼠制備動脈粥樣硬化模型，并以慢病毒載體將LP-PLA2 RNAi轉(zhuǎn)染模型小鼠，使其基因沉默。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，模型小鼠的LP-PLA2血漿濃度和斑塊mRNA表達(dá)都顯著降低，局部和系統(tǒng)炎癥基因的表達(dá)、斑塊的進(jìn)展速度以及體內(nèi)脂質(zhì)水平也均下降，而體內(nèi)膠原水平升高。提示，LP-PLA2基因沉默并未改變脂蛋白的組成，而是通過延緩動脈粥樣硬化進(jìn)程和加強(qiáng)斑塊穩(wěn)定性而發(fā)揮潛在的治療作用，因此LP-PLA2是潛在的抗動脈粥樣硬化藥物作用靶點(diǎn)。

Chen等[33]在綜述中指出，目前對動脈粥樣硬化斑塊形成的研究表明，miR-27是潛在的動脈粥樣硬化病變生物標(biāo)志物，也可能成為動脈粥樣硬化治療的新靶點(diǎn)。

2.5.4 促黑激素 有若干實(shí)驗(yàn)研究考察了促黑激素（IMD）在巨噬細(xì)胞清道夫受體A（SR-A）介導(dǎo)泡沫細(xì)胞形成和動脈粥樣硬化進(jìn)程中的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在ApoE基因敲除小鼠中，IMD能通過增加張力蛋白同系物（PIEN）的磷酸化水平和減少泛素介導(dǎo)的PIEN降解而提高PIEN水平及其穩(wěn)定性，抑制SR-A基因的表達(dá)和其功能，從而抑制泡沫細(xì)胞形成，阻抑動脈粥樣硬化進(jìn)程[34]；另外，外源性攝入IMD，則可能通過改變ApoE基因敲除小鼠體內(nèi)脂質(zhì)的組成而防止動脈粥樣硬化斑塊的形成[35]?？梢?，IMD是一個可能的動脈粥樣硬化治療靶點(diǎn)。

2.5.5 尿激酶受體 已有研究表明，在單核細(xì)胞循環(huán)和動脈粥樣硬化損傷中，尿激酶（uPA）受體（uPAR）的過表達(dá)與動脈粥樣硬化斑塊的形成有關(guān)，uPAR與uPA的相互作用促進(jìn)了單核細(xì)胞的遷移。因此，在防止動脈粥樣硬化炎癥進(jìn)展中uPAR可能是一個潛在的作用靶點(diǎn)[36]。

2.5.6 熱休克蛋白-65 一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究顯示，高膽固醇飲食誘導(dǎo)的兔動脈粥樣硬化損傷模型經(jīng)不同類型熱休克蛋白-65（Hsp65）的鼻免疫，動脈粥樣硬化的損傷都得到顯著緩解?？梢?，單獨(dú)使用Hsp65蛋白進(jìn)行鼻免疫，也許是Hsp65抗原對抗動脈粥樣硬化損傷最有效的方式，而Hsp65蛋白通過黏膜免疫給藥，可能是動脈粥樣硬化的一種潛在有效的治療方法[37]。

2.5.7 人剪切修復(fù)基因著色性干皮病基因D及血紅素加氧酶 研究表明，人剪切修復(fù)基因著色性干皮病基因D（XPD）能促進(jìn)HUVECs凋亡，而下調(diào)XPD的表達(dá)，有望成為治療動脈粥樣硬化的一條新的有效途徑[38]。

另有實(shí)驗(yàn)研究顯示，普羅布考能通過誘導(dǎo)血紅素加氧酶1（HO-1）而產(chǎn)生抗炎、抗氧化作用，從而抑制動脈粥樣硬化進(jìn)程，增加斑塊的穩(wěn)定性[39]。提示，HO-1是治療動脈粥樣硬化的一個重要作用靶點(diǎn)。

3 腦血管疾病的藥物作用靶點(diǎn)

缺血性腦卒中又稱卒中或中風(fēng)，可由不同原因?qū)е拢憩F(xiàn)為：局部腦組織區(qū)域血液供應(yīng)障礙，誘發(fā)腦組織缺血缺氧性病變壞死，進(jìn)而產(chǎn)生相應(yīng)的臨床上神經(jīng)功能缺失現(xiàn)象。目前臨床治療腦卒中的藥物主要有溶栓藥物、神經(jīng)保護(hù)藥物、抗血小板聚集藥物、降纖藥物和抗凝藥物等[40]。神經(jīng)保護(hù)藥物的主要作用是干預(yù)受損傷的腦組織中半暗帶的瀑布級聯(lián)效應(yīng)，依據(jù)作用環(huán)節(jié)不同其可分為4類：抗興奮性毒性藥物、抗氧化應(yīng)激藥物、炎癥因子拮抗劑以及其他藥物。在抗興奮性毒性藥物中，N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體阻滯劑因在臨床試驗(yàn)中呈現(xiàn)較差的神經(jīng)保護(hù)作用及嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)而被終止進(jìn)一步研究，而α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸（AMPA）受體拮抗劑NBQX 和 ZK200775則均表現(xiàn)出良好的神經(jīng)保護(hù)作用，但分別具有腎臟毒性和鎮(zhèn)定的副作用。炎癥因子拮抗劑如抗細(xì)胞間黏附分子-1( ICAM-1) 抗體、IL-1受體拮抗劑等大多源于動物，極易引發(fā)變態(tài)反應(yīng)，目前仍處于臨床前實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯侩A段。其他藥物中，神經(jīng)營養(yǎng)因子也尚處于動物模型研究階段，而胞磷膽堿和促紅細(xì)胞生成素(EPO) 已進(jìn)入臨床研究階段，被列為極具潛力的神經(jīng)保護(hù)藥物。

