華蟾素在進(jìn)展期胃癌新輔助化療中的療效觀察

● 盧傳輝 洪 明 劉凱華 尤 俊

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華蟾素在進(jìn)展期胃癌新輔助化療中的療效觀察

● 盧傳輝*洪 明 劉凱華 尤 俊▲

目的：觀察中藥華蟾素注射液聯(lián)合FOLFOX4方案對(duì)進(jìn)展期胃癌術(shù)前新輔助化療的近期療效、免疫功能變化情況。方法：將62 例局部進(jìn)展期胃癌患者隨機(jī)分成2 組，實(shí)驗(yàn)組采用FOLFOX4方案化療同時(shí)加用華蟾素注射液20ml/d, 靜脈滴注, 10d 為1 個(gè)療程, 連用3個(gè)療程；對(duì)照組予單用FOLFOX4方案化療。結(jié)果：實(shí)驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組, 差異有顯著性意義(P<0.05)；實(shí)驗(yàn)組化療后與化療前比較，NK細(xì)胞活性、CD3+、CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)上升，CD8+T細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，差異有顯著性意義(P<0.05)；對(duì)照組化療后NK細(xì)胞活性、CD3+、CD4+T細(xì)胞有所升高，但與治療前比較差異無(wú)顯著性意義(P>0.05)。 結(jié)論：華蟾素注射液聯(lián)合FOLFOX4方案在進(jìn)展期胃癌術(shù)前新輔助化療中, 能提高療效, 改善免疫功能，提高生活質(zhì)量。

華蟾素注射液 胃腫瘤 新輔助化療

胃癌是我國(guó)發(fā)病率居第二位的惡性腫瘤，其中進(jìn)展期胃癌占我國(guó)胃癌總發(fā)病的80%以上。但是進(jìn)展期胃癌的患者僅40%～50%能夠獲得根治性手術(shù)切除，即使行根治性手術(shù)切除術(shù)后，也有50%～90% 的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)和死亡，5年生存率在30%左右[1]。因此，在進(jìn)展期胃癌的綜合治療中，能否提高根治性手術(shù)切除率及微轉(zhuǎn)移病灶的清除是目前的研究熱點(diǎn)，也是進(jìn)展期胃癌新輔助化療的意義所在。華蟾素注射液是我國(guó)傳統(tǒng)藥材蟾蜍皮經(jīng)加工提取制成的注射針劑, 具有清熱解毒、利水消腫、化瘀潰堅(jiān)等作用，臨床用于治療消化系統(tǒng)惡性腫瘤已有近20年的歷史。近年來(lái)，隨著對(duì)華蟾素所含有效成分的進(jìn)一步剖析，臨床應(yīng)用中也有了更深入的研究，現(xiàn)已證實(shí)華蟾素具有抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、抗病毒、增強(qiáng)機(jī)體免疫力、麻醉、強(qiáng)心、誘導(dǎo)血管收縮、止痛的作用[2]。我們選取廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院胃腸外科2009年2月～2013年12月間共62例進(jìn)展期胃癌病例,采用華蟾素注射液聯(lián)合FOLFOX4方案術(shù)前新輔助化療,取得了較滿意的療效,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料選取廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院胃腸外科2009年～2013年住院病人中符合納入標(biāo)準(zhǔn)的62例原發(fā)性胃癌患者進(jìn)入本研究，隨機(jī)分為2組，每組各31例。其中男34例，女28例；年齡37～71歲，平均年齡為54±17歲；腫瘤發(fā)生部位：賁門癌21例，胃竇癌29例，胃體癌12例；病理類型：管狀腺癌28例，粘液腺癌15例，印戒細(xì)胞癌12例，低分化腺癌7例；平均Karnofsky評(píng)分71分。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組所選取病人性別、年齡、病理分型、腫瘤生長(zhǎng)部位、karnofsky評(píng)分等情況基本一致，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)所有病例均經(jīng)纖維胃鏡檢查，胃粘膜病灶組織活檢病理證實(shí)的原發(fā)性胃癌患者[3]；臨床分期根據(jù)《NCCN胃癌臨床實(shí)踐指南》[4]為Ⅲ期和部分IIB期(包括T4或考慮N轉(zhuǎn)移的局限性進(jìn)展期胃癌和術(shù)前評(píng)估不可切除進(jìn)展期胃癌)。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)(1)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)未接受過放化療、靶向等治療；(3)近2個(gè)月以來(lái)未接受過免疫調(diào)節(jié)劑治療；(4)經(jīng)科室MDT討論需行術(shù)前新輔助化療者。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)(1)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；(2)化療期間出現(xiàn)Ⅲ度以上骨髓抑制或肝腎功能損害，經(jīng)治療仍無(wú)法繼續(xù)按療程化療者。

