乳腺癌患者術(shù)前18F-FDG PET/CT顯像腫瘤代謝體積測定的預(yù)后價值

劉曉強，周海中，杜 鵑

(揚州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，1. 核醫(yī)學(xué)科; 2. 腫瘤科，江蘇 揚州，225001)

乳腺癌是全世界婦女最常見腫瘤和主要死亡原因，2008年估計乳腺癌新增140萬病例,死亡45.8萬例[1]。2014年美國估計女性新增23.267萬例乳腺癌，占所有新發(fā)腫瘤的14.0%，年發(fā)病率為124.6/10萬人；估計死亡4萬例，占所有腫瘤死亡人數(shù)的6.8%，年死亡率22.6/10萬女性; 5年生存率89.2%，有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者5年生存率84.6%，遠處轉(zhuǎn)移者5年生存率僅25.0%[2]。中國乳腺癌年發(fā)生率42.55/10萬，占女性腫瘤的16.81%，女性乳腺癌死亡率10.24%，占女性腫瘤死亡率的7.54%[3]。近年來，18F-FDG PET/CT顯像在腫瘤的診斷、治療方面發(fā)揮著重要的作用[4]，18F-FDG PET/CT顯像代謝體積測定已用于胰腺癌、食道癌、肺癌、宮頸癌、頭頸腫瘤等的預(yù)后評估[5-9]。本文回顧分析18例晚期女性乳腺浸潤性導(dǎo)管癌患者18F-FDG PET/CT顯像，探討其腫瘤代謝體積(MTV)測定在預(yù)后評估中的價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

18例入選者為初發(fā)原發(fā)性女性乳腺癌，18F-FDG PET/CT顯像后10～15 d手術(shù)病理證實為浸潤性導(dǎo)管癌(IDC)，ER/PR及HER-2陽性，既往無腫瘤病史。患者年齡37～75歲，平均51.8歲；Ⅲ期8例(ⅢA期4例，ⅢB期3例，ⅢC期1例)，Ⅳ期10例。18例患者均采取手術(shù)、術(shù)后放療、輔助性化療、內(nèi)分泌治療、生物靶向治療。手術(shù)治療6例采取術(shù)前新輔助化療+保留乳房手術(shù),4例術(shù)前新輔助化療+改良根治術(shù)手術(shù)，8例行改良根治術(shù)手術(shù)；術(shù)后放射治療常規(guī)采取胸壁切線野、鎖骨上/下野、腋窩照射或采取三維適形調(diào)強技術(shù)；化療采取CEF或AC→T或A→F→C方案，化療6個周期；內(nèi)分泌治療絕經(jīng)前采取枸櫞酸他莫昔芬、卵巢去勢者聯(lián)合應(yīng)用第3代芳香化酶抑制劑來曲唑，絕經(jīng)后患者使用來曲唑或聯(lián)合應(yīng)用他莫昔芬；生物靶向治療采用赫曲妥珠單抗。隨訪12～48個月，將PET/CT結(jié)果與病理、臨床治療效果、血清腫瘤標(biāo)志物、CT、MRI、ECT等資料進行綜合分析。

1.2 疾病進展(PD)判斷

目標(biāo)病灶的長徑LD總和增大≥20%，或出現(xiàn)新的病灶即為PD。治療后腫瘤縮小則以所能達到的最小總和長徑LD為參照，如果腫瘤治療以來LD總和從未縮小則仍以基線總和LD為參照。非目標(biāo)病灶只是輔佐“目標(biāo)病灶”評價總體療效，其構(gòu)成: ① >10個的所有可測量病灶全部歸入非目標(biāo)病灶; ② 所有不可測量病灶都只能列為非目標(biāo)病灶。對非目標(biāo)病灶不要求測量，但在基線及隨訪時，應(yīng)記錄每一個非目標(biāo)病灶是非存在或消失。出現(xiàn)一個或多個新病灶，和/或現(xiàn)有的非目標(biāo)病灶明顯進展即為PD。無進展生存期(PFS)從研究入組(乳腺癌初診)到腫瘤出現(xiàn)進展或死亡。

1.3 檢查方法

18F-FDG PET/CT顯像采用GE公司的Discovery TM VCT PET-CT System (Discovery TM VCT Whole-Body Integrated PET-CT Imaging System)，18F-FDG由上海原子科欣公司提供，放化純>95%?；颊呓? h、測定空腹血糖正常后，按4.07 MBq/kg (0.11 mCi)靜脈注射18F-FDG?；颊弑芄?、靜臥休息45 min，注射顯像劑后20 min飲水500 mL，檢查前再飲水500～750 mL，排尿后行PET/CT 掃描。先行腦部掃描再行體部掃描，腦部掃描先行CT掃描(64排螺旋CT)，DFOV 25.0 cm，層厚3.75 mm，管電壓120 keV，管電流300 mA，螺距1.375∶1; 然后進行PET采集，使用3D掃描。體部掃描從顱底至股骨中上段(必要時掃全雙下肢)，患者平靜呼