國內(nèi)新近研發(fā)的Ⅰ類新藥尤瑞克林注射液在2010年中國急性缺血性腦卒中診治指南中被推薦用于急性期治療。尤瑞克林即組織型激肽原酶，能裂解激肽原，產(chǎn)生激肽，激肽與激肽受體結(jié)合即可發(fā)揮腦保護(hù)作用。推測尤瑞克林的作用機(jī)制可能與改善腦缺血區(qū)域再灌注損傷有關(guān)，同時其能降低再灌注損傷后血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平以及抑制炎性反應(yīng)對缺血腦組織的損害[41]。

另有研究報(bào)道，血漿同型半胱氨酸( homocysteine，Hcy) 水平升高與心腦血管病變危險(xiǎn)性之間存在關(guān)聯(lián)性[42]。許多臨床研究及流行病學(xué)調(diào)查也證實(shí)，高水平血漿Hcy是誘發(fā)動脈粥樣硬化性心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而葉酸的使用可降低血中Hcy水平，從而減小腦卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。補(bǔ)充葉酸，總體上能使腦卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)降低18%，而無卒中病史者的腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可降低25%[43]。

雖然目前對Hcy誘發(fā)腦血管疾病的機(jī)制尚不明確，但研究表明，通過給予葉酸、維生素等來糾正高Hcy血癥以及利用蛋氨酸代謝產(chǎn)生的內(nèi)源性Hcy拮抗劑，有可能成為防治高Hcy血癥所致心腦血管疾病的新途徑[44]。

已有研究報(bào)道稱，β2糖蛋白Ⅰ與缺血性腦血管疾病有較大的相關(guān)性。β2糖蛋白Ⅰ也是載脂蛋白家族成員之一，又稱ApoH，其與各種缺血性腦血管疾病的臨床相關(guān)性目前尚需多中心大樣本的臨床研究或?qū)ι⒃诘呐R床研究進(jìn)行Meta分析來加以論證。此外，還需要深層次探究 ApoH 與遺傳和非遺傳因素間的關(guān)系以及其參與脂類代謝、凝血機(jī)制、血栓形成等腦梗死危險(xiǎn)因素的機(jī)制，從而為缺血性腦血管疾病的預(yù)防和治療提供可靠靶點(diǎn)與科學(xué)依據(jù)[45]。

4 代謝類疾病的藥物作用靶點(diǎn)

隨著飲食結(jié)構(gòu)的改變和生活節(jié)奏的加快，不健康的生活方式越來越多，代謝類疾病的發(fā)病率也逐年攀升，已成為危害人類健康的重要原因。常見的代謝類疾病包括肥胖癥、血脂異常、脂肪肝、糖尿病等。

4.1 肥胖癥和血脂異常相關(guān)靶點(diǎn)

4.1.1 甘丙肽及其受體 動物實(shí)驗(yàn)研究表明，甘丙肽會增加動物對高脂肪飲食的偏愛和攝食量，并具有誘發(fā)血脂障礙和肥胖癥的風(fēng)險(xiǎn)。甘丙肽是通過與甘丙肽1型受體（GalR1）相互作用而增加動物的攝食量和體質(zhì)量，因此GalR1拮抗劑有可能成為肥胖癥的重要治療藥物[46]。

4.1.2 其他 過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）作為核受體超家族的一員，可與棕色脂肪細(xì)胞分化過程中關(guān)鍵調(diào)控因子結(jié)合發(fā)揮其促分化作用，而轉(zhuǎn)錄因子C/EBP家族成員——CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白α、β、δ參與了激活和維持包括PPARγ在內(nèi)的脂肪形成誘導(dǎo)基因的表達(dá)。近年來又有研究發(fā)現(xiàn)，PPARγ輔激活因子-1α、鋅指蛋白PRDMl6和胎盤特異性蛋白8等均參與了棕色脂肪細(xì)胞的分化成熟過程，它們均有望成為肥胖癥藥物治療的新靶點(diǎn)[47]。

4.2 脂肪肝相關(guān)靶點(diǎn)

4.2.1 乙酰化酶1 動物實(shí)驗(yàn)表明，敲除乙酰化酶1（SIRT1）基因可造成肝臟中游離脂肪酸和膽固醇的聚集，而這又能被SIRT1的過度表達(dá)而逆轉(zhuǎn)。提示，促進(jìn)SIRT1的表達(dá)與活化，可能成為治療脂肪肝的有效途徑[48]。

