3D打印技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用與展望

姜 杰，朱莉婭，楊建飛，楊繼全

(南京師范大學(xué) 江蘇省三維打印裝備與制造重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京 210042)

3D打印技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用與展望

姜 杰，朱莉婭，楊建飛，楊繼全

(南京師范大學(xué) 江蘇省三維打印裝備與制造重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京 210042)

首先簡(jiǎn)單介紹了自生物制造概念提出以來(lái)，3D打印技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用已取得的進(jìn)展；然后總結(jié)和重點(diǎn)介紹了3D打印技術(shù)在構(gòu)建醫(yī)學(xué)模型、人工骨骼，制造生物器官、牙齒、可控釋放藥物以及整形美容等方面的應(yīng)用；最后對(duì)3D打印技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展趨勢(shì)進(jìn)行了預(yù)測(cè)。

3D打??；生物制造；醫(yī)學(xué)應(yīng)用

3D打印(Three Dimensional Printing,3DP)技術(shù)起源于20世紀(jì)80年代末，隨著20多年的發(fā)展，已經(jīng)形成了許多成熟的加工工藝及成型系統(tǒng)，并逐步應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。3D打印技術(shù)是一種基于離散/堆積成型思想的新型成型技術(shù)，它根據(jù)零件或物體的三維模型數(shù)據(jù)，快速、準(zhǔn)確地制造出零件或物體的實(shí)體模型[1]。隨著生物制造[2]概念的提出，3D打印技術(shù)在醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用也越來(lái)越受到全球研究人員的重視。

1 應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域的3D打印技術(shù)

目前可應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的3D打印技術(shù)有以下幾種：選擇性激光燒結(jié)(Selected Laser Sintering,SLS)、熔融沉積制造(Fused Deposition Modeling,FDM)、迭層實(shí)體制造(LaminatedObject Manufacturing,LOM)、光固化成型(Stereolithography,SLA)、噴墨成型(Inkjet Printing)。表1對(duì)上述3D打印技術(shù)進(jìn)行了各方面的比較。

表1 醫(yī)學(xué)領(lǐng)域3D打印技術(shù)比較

2 3D打印技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用

2.1構(gòu)建醫(yī)學(xué)模型

3D打印技術(shù)在醫(yī)學(xué)方面的一大應(yīng)用是快速構(gòu)建醫(yī)學(xué)模型。隨著影像學(xué)和數(shù)字化醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，利用3D打印技術(shù)構(gòu)建三維立體模型，可用于醫(yī)療教學(xué)和手術(shù)模擬，有利于外科醫(yī)生對(duì)一些復(fù)雜手術(shù)進(jìn)行模擬，以制定最佳的手術(shù)方案，提高手術(shù)的成功率。目前使用醫(yī)學(xué)模型來(lái)進(jìn)行手術(shù)模擬的包括神經(jīng)外科、脊柱外科、整形外科、耳鼻喉科等外科手術(shù)(如圖1所示)。據(jù)報(bào)道，美國(guó)國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心利用3D打印機(jī)成功打印出首個(gè)患者的心臟模型[3]，便于醫(yī)生在術(shù)前對(duì)患者的心臟結(jié)構(gòu)進(jìn)行深入的了解。Won等[4]利用快速成型技術(shù)，對(duì)21例髖骨嚴(yán)重畸形的病例進(jìn)行術(shù)前模擬，根據(jù)髖骨模型中畸形的大小和位置信息，制定出完善的全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)，成功按照模擬進(jìn)行了手術(shù)。美國(guó)3D Systems公司研發(fā)了一種合成樹脂，能在需要強(qiáng)調(diào)的區(qū)域進(jìn)行顏色處理，這是目前唯一可以在制造模型時(shí)使用光敏染料技術(shù)使其顏色化的光固化樹脂[5]，拓寬了醫(yī)學(xué)模型的應(yīng)用范圍和使用效果。醫(yī)學(xué)模型的應(yīng)用具有縮短手術(shù)時(shí)間和優(yōu)化手術(shù)方案等優(yōu)點(diǎn)，在未來(lái)有著廣闊的發(fā)展前景。