1.5治療方法對(duì)照組：術(shù)前化療采用FOLFOX4方案，具體方案：奧沙利鉑85 mg/m2靜脈點(diǎn)滴，第一天；亞葉酸鈣200 mg/m2，靜脈點(diǎn)滴，第一天；5-氟尿嘧啶400 mg/m2，靜脈推注，第一天，續(xù)予5-氟尿嘧啶600 mg/m2，使用化療泵持續(xù)泵入22 小時(shí)，第一天，第二天；每3周為1周期，共3個(gè)周期。實(shí)驗(yàn)組:前述化療加華蟾素注射液20ml/次，每日1次，靜滴，連續(xù)10天為1個(gè)治療療程，每間隔3周進(jìn)行下一療程，共應(yīng)用3個(gè)治療療程?；熎陂g每周復(fù)查血、尿、糞常規(guī)和肝腎功能，因化療毒副作用無(wú)法完成者剔除；化療結(jié)束后4周左右進(jìn)行胃癌根治手術(shù)。

1.6觀察指標(biāo)分別于化療前及化療3周期后檢查以下指標(biāo)：(1)彩超、增強(qiáng)CT測(cè)量胃腫瘤大??；(2)采用EPICS-XL流式細(xì)胞儀(美國(guó)Coulter公司產(chǎn)品)測(cè)定NK細(xì)胞活性及T淋巴細(xì)胞亞群變化。

1.7療效判斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)WHO推薦的多臟器抗腫瘤藥物療效評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)[5]，分為(1)完全緩解(CR)：所有可測(cè)病灶完全消失，而且病灶完全消失至少維持4周后復(fù)測(cè)證實(shí)。(2)部分緩解(PR)：雙徑可測(cè)病灶，各病灶最大兩垂直徑之乘積總和減少50%以上，并在至少4周后復(fù)測(cè)證實(shí)；單徑可測(cè)病灶，各病灶最大徑之和減少50%以上，并在至少4周后復(fù)測(cè)證實(shí)；在多病灶時(shí)，PR的標(biāo)準(zhǔn)以上述“總和”的消退為標(biāo)準(zhǔn)，并不要求所有病灶均縮小50%，然而任何病灶不得增大，也不得出現(xiàn)新病灶。(3)穩(wěn)定(NC)：雙徑可測(cè)病灶，各病灶最大兩垂直徑之乘積總和增大<25%，或減少<50%，并在至少4周后復(fù)測(cè)證實(shí)；單徑可測(cè)病灶，各病灶直徑的總和增大<25%，或減少<50%，并在至少4周后復(fù)測(cè)證實(shí)，然而必須無(wú)新病灶出現(xiàn)，并至少經(jīng)2周期(6周)治療。(4)進(jìn)展(PD)：至少有1個(gè)病灶，雙徑乘積或在單徑可測(cè)病灶時(shí)單徑增大25%以上，或出現(xiàn)新病灶，或新出現(xiàn)胸、腹水且癌細(xì)胞陽(yáng)性。

2 結(jié)果

2.1近期療效比較情況實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組完全緩解率分別為12.9%和9.5 %，兩組對(duì)比差異無(wú)顯著性意義(P>0.05)。對(duì)照組有效率為58.1%，實(shí)驗(yàn)組有效率為74.2%，兩組比較差異有顯著性意義(P<0.05)，實(shí)驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組。見表1。

表1 兩組療效比較(例)

注：與對(duì)照組有效率比較，*P<0.05。

2.2 NK細(xì)胞活性和T淋巴細(xì)胞亞群變化比較情況治療前實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照各項(xiàng)指標(biāo)比較差異無(wú)顯著性意義(P>0.05)。實(shí)驗(yàn)組患者NK細(xì)胞活性較對(duì)照組明顯升高，其中CD3+、CD4+T細(xì)胞明顯增高，而CD8+T細(xì)胞明顯下降，跟治療前比較差異有顯著性意義(P<0.05)。對(duì)照組NK細(xì)胞活性、CD3+、CD4+T細(xì)胞稍升高，但與治療前比較差異無(wú)顯著性意義(P>0.05)。兩組治療后比較差異有顯著性意義(P>0.05)，實(shí)驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組。見表2。

表2 兩組化療前后T淋巴細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞活性檢測(cè)結(jié)果

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05。

3 討論

祖國(guó)醫(yī)學(xué)上無(wú)“胃癌”病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，當(dāng)屬于“噎膈”、“關(guān)格”、“反胃”、“胃痛”等病范疇。其病因主要是由于長(zhǎng)期酒食不節(jié)，過食肥甘辛燥之品；或七情內(nèi)傷，憂思恚怒；或勞倦內(nèi)傷；或感受外來(lái)邪毒，導(dǎo)致脾胃升降功能失調(diào)，食積氣滯，痰結(jié)血瘀，邪毒內(nèi)壅，痰濁與氣血相搏，結(jié)而成塊成積，而形成癌腫。