4.2.2 mTOR與自噬 研究表明，抑制mTOR，可能產(chǎn)生兩方面有益的作用，即抑制固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBP）介導(dǎo)的脂肪形成和誘導(dǎo)脂肪分解；mTOR抑制劑可能是通過誘導(dǎo)自噬而抑制脂肪形成。因此，mTOR抑制劑將會是一個有前景的預(yù)防和治療非酒精性脂肪肝（NAFLD）和酒精性肝?。ˋLD）的藥物，而以自噬為靶點(diǎn)來清除損傷的線粒體，對于各種藥物引起的由線粒體介導(dǎo)的肝損傷來說，可能是一種很有前途的防治方法[49]。

4.2.3 其他 有研究顯示，細(xì)胞色素P4502E1（CYP2E1）敲除的小鼠經(jīng)酒精急性處理后并未發(fā)生體內(nèi)脂肪變性，表明CYP2E1在急性酒精誘導(dǎo)脂肪變性中起重要作用；而CYP2E1抑制劑、JNK抑制劑和抗氧化劑的治療或激活自噬能有效防止酒精急性誘導(dǎo)型脂肪肝的形成[50]。

在代謝類疾病中，巨噬細(xì)胞通過極化作用而局部富集，是巨噬細(xì)胞介導(dǎo)炎癥損傷的前提。充分闡明代謝類疾病過程中巨噬細(xì)胞極化亞型及其極化機(jī)制，明確參與巨噬細(xì)胞極化調(diào)控的細(xì)胞或分子靶點(diǎn)，將成為今后一個極富潛力的代謝類疾病靶向治療研究新領(lǐng)域[51]。

4.3 糖尿病相關(guān)靶點(diǎn)

高脂血癥是由體內(nèi)脂質(zhì)代謝紊亂引起、以一種或多種血漿脂質(zhì)成分濃度異常升高為特征的病癥，與胰島素抵抗、2型糖尿病密切相關(guān)。Chu等[52]通過對高脂血癥人群餐后血清脂肪酸譜變化的研究，首次發(fā)現(xiàn)僅有一種脂肪酸——硬脂酸的餐后水平顯著升高，并導(dǎo)致胰島素抵抗，且發(fā)現(xiàn)這類人群餐后血清硬脂酸水平的升高是由于餐后血清胰島素濃度的升高刺激了SREBP-1c/乙酰輔酶A羧化酶/長鏈脂肪酸延長酶ELOVL6及由ELOVL6催化合成的軟脂酸/脂肪酸合酶的合成；并在動物實(shí)驗(yàn)中，證實(shí)抑制SREBP-1c或ELOVL6的表達(dá)均能降低高脂血癥模型小鼠肝臟及血清中的硬脂酸水平，同時改善模型小鼠的胰島素抵抗；在比較干擾SREBP-1c和ELOVL6這2個靶點(diǎn)的效應(yīng)差異時還發(fā)現(xiàn)，抑制SREBP-1c的表達(dá)能更有效地改善胰島素抵抗。因此，SREBP-1c有望成為改善胰島素抵抗及治療糖尿病的新靶點(diǎn)。

Zhan等[53]通過實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，孤核受體Nur77參與調(diào)控肝激酶B1（liver kinase B1，LKB1）的定位和腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK，一個主要的能量調(diào)控因子）的激活。Nur77與固醇類激素受體結(jié)構(gòu)相似，是核受體超家族的重要成員之一。LKB1是一種重要的代謝傳感器，可通過磷酸化作用來調(diào)控AMPK和其他一些AMPK相關(guān)酶的活性，從而控制能量動態(tài)平衡。AMPK是直接參與糖代謝調(diào)控的蛋白激酶，可經(jīng)LKB1致其磷酸化而得以激活，發(fā)揮降血糖作用。該研究小組發(fā)現(xiàn)了Nur77-LKB1-AMPK這3分子組成的信號傳導(dǎo)通路，并證實(shí)Nur77可結(jié)合并隔離細(xì)胞核中的LKB1，從而抑制AMPK激活，導(dǎo)致血糖升高?？梢姡琋ur77是治療糖尿病的一個潛在新靶點(diǎn)。

5 感染性疾病的藥物作用靶點(diǎn)

5.1 艾滋病相關(guān)靶點(diǎn)

艾滋病是由HIV-1引起的一種嚴(yán)重威脅人類生命的病毒性傳染病，致死率較高。近年來其藥物作用靶點(diǎn)的研究進(jìn)展主要在于發(fā)現(xiàn)：1）提高自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）數(shù)量，有可能成為高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（HAART）聯(lián)合中藥或中藥臨床治療艾滋病的一個有效作用途徑[54]；2）親環(huán)素A在病毒顆粒脫衣殼過程中起關(guān)鍵作用，是設(shè)計(jì)抗艾滋病藥物的重要潛在靶點(diǎn)[55]。

5.2 流感相關(guān)靶點(diǎn)

流行性感冒 (簡稱流感) 是由流感病毒引起的一種人、禽、畜共患的急性傳染病，它以傳播速度快、發(fā)病率高和并發(fā)癥嚴(yán)重等特征而成為嚴(yán)重威脅人類健康的疾病，目前其藥物作用靶點(diǎn)的研究主要集中在以流感病毒RNA聚合酶為靶點(diǎn)的抗病毒藥物篩選[56]。