2.2構(gòu)建人工骨骼

3D打印技術(shù)非常適用于制造人體骨骼。雖然人體骨骼具有任意復(fù)雜的三維結(jié)構(gòu)，但3D打印的成型過(guò)程不受骨骼結(jié)構(gòu)復(fù)雜程度的限制，它可以根據(jù)骨骼結(jié)構(gòu)中孔隙率和微孔的大小，改變骨骼切片每層的填充方式，調(diào)節(jié)三維打印材料的密度，從而改變孔隙率和微孔大小，最終制造出適應(yīng)細(xì)胞生長(zhǎng)的活性骨骼。

圖1 3D打印構(gòu)建醫(yī)學(xué)模型

目前國(guó)內(nèi)很多高校和研究機(jī)構(gòu)開展了利用3D打印技術(shù)構(gòu)建人工骨骼的研究。其中清華大學(xué)的顏永年和西安交大的盧秉恒是最具代表性的，他們帶領(lǐng)其研究小組成員在生物材料快速成型方面進(jìn)行了深入研究，并成功制造出了具有生物活性的人工骨骼[6]，研制出的人工骨骼在動(dòng)物體內(nèi)成功通過(guò)了活性實(shí)驗(yàn)，證明了該技術(shù)的可行性。另外，上海交通大學(xué)成功進(jìn)行了人骨髓基質(zhì)干細(xì)胞的三維打印實(shí)驗(yàn)[7]。他們利用噴墨式快速成型打印技術(shù)和生物材料，成功按CAD設(shè)計(jì)的模型打印出三維立體結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞在三維組織中的定量和定點(diǎn)規(guī)則分布，證明了人骨髓基質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行打印的可行性。

國(guó)外利用3D打印技術(shù)構(gòu)建人工骨骼的技術(shù)已日趨成熟。Jiankang等[8]利用CAD、CAE、CAM技術(shù)，構(gòu)建出一種新型的復(fù)合半膝關(guān)節(jié)，通過(guò)快速鑄造和粉末燒結(jié)技術(shù)，制造出鈦合金半膝關(guān)節(jié)和多孔生物陶瓷人工骨，組裝后得到復(fù)合半膝關(guān)節(jié)假體，臨床應(yīng)用表明，該復(fù)合半膝關(guān)節(jié)有良好的穩(wěn)定性和足夠的機(jī)械強(qiáng)度。Jules Poukens博士利用生物打印骨骼技術(shù)成功為一位下頜骨感染嚴(yán)重的病人移植了全部的下頜骨[5]，使病人恢復(fù)了正常的面容和生活(如圖2所示)。

2.3制造生物器官

在傳統(tǒng)的組織工程中，修復(fù)受損器官的方法主要包括：首先在體外培養(yǎng)細(xì)胞，在其擴(kuò)增后附著在預(yù)先設(shè)計(jì)好的生物支架材料上，然后植入患者的病損部位。隨著細(xì)胞的分裂和長(zhǎng)入，支架材料被逐漸降解，最后形成具有生理結(jié)構(gòu)和功能的新生組織，從而達(dá)到組織器官修復(fù)或再生的目的。而利用3D打印技術(shù)制造生物器官，就要將支架材料、細(xì)胞、細(xì)胞所需營(yíng)養(yǎng)、藥物等重要的化學(xué)成分在合理的位置和時(shí)間同時(shí)傳遞，從而形成生物器官。

圖2 3D打印構(gòu)建人工骨骼

目前國(guó)內(nèi)很多高校如清華大學(xué)、西安交通大學(xué)等也在進(jìn)行生物器官制造的相關(guān)研究。清華大學(xué)開展了細(xì)胞直接三維受控組裝技術(shù)的研究[9]，成功制造出了具有自然組織特性(細(xì)胞微環(huán)境、三維組織、細(xì)胞間相互作用)的具有生物活性的組織器官。西安交通大學(xué)的研究人員利用光固化成型技術(shù)，面向天然基質(zhì)生物材料，研發(fā)了可以打印立體肝組織的仿生設(shè)計(jì)與分層制造系統(tǒng)，成功克服了軟質(zhì)生物材料微結(jié)構(gòu)的三維成型難題[10]。