華蟾素注射液(einobutaeiniinjeetion，CINO)是由我國(guó)傳統(tǒng)藥材蟾蜍科動(dòng)物中華大蟾蜍用現(xiàn)代工藝陰干全皮加工制成的水溶性注射劑，其具有化瘀潰堅(jiān)，清熱解毒，利水消腫等作用，在我國(guó)自二十世紀(jì)80年代應(yīng)用至今，尤其對(duì)胃癌、原發(fā)性肝癌、肺癌、食管癌具有較好的療效[6]。自古以來(lái)，我國(guó)就有著豐富的蟾蜍治療腫瘤的經(jīng)驗(yàn)，蟾皮單獨(dú)入藥始見于《本經(jīng)逢原》：“蟾皮，辛涼，微毒”，蟾蜍性能在《中華本草》中亦有記載: 其“味辛、性涼，有毒，歸心、肝、脾、肺經(jīng)”，能“消積利水，解毒散結(jié)，殺蟲消疳”?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》中曾記載，“蟾蜍味辛，寒，主邪氣，破癥堅(jiān)，血、癰腫、陰瘡，服之不患熱病”，其藥性的闡述為現(xiàn)代惡性腫瘤的治療指引了一條新的方向。近年來(lái)隨著對(duì)華蟾素生物藥理活性的進(jìn)一步研究，已證實(shí)華蟾素具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、提高腫瘤患者免疫功能等功能[7]。文獻(xiàn)提示，華蟾素的主要化學(xué)成分包含四大類物質(zhì)，一為蟾蜍內(nèi)酯類，即強(qiáng)心甾體，包括脂蟾毒配基、華蟾毒基、1 9氧代華蟾毒它靈、華蟾毒它靈等；二是蟾毒色胺類，主要是吲哚類生物堿，包括蟾蜍色胺內(nèi)鹽、5-羥色胺、蟾蜍綠啶、去氫蟾蜍色胺等；三是甾醇類，主要包括膽甾醇、7ɑ一羥基膽甾酵、7β一羥基膽甾醇、麥角甾醇及菜油甾醇等；四是其它氨基酸、腎上腺素、有機(jī)酸、多肽及多糖、嗎啡等。目前已證實(shí)華蟾素注射液其主要活性成分為蟾蜍二烯羥酸內(nèi)酯成分，屬?gòu)?qiáng)心甾體類化合物，包括脂蟾蛛配基、蟾毒靈、華蟾毒基等[8]。進(jìn)展期胃癌的新輔助化療即術(shù)前輔助化療，對(duì)于進(jìn)展期胃癌，尤其是局部晚期的進(jìn)展期胃癌患者，由于腫瘤的外侵，或者因亞臨床轉(zhuǎn)移灶的存在，手術(shù)經(jīng)常只能達(dá)到姑息性切除，而且術(shù)后容易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，因此進(jìn)展期胃癌患者在我國(guó)的總體預(yù)后比較差。對(duì)于如何提高進(jìn)展期胃癌患者的治療有效率和生存期，國(guó)內(nèi)外眾多專家進(jìn)行了各種研究和探索。而新輔助化療是目前被大部分學(xué)者認(rèn)為比較有效的方法之一，《NCCN胃癌臨床實(shí)踐指南》已經(jīng)將術(shù)前新輔助作為對(duì)T2及更高分期胃癌的綜合治療。許多研究結(jié)果證實(shí)新輔助化療可進(jìn)一步提高外科綜合療效[9]。近年來(lái)許多研究證明，華蟾素注射液在抗腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)方面起著重要的作用，它可以抑制腫瘤細(xì)胞DNA的合成復(fù)制和細(xì)胞增殖，并且可以增強(qiáng)抑癌基因p53蛋白的表達(dá)，同時(shí)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、凋亡，增強(qiáng)機(jī)體免疫力等作用[10]。而且華蟾素可以提高惡性腫瘤患者對(duì)綜合治療的耐受程度，減輕放化療過程中對(duì)機(jī)體的的毒副反應(yīng)，最終延長(zhǎng)腫瘤患者的生存期和改善生存質(zhì)量。作為機(jī)體抵抗原發(fā)性腫瘤生長(zhǎng)以及抑制腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的一道屏障，NK細(xì)胞被起著重要的作用；T細(xì)胞及其亞群在外周血中比較穩(wěn)定地存在，其介導(dǎo)的細(xì)胞免疫是機(jī)體抗腫瘤免疫的主要機(jī)制，通過其亞群的改變可以判斷機(jī)體免疫功能的變化。本組病例采用華蟾素聯(lián)合FOLFOX4方案化療治療進(jìn)展期胃癌，與對(duì)照組相比，完全緩解率無(wú)明顯差異，總有效率有顯著差異，實(shí)驗(yàn)組能夠提高進(jìn)展期胃癌患者總的治療效果。并且華蟾素能顯著改善患者體內(nèi)T淋巴細(xì)胞的水平，增加機(jī)體免疫力。綜上所述，華蟾素聯(lián)合化療在進(jìn)展期胃癌新輔助化療中療效優(yōu)于常規(guī)化療組，能提高機(jī)體的抗腫瘤免疫功能，明顯緩解患者癥狀，改善其生活質(zhì)量，療效確切，說(shuō)明華蟾素與化療藥物聯(lián)合治療進(jìn)展期胃癌是術(shù)前新輔助化療中的一種可選的方法。

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盧傳輝，男，副教授，副主任醫(yī)師。主要從事胃腸外科臨床治療和研究工作。

▲通訊作者尤俊，男，主任醫(yī)師。主要從事胃腸外科基礎(chǔ)與臨床研究工作。E-mail：youjunxm@163.com

廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院(361003)