5.3 病原菌感染相關(guān)靶點(diǎn)

錢霞等[57]通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，新糖脂類化合物的抗菌作用靶點(diǎn)位于革蘭陽性球菌細(xì)胞壁，其可破壞細(xì)菌多糖的生物合成。由于哺乳動物細(xì)胞中不存在含有鼠李糖的低聚糖，因此糖脂類新化合物有可能作為抗生素用于治療某些耐藥菌的感染。

5.4 結(jié)核病相關(guān)靶點(diǎn)

結(jié)核病是一種慢性感染性疾病，主要由結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)感染引起，是目前危害人類身體健康的嚴(yán)重傳染病之一，在我國屬于需嚴(yán)加防控的疾病之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全世界約有1/3人口感染結(jié)核菌，每年約有880萬新發(fā)病例，且有200萬人因結(jié)核病而死亡。由于結(jié)核病治療周期較長，患者對藥物的依從性差，耐藥現(xiàn)象日益嚴(yán)重，這給該疾病的控制帶來了巨大挑戰(zhàn)。因此，尋找新的抗結(jié)核病靶點(diǎn)以及建立新的藥物篩選模型已成為近年來抗結(jié)核病藥物研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。

目前，我國藥學(xué)研究者正以結(jié)核菌關(guān)鍵酶為靶點(diǎn)，建立抗結(jié)核病藥物的篩選模型。結(jié)核分枝桿菌酪氨酸磷酸酶(mPTPB)具有調(diào)控細(xì)胞增殖的功能，是相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中重要的調(diào)控因子，于是牛長紅等[58]便以mPTPB為靶點(diǎn)從海洋微生物中篩選抗結(jié)核病先導(dǎo)物。張麗蓉等[59]則建立了以肽脫甲?；笧榘悬c(diǎn)的抗結(jié)核病藥物高通量篩選模型，并應(yīng)用于從微生物次級代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)具高抗菌活性的新型肽脫甲?；敢种苿?，以期開發(fā)出能有效抗耐藥結(jié)核分枝桿菌的新藥。陳小娟等[60]建立了以結(jié)核分枝桿菌H37Rv 莽草酸脫氫酶(SD)為靶點(diǎn)的高通量藥物篩選模型，用于篩選SD抑制劑，并進(jìn)一步評價化合物的SD抑制活性，為發(fā)現(xiàn)具有SD 抑制作用的先導(dǎo)化合物提供了一種快速有效的方法。張志明等[61]建立并應(yīng)用以苯丙氨酰-tRNA合成酶（PheRS）為靶點(diǎn)的新型抗結(jié)核病藥物高通量篩選模型，發(fā)現(xiàn)獲得的陽性發(fā)酵液樣品對PheRS具有特異抑制活性，同時具有較高的抗菌活性和低毒性，為今后繼續(xù)進(jìn)行PheRS抑制劑篩選以及相關(guān)活性化合物的深入研究提供了初步的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

此外，有研究表明，機(jī)體被結(jié)核分枝桿菌感染后，巨噬細(xì)胞中血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)表達(dá)上調(diào)，隨后VEGF可上調(diào)巨噬細(xì)胞中TNF-α、IL-6、IFN-γ、MIP-2等促炎因子的表達(dá)和殺菌分子NO的產(chǎn)生，進(jìn)而調(diào)控巨噬細(xì)胞對結(jié)核分枝桿菌的免疫應(yīng)答[62]。這一研究成果為結(jié)核病治療提供了一個可能的新靶點(diǎn)——VEGF。

6 惡性腫瘤的藥物作用靶點(diǎn)

惡性腫瘤作為全球較大的公共衛(wèi)生問題之一，對人類健康造成極大危害。在2012年這一年，中國學(xué)者在惡性腫瘤疾病治療研究方面取得了顯著的科學(xué)成果，本文通過查閱文獻(xiàn)，調(diào)研了全球范圍內(nèi)2012年間中國學(xué)者在惡性腫瘤研究方面所取得的進(jìn)展，從細(xì)胞毒藥物、腫瘤分子靶向藥物研究和生物大分子抗腫瘤藥物研發(fā)趨勢等多方面進(jìn)行綜合分析，對2012年惡性腫瘤的研究現(xiàn)狀做一概括。

6.1 細(xì)胞毒藥物靶點(diǎn)

Gui等[63]在以表皮生長因子受體（EGFR）為靶點(diǎn)的上皮性卵巢癌（EOC）治療研究中發(fā)現(xiàn)，抗EGFR單克隆抗體和酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）單獨(dú)使用時療效甚微，但與基于鉑的化療聯(lián)用時，復(fù)發(fā)性EOC病人的總體療效得以提高。Yan等[64]研究發(fā)現(xiàn)，鈀（Ⅱ）化合物與鉑（Ⅱ）化合物的結(jié)構(gòu)相似，且它們對人子宮頸癌、乳腺癌和肺癌等細(xì)胞系均具有細(xì)胞毒性，是潛在的金屬抗癌藥物。