國(guó)外的很多研究團(tuán)隊(duì)也進(jìn)行了相關(guān)的實(shí)驗(yàn)和研究。Mannoor等[11]采用生物細(xì)胞結(jié)構(gòu)和納米電子元素，以水凝膠作為基質(zhì)，根據(jù)人耳的解剖形狀，利用3D打印技術(shù)制作出了仿生耳(如圖3所示)，能實(shí)現(xiàn)聽覺(jué)，甚至能聽立體聲音樂(lè)。為了制造復(fù)雜的器官，必須保證器官的正常供血，這就需要一個(gè)三維樹狀的血管網(wǎng)絡(luò)。利用現(xiàn)有設(shè)備打印器官內(nèi)的血管樹在2009年12月就已實(shí)現(xiàn)：南卡羅來(lái)納醫(yī)藥大學(xué)的Vladimir Mironov和Roger Markwald博士，成功打印出了三維腎臟血管[5]。

圖3 3D打印技術(shù)制造的仿生耳

2.4制造牙齒

由于牙齒的形態(tài)和結(jié)構(gòu)復(fù)雜，利用傳統(tǒng)的組織工程技術(shù)很難解決牙再生存在的問(wèn)題。與傳統(tǒng)的組織工程技術(shù)相比，利用3D打印技術(shù)制造牙齒可以個(gè)性化地控制細(xì)胞分布，并精確打印出牙齒的生物支架。因此，3D打印技術(shù)非常適用于牙再生技術(shù)(如圖4所示)。

圖4 3D打印技術(shù)制造牙齒

國(guó)內(nèi)很多高校都對(duì)3D打印技術(shù)應(yīng)用于牙齒制造進(jìn)行了研究，并取得了一定成果。華中科技大學(xué)自主研發(fā)了激光快速成型設(shè)備和軟件控制系統(tǒng)[12]，并進(jìn)行了大量實(shí)驗(yàn)，對(duì)快速成型過(guò)程中的各項(xiàng)工藝參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化，制造出了可摘除的鈦合金義齒支架。北京大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院已成功研制出了人牙髓細(xì)胞共混物[13]，并成功進(jìn)行了打印實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了該生物材料的快速成型可行性。

國(guó)際上3D打印技術(shù)用于牙科的還有很多，美國(guó)Stratasys公司的ProJet 3500和德國(guó)Envisiontec公司的3Dent三維打印機(jī)，都是專門用于牙科應(yīng)用的3D打印機(jī)[14]。

2.5制造可控釋放藥物

可控釋放藥物是采用生物可降解的聚合物膜或聚合物控制釋放骨架將藥物密封，或是將藥物與聚合物混合在一起，隨著聚合物的分解，藥物在體內(nèi)逐漸地慢慢釋放出來(lái)，以連續(xù)補(bǔ)充體內(nèi)的藥量?？煽蒯尫潘幬锟梢愿鶕?jù)具體的治療需求維持在特定的濃度，從而減少了藥品的副作用和用量，使治療過(guò)程得到優(yōu)化，同時(shí)提高病人的舒適度。

傳統(tǒng)的制藥方法是將所有原材料混合在一個(gè)容器內(nèi)，然后進(jìn)行烘干，最后高速將原材料擠壓成型。傳統(tǒng)的制藥方法需要添加添加劑，才能將藥物的有效成分粘結(jié)在一起制成藥片，但傳統(tǒng)制藥方法在制造具有復(fù)雜內(nèi)部孔穴和薄壁結(jié)構(gòu)的可控釋放藥物時(shí)存在很大困難。3D打印技術(shù)采用分層制造的思想，便于制造具有復(fù)雜型腔的可控釋放藥物，具有良好的應(yīng)用前景。