從中草藥、植物以及食物中分離的有效成分里發(fā)現(xiàn)新的細(xì)胞毒藥物，也是近年來抗腫瘤藥物研究的一個主流趨勢。Ye等[65]從中草藥苦檀葉中分離出14種化合物，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，其中一種新查爾酮化合物可在2 μmol·L-1濃度下于36 h內(nèi)顯示出很強(qiáng)的誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用。靈芝酸T是存在于靈芝中的一種三萜酸，已有研究證實(shí)其對腫瘤具有潛在的治療活性，而Liu等[66]通過對靈芝酸T進(jìn)行修飾和活性檢測，發(fā)現(xiàn)所獲得的許多小分子衍生物可有效抑制癌細(xì)胞增殖。Tong等[67]從黃姜皂苷（ZS）中分離并鑒定出7種甾體皂苷，實(shí)驗(yàn)表明，它們均具有抑制癌細(xì)胞增殖的作用，其作用機(jī)制與誘發(fā)細(xì)胞凋亡有關(guān)。Chen等[68]在南美番荔枝的乙醇提取物中發(fā)現(xiàn)了6種新的番荔枝科多聚乙?；?，它們對人腫瘤細(xì)胞具有潛在細(xì)胞毒性作用。

6.2 腫瘤分子靶向藥物靶點(diǎn)

隨著生命科學(xué)的迅猛發(fā)展，基于腫瘤發(fā)病機(jī)制的分子生物學(xué)研究得以進(jìn)一步深入，針對細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡基因以及參與細(xì)胞生長增殖調(diào)控的各種因子的腫瘤分子靶向藥物也已成為抗腫瘤藥物研究的重要方向。

針對惡性腫瘤易于轉(zhuǎn)移的特性，靶向藥物和靶向給藥傳遞系統(tǒng)已成為惡性腫瘤治療研究的一個熱點(diǎn)。Wang等[69]用轉(zhuǎn)移性腫瘤特異性靶向肽對脂質(zhì)體進(jìn)行修飾，構(gòu)建了納米載體系統(tǒng)TMT-LS，體內(nèi)外模型實(shí)驗(yàn)均顯示，TMTLS對高度轉(zhuǎn)移性腫瘤具有明顯的靶向作用，能更深入并更長久地滲透到腫瘤組織中，可顯著提高所載多柔比星在抑制裸鼠移植瘤的生長和誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡方面的療效。

Lian等[70]構(gòu)建蛋白酪氨酸磷酸酶ⅣA3(PTP4A3)-siRNA并轉(zhuǎn)染人肺癌H1299細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在H1299細(xì)胞中，PTP4A3基因和細(xì)胞凋亡之間存在密切關(guān)系，PTP4A3在細(xì)胞生長中起著重要作用，可能是一個有價值的抗腫瘤治療靶點(diǎn)。

Polo樣激酶1（PLK1）是絲/蘇氨酸蛋白激酶，Cheng等[71]研究發(fā)現(xiàn)，PLK1 mRNA在神經(jīng)膠質(zhì)瘤組織中的表達(dá)水平比在相應(yīng)正常腦組織中高很多，且對于神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者來說，PLK1 mRNA的高表達(dá)是一個不良預(yù)后因素；而PLK1下調(diào)可抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長，誘導(dǎo)其細(xì)胞周期停滯在G2/M期，并促進(jìn)細(xì)胞凋亡，且能提高神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞對順鉑和放射線的敏感性。Zhao等[72]則發(fā)現(xiàn)，將PLK1-shRNAs轉(zhuǎn)染到A549肺癌細(xì)胞中，可引起PLK1顯著下調(diào)以及細(xì)胞生長抑制和凋亡，并能抑制動物移植瘤的生長。Wang等[73]經(jīng)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PLK1抑制劑可顯著抑制非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)其細(xì)胞周期停滯在G2/M期，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，也可能激活p53通路和Cdc25C/cdc2/cyclin B1反饋環(huán)路；此外，抑制PLK1，可提高NSCLC細(xì)胞系對紫杉醇或放射線的敏感性。提示，PLK1可能成為人惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤和肺癌放化療的新靶點(diǎn)。

絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路是真核生物信號傳遞網(wǎng)絡(luò)中的重要途徑之一，可在多種不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中充當(dāng)一種共同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)成分，且在細(xì)胞周期調(diào)控中發(fā)揮重要作用，是重要的腫瘤治療靶點(diǎn)。HAb18G/CD147是免疫球蛋白超家族中的一種跨膜糖蛋白，與許多癌癥的侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)。Cui等[74]通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，無論在溶液中或活細(xì)胞中，HAb18G/CD147的K63E和S193A突變體都可干擾CD147二聚化，并對MAPK活化及介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移產(chǎn)生明顯的負(fù)性作用。Yan等[75]則發(fā)現(xiàn)，新藤黃酸能誘導(dǎo)線粒體氧化應(yīng)激，并經(jīng)Caspase-3和Caspase-9依賴性凋亡通路引發(fā)細(xì)胞凋亡，此凋亡通路還與磷酸化p38 MAPK和磷酸化Erk1/2蛋白表達(dá)的改變有關(guān)。

自1990年美國哈佛大學(xué)Folkman博士提出著名的Folkman理論后，抑制腫瘤新生血管生成，也逐漸成為抗惡性腫瘤研究的熱點(diǎn)之一。Sun等[76]研究發(fā)現(xiàn)， VEGF和D227A突變的金葡菌腸毒素A（SEA）組成的融合蛋白能抑制S180小鼠肉瘤的生長；由VEGF-SEA趨化的CD4+和CD8+在VEGF受體（VEGFR）周圍表達(dá)的腫瘤細(xì)胞增多，并誘使細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTLs）釋放腫瘤殺傷因子；而且，CTLs可在腫瘤細(xì)胞周圍分泌穿孔蛋白和顆粒酶B蛋白，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。Yu等[77]通過體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PI3K/Akt和ERK1/2信號通路的激活可調(diào)節(jié)VEGF-A和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子-2 （TIMP-2）的表達(dá)，致使CYP4Z1的表達(dá)增加，從而促進(jìn)腫瘤血管生成和生長。

隨著年齡的增長，細(xì)胞中的DNA修復(fù)功能逐漸衰退，如果同時發(fā)生機(jī)體免疫監(jiān)視功能障礙，造成不能及時清除癌化的突變細(xì)胞，便易于導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。Ming等[78]研究發(fā)現(xiàn)，同源性磷酸酶-張力蛋白（PTEN）基因是一個很有效的抑癌基因，能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抑制PI3K/Akt通路，并控制細(xì)胞生長；而且，PTEN基因在雙鏈斷裂修復(fù)和核苷酸切除修復(fù)等DNA損傷修復(fù)和DNA損傷響應(yīng)中也起著至關(guān)重要的作用。此外，Hu等[79]在研究中發(fā)現(xiàn)胸苷二磷酸（dTDP）的合成需要胸苷激酶（TMPK），故認(rèn)為TMPK抑制劑YMU1可阻抑腫瘤細(xì)胞的DNA修復(fù)。

泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）的重要作用除了參與細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解之外，還可代謝諸如毒素、脂肪、癌細(xì)胞等機(jī)體垃圾，同時伴隨能量的產(chǎn)生，并可進(jìn)一步刺激細(xì)胞進(jìn)行自我復(fù)制，以實(shí)現(xiàn)自我代謝修復(fù)功能。Zhao等[80]經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，萜酸土槿皮乙酸B（PAB）能顯著抑制激素難治性前列腺癌（HRPC）DU145細(xì)胞增殖，且無明顯的細(xì)胞毒性；并推測PAB可能通過激活UPS途徑而誘導(dǎo)活性氧簇（ROS）的產(chǎn)生和Bcl-2的降解，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。Liu等[81]則發(fā)現(xiàn)，在肝癌組織中，Rho相關(guān)卷曲螺旋形成蛋白激酶2（Rock2）和細(xì)胞周期檢查點(diǎn)細(xì)胞分裂周期蛋白25A（Cdc25A）異常上調(diào)，且Rock2可通過UPS來調(diào)節(jié)Cdc25A 活性。提示，抑制Rock2，即可抑制肝癌細(xì)胞生長。

表觀遺傳修飾在不同的癌癥組織中的表現(xiàn)形式也不同，比如在部分原發(fā)性肝癌組織中，癌基因和抑癌基因出現(xiàn)不同程度的表觀遺傳修飾改變。因此，在癌癥治療研究中，可結(jié)合這些表觀遺傳修飾的改變，設(shè)計(jì)出不同的抗腫瘤策略，從而有可能為腫瘤的診斷、預(yù)防和治療帶來新的希望。以往研究表明，DNA甲基化在基因表達(dá)調(diào)控中發(fā)揮了重要作用。Liu等[82]篩選出新穎的甲基化基因ANKRD18A（編碼拋錨蛋白重復(fù)區(qū)域18A），并試圖通過研究來確認(rèn)在肺癌組織中它是否受DNA甲基化調(diào)節(jié)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ANKRD18A mRNA在肺癌組織中表達(dá)較正常組織減少，降低量約為90%；此外，在甲基化的肺癌細(xì)胞株中弱表達(dá)的ANKRD18A經(jīng)甲基化抑制劑5-氮雜-2′-脫氧胞苷處理后，其表達(dá)水平呈顯著性上升趨勢。這些結(jié)果表明，ANKRD18A基因的甲基化和隨后其mRNA的改變可能是肺癌病變中的一個重要分子機(jī)制。另有研究表明，miRNA在調(diào)節(jié)腫瘤遷移和侵襲中發(fā)揮重要作用，在各種人類癌組織中常有異常表達(dá)的miRNA。Yang等[83]經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞中miR-218的表達(dá)水平減少，而miR-218具有抑制乳腺癌細(xì)胞遷移和侵襲能力，受其調(diào)控的Slit2-Robo1信號通路可能是抑制乳腺癌細(xì)胞遷移和侵襲的新靶點(diǎn)。