總體來(lái)說(shuō)，目前大多數(shù)研究仍處在概念應(yīng)用性證明的初級(jí)階段，具有復(fù)雜釋藥特征給藥裝置的設(shè)計(jì)制備研究相對(duì)比較粗糙且不夠全面，相關(guān)技術(shù)仍處于研究階段。國(guó)內(nèi)很多高校，如華中科技大學(xué)、同濟(jì)大學(xué)、上海理工大學(xué)等都在進(jìn)行基于3D打印技術(shù)的緩釋藥劑制備裝置的研發(fā)[15]；國(guó)外的很多大學(xué)和研究院也有3D打印技術(shù)應(yīng)用到給藥系統(tǒng)的項(xiàng)目，如葡萄牙理工學(xué)院的快速可持續(xù)產(chǎn)品研發(fā)中心、俄羅斯科學(xué)院、加拿大西安大略大學(xué)的粒子工藝學(xué)研究中心等[14]。

2.6整形美容

利用3D打印技術(shù)進(jìn)行整形美容是目前該技術(shù)在醫(yī)學(xué)方面的另一新應(yīng)用。利用三維掃描設(shè)備對(duì)需要整形的部位進(jìn)行掃描，或是通過(guò)CT、MRI等途徑建立起相關(guān)部位的三維數(shù)據(jù)，利用計(jì)算機(jī)修改三維數(shù)據(jù)來(lái)重現(xiàn)原來(lái)面貌。比起傳統(tǒng)整形美容技術(shù)，利用3D打印技術(shù)將更精確地實(shí)現(xiàn)患者的需求。

Honrado等[16]早在2004年就已從醫(yī)學(xué)成像和軟件系統(tǒng)等方面驗(yàn)證了3D打印技術(shù)應(yīng)用于面部整形外科的可行性。上海大學(xué)附屬人民醫(yī)院的醫(yī)生利用Mimics軟件將CT數(shù)據(jù)進(jìn)行頭顱骨三維重建，采用三維印刷(3DP)工藝，打印頭顱三維模型及缺損的下頜骨模型，成功為23位患者進(jìn)行了修復(fù)下頜角截骨整形術(shù)[17]。英國(guó)口腔外科醫(yī)生Andrew Dawood首先利用CT和光學(xué)掃描儀對(duì)患者的頭部進(jìn)行掃描，然后用軟件進(jìn)行物理模型的合成，再根據(jù)數(shù)據(jù)進(jìn)行三維打印，最后植入患者體內(nèi)，成功恢復(fù)了腫瘤患者的說(shuō)話和吞咽能力以及面部特征[14](如圖5所示)。美國(guó)康奈爾大學(xué)的研究人員在《公共科學(xué)圖書館綜合卷》上發(fā)表報(bào)告稱，他們利用牛耳細(xì)胞在3D打印機(jī)中打印出人造耳朵，可以用于先天畸形兒童的器官移植。美國(guó)北卡羅來(lái)納州維克森林大學(xué)再生醫(yī)學(xué)研究所成功研發(fā)出能打印出皮膚的系統(tǒng)，并進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，實(shí)驗(yàn)證明該系統(tǒng)打印出的皮膚可直接用在燒傷部位。Xu Hua等[18]開發(fā)了一種新型數(shù)字醫(yī)療保障系統(tǒng)，通過(guò)CAD/CAM技術(shù)進(jìn)行顱頜面骨骼三維重建，再利用3D打印技術(shù)定制滲入骨髓干細(xì)胞的聚羥基乙酸/聚乳酸支架，可有效針對(duì)顱頜面骨缺損進(jìn)行治療。

3 3D打印技術(shù)醫(yī)學(xué)應(yīng)用展望

本文主要介紹了3D打印技術(shù)在構(gòu)建醫(yī)學(xué)模型、人工骨骼，制造生物器官、牙齒、可控釋放藥物以及整形美容等方面的醫(yī)學(xué)應(yīng)用。從中可以看出，3D打印技術(shù)應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的成效相當(dāng)顯著。另一方面我們也能看到，目前3D打印技術(shù)的醫(yī)學(xué)應(yīng)用很大一部分仍處于研究階段，要進(jìn)一步將這些技術(shù)應(yīng)用于臨床，仍面臨著諸多挑戰(zhàn)。