Meng等[84]研究發(fā)現(xiàn)，具有抗腫瘤轉(zhuǎn)移活性的釓納米粒（f-NPs）可抑制乳腺癌細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）的表達(dá)，且f-NPs可形成纖維籠，封裝癌組織，作為一個物理屏障，隔離癌細(xì)胞與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的MMP之間的聯(lián)系；在動物模型中，f-NPs能非常有效地抑制肺癌瘤灶的形成。提示，f-NPs可能為腫瘤轉(zhuǎn)移的靶向治療研究提供新的方向。Zhang等[85]則發(fā)現(xiàn)，微囊藻毒素-LR（MC-LR）對癌細(xì)胞遷移和MMP表達(dá)有抑制作用，能顯著降低MMP-2/-9的mRNA表達(dá)水平、蛋白質(zhì)水平及酶活性。

腫瘤細(xì)胞的代謝往往可回避線粒體和氧化磷酸化的作用，多種腫瘤細(xì)胞60%的腺苷三磷酸（ATP）是來源于糖酵解途徑，而丙酮酸激酶（PK）為糖酵解的關(guān)鍵酶之一，具有 M1 和M2 型2種異構(gòu)體，其選擇性表達(dá)決定腫瘤細(xì)胞的代謝表型，改變腫瘤細(xì)胞的增殖和生長。在腫瘤細(xì)胞中，大量表達(dá)的M2-PK主要以二聚體形式存在，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖及能量的轉(zhuǎn)換與供給，在腫瘤細(xì)胞的新陳代謝中發(fā)揮著極其重要的作用。因此，有學(xué)者認(rèn)為M2-PK 可能成為臨床上腫瘤治療的一個新靶點(diǎn)[86]。許佳佳等[87]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，核不均一核糖核蛋白（hnRNP）A1 /A2 及多聚嘧啶結(jié)合蛋白(PTB)具有調(diào)控丙酮酸激酶前mRNA可變剪接的作用，并且致癌轉(zhuǎn)錄因子c-Myc與hnRNP A1/A2及PTB在腫瘤細(xì)胞中的過表達(dá)密切相關(guān)?？梢姡[瘤代謝靶向治療的靶標(biāo)不只是僅有糖酵解代謝中的關(guān)鍵酶，其調(diào)控因子hnRNP A1/A2和PTB均可成為腫瘤治療的新靶點(diǎn)。

在腫瘤免疫方面，目前常用的腫瘤疫苗包括腫瘤細(xì)胞疫苗、基因工程疫苗、多肽疫苗、核酸疫苗、抗獨(dú)特型抗體疫苗、樹突狀細(xì)胞疫苗等。臧學(xué)峰等[88]調(diào)查表明，靶向程序性死亡因子-1（PD-1） 的免疫治療對以黑素瘤為主的多種腫瘤有效，而兩大新藥trametinib和dabrafenib治療BRAF基因突變型黑素瘤療效顯著，使得黑素瘤免疫治療的靶點(diǎn)進(jìn)一步拓展。然而，樹突狀細(xì)胞（DC）免疫療法尚未成為腫瘤治療的標(biāo)準(zhǔn)方法，還需對腫瘤DC疫苗作進(jìn)一步的研究?？紤]到大部分腫瘤抗原并未確定，目前也有很多研究者把目光投向全細(xì)胞腫瘤疫苗（WCTV）， 這些未活化的包含所有腫瘤相關(guān)抗原的整個腫瘤細(xì)胞可刺激多價免疫反應(yīng)。因免疫原性差而引起有限的免疫反應(yīng)，單細(xì)胞因子佐劑WCTV并不理想。鑒于此，Liu等[89]通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，基于細(xì)胞穿透肽修飾的納米粒的多細(xì)胞因子佐劑WCTV可方便地將粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）和IL-2轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，故其可作為一種高性能抗腫瘤的免疫療法，也為免疫疫苗的研發(fā)提供了一個新思路。

6.3 生物大分子抗腫瘤藥物靶點(diǎn)

生物大分子抗腫瘤藥物根據(jù)結(jié)構(gòu)可分為抗腫瘤單克隆抗體藥物與抗腫瘤單克隆抗體偶聯(lián)物。Liu等[90]研究發(fā)現(xiàn)，雜交瘤細(xì)胞分泌的一種抗結(jié)腸直腸癌單克隆抗體WL5可用于診斷結(jié)直腸癌的特性和對藥物的敏感性，并具有類似于阿奇霉素的抗腫瘤活性；此外，一種與癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞黏附分子1(CEACAM1)相關(guān)的癌胚抗原為WL5的靶向抗原，它可能成為結(jié)直腸癌的一個潛在生物標(biāo)志物和治療新靶點(diǎn)。

Jiang等[91]經(jīng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，一個直接抑制EGFRvIII的單克隆抗體CH12與5-氟尿嘧啶（5-FU）聯(lián)用，對EGFRvIII陽性肝細(xì)胞癌異種移植瘤有協(xié)同抑制作用，可成為克服EGFRvIII介導(dǎo)的癌細(xì)胞對5-FU耐藥的潛在有效手段；而與單克隆抗體結(jié)合的基因納米復(fù)合物提高了腫瘤定位能力和治療效率。Wang等[92]發(fā)現(xiàn)，將降解的陽離子聚乙烯亞胺嫁接a, b-聚( N- 3-羥丙基）-DL-天冬酰胺所形成的共聚物PHPA-PEI與pDNA復(fù)合，產(chǎn)生PHPA-PEI/ pDNA納米粒，再與抗EGFR單克隆抗體9B9 mAb結(jié)合，生成的PHPA-PEI/pDNA/9B9 mAb (PP9mN)復(fù)合物能有效靶向腫瘤組織，并能顯著增強(qiáng)對荷瘤裸鼠的抗癌效果。

安全有效的納米探針技術(shù)近年來也被發(fā)現(xiàn)可用于靶向成像和選擇性治療癌癥。Ruan等[93]研究發(fā)現(xiàn)，一種多功能人表皮生長因子受體2（HER2）單克隆抗體與RNA酶相關(guān)碲化鎘量子點(diǎn)集群結(jié)合物(HER2-RQDs)納米探針能選擇性殺死胃癌MGC803細(xì)胞，并可靶向成像胃癌細(xì)胞，抑制胃癌組織的生長，延長荷瘤小鼠模型的存活時間。提示，這種高效HER2-RQDs納米探針將在原位胃癌靶向成像和選擇性治療等方面可能發(fā)揮巨大作用。

7 自身免疫性疾病的藥物作用靶點(diǎn)

自身免疫性疾病包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等，其患者體內(nèi)TNF-α、IL-lβ和IL-17等促炎因子的表達(dá)水平明顯升高[94-95]，而臨床前和臨床研究均顯示，利用抗體阻斷或抑制這些細(xì)胞因子的活性，對自身免疫性疾病可產(chǎn)生治療作用[96-98]。提示，看似不同的自身免疫性疾病其發(fā)病機(jī)制中存在共同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和炎癥反應(yīng)元件。Zhu等[99]首次闡述了非免疫細(xì)胞來源的miRNA參與免疫性疾病的機(jī)制，該研究團(tuán)隊(duì)通過高通量miRNA芯片篩選發(fā)現(xiàn)，miR-23b是自身免疫性疾?。愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和紅斑狼瘡）患者和自身免疫性疾病小鼠模型（CIA、MRL/lpr、EAE）的炎癥病理組織中共同下調(diào)的miRNA，而IL-17可通過下調(diào)miR-23b的表達(dá)來參與炎癥性自身免疫疾病過程，miR-23b則通過靶向調(diào)控炎癥性細(xì)胞因子TNF-α、IL-lβ和IL-17的下游信號通路中關(guān)鍵信號分子（TAB2、TAB3和IKKa）來抑制自身免疫性疾病。miR-23b是第1個被發(fā)現(xiàn)具有功能特點(diǎn)的在自身免疫性疾病發(fā)病過程中表達(dá)下調(diào)的miRNA，對多種自身免疫性疾病模型的發(fā)病起到很好的預(yù)防及干預(yù)作用，有可能成為治療自身免疫性疾病的一個新靶點(diǎn)。

8 結(jié)語

綜上所述，近2年來我國學(xué)者對藥物作用新靶點(diǎn)的研究進(jìn)展令人矚目，這將大大推進(jìn)我國新藥篩選工作的開展。然而，有關(guān)藥物作用新靶點(diǎn)的部分實(shí)驗(yàn)研究尚較粗淺，處于初步摸索階段，大量后續(xù)研究有待進(jìn)一步深入展開，更需相關(guān)學(xué)科的交叉合作及技術(shù)和資金的支持。相信，隨著生命科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，國內(nèi)外對藥物作用靶點(diǎn)的進(jìn)一步深入研究必將促進(jìn)各類疾病靶向藥物的開發(fā)。

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本文原載于《中國藥學(xué)年鑒》2013卷，經(jīng)作者和原刊授權(quán)，略有刪改。

The Latest Progress in Research of Drug Target

JIANG Zhenzhou1,2,YANG Tingting1,2,LI Xiaojiaoyang1,ZHANG Luyong1,3
(1. Jiangsu Center for Drug Screening, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China; 2. Jiangsu Center for Pharmacodynamics Research and Evaluation, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China; 3. Key Laboratory of Drug Quality Control and Pharmacovigilance of Ministry of Education, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China)

Through the retrieving, analyzing and summerizing of the related papers published by Chinese scholars both at home and abroad in the past two years, the latest progress in research of drug targets for a variety of diseases, including neurodegenerative diseases (Alzheimer's disease, Parkinson's disease,etc.), cardiovascular diseases (hypertension, arrhythmia, heart failure, coronary heart disease, myocardial infarction, atherosclerosis,etc.), cerebrovascular diseases, metabolic diseases (obesity, dyslipidemia, fatty liver, diabetes, etc.), infectious diseases (AIDS, infuenza, tuberculosis, etc.), malignancies as well as autoimmune diseases, were classifedly reviewed.

drug target; neurodegenerative disease; cardiovascular disease; cerebrovascular disease; metabolic disease; infectious disease; malignancy; autoimmune disease

R965

A

1001-5094(2014)03-0161-13

接受日期：2014-01-06

*通訊作者：張陸勇，教授，博士生導(dǎo)師；

研究方向：分子毒理學(xué)與藥理學(xué)，藥物篩選；

Tel：025-83271023； E-mail：lyzhang@cpu.edu.cn