圖5 3D打印技術(shù)成功恢復(fù)患者面部

a.材料的研究與發(fā)展限制著技術(shù)的發(fā)展，適用于3D打印技術(shù)的生物材料將成為未來(lái)的研究熱點(diǎn)。生物材料打印出的結(jié)構(gòu)應(yīng)具有足夠的機(jī)械強(qiáng)度以保持其形狀和植入后所承受的外部應(yīng)力。就噴墨成型技術(shù)而言，水凝膠作為材料基質(zhì)，為了防止打印過(guò)程中堵塞噴頭，生物墨水需要保持較低的粘度，因此具有較低的機(jī)械性能，這又不利于打印結(jié)構(gòu)的成型。所以適合于3D打印技術(shù)的生物材料的研發(fā)一直面臨著巨大的挑戰(zhàn)。未來(lái)的發(fā)展將需要把重點(diǎn)放在新型生物材料的研發(fā)上，研發(fā)出具有適當(dāng)機(jī)械性能、擴(kuò)散系數(shù)、生物相容性的材料，為3D打印技術(shù)的醫(yī)學(xué)應(yīng)用奠定重要的基礎(chǔ)。

b.提高3D打印技術(shù)的成型分辨率是其醫(yī)學(xué)應(yīng)用的另一研究方向。組織和器官的結(jié)構(gòu)復(fù)雜，復(fù)雜的內(nèi)部結(jié)構(gòu)中含有多種類型的細(xì)胞，分辨率在微米級(jí)別，因此提高3D打印技術(shù)的成型分辨率將是醫(yī)學(xué)應(yīng)用的一大難題。目前，噴墨成型技術(shù)的成型分辨率最高能達(dá)到50μm，而光固化成型技術(shù)的成型分辨率最高，能高達(dá)20μm。但此分辨率仍不能制造出內(nèi)部結(jié)構(gòu)復(fù)雜的組織和器官，因此醫(yī)學(xué)應(yīng)用的3D打印技術(shù)的成型分辨率仍有待進(jìn)一步提高。

c.組織工程血管的制造將是3D打印技術(shù)醫(yī)學(xué)應(yīng)用的關(guān)鍵問(wèn)題。不論是營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的運(yùn)輸還是代謝廢物的排出,主要都是由人體的血液循環(huán)來(lái)完成，而血管作為運(yùn)輸物質(zhì)的主要器官之一，其3D打印制造也將成為其他組織器官3D打印制造的基礎(chǔ)。

3D打印技術(shù)的醫(yī)學(xué)應(yīng)用雖已獲得了極大的關(guān)注，但因?yàn)獒t(yī)學(xué)領(lǐng)域的3D打印技術(shù)涉及到多個(gè)學(xué)科領(lǐng)域，仍需要投入大量的工程和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的人力資源，除此之外，高昂的研究經(jīng)費(fèi)也限制了其在臨床醫(yī)療中的應(yīng)用，因此目前只有極少部分技術(shù)已成熟并開始使用。相信通過(guò)研究人員的努力，隨著生物材料的研發(fā)、成型工藝的成型分辨率的提高及組織工程血管制造技術(shù)的發(fā)展，必將推動(dòng)3D打印技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)揮出更大的作用。

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Reviewof3dimensionalprintingtechnologyinthemedicalfield

JIANG Jie, ZHU Liya, YANG Jianfei, YANG Jiquan

(Jiangsu Key Laboratory of 3D Printing Equipment and Manufacturing,Nanjing Normal University, Jiangsu Nanjing, 210042, China)

With the rapid development of 3 dimensional printing technology, its application field has become more and more widely. It introduces the concept of biological manufacturing, shows the detail about the application of 3 dimensional printing technology in medicine, reviews some progress in recent years, presents and summarizes the application and development of 3 dimensional printing technology in the fields of medical model construction such as bones, organs, teeth, controlled release drug and cosmetic surgery. In the end, it proposes the developing trends of this technology.

3 dimensional printing; bio-manufacturing; medical applications

10.3969/j.issn.2095-509X.2014.11.002

2014-10-09

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(61273243)；江蘇省重大科技支撐項(xiàng)目(BE2012201)；民生科技專項(xiàng)資金資助項(xiàng)目(BM2013005)

姜杰(1990—)，女，江蘇南通人，南京師范大學(xué)碩士研究生，主要研究方向?yàn)殡姽だ碚撆c新技術(shù)。

R319

A

2095-509X(2014)11-0005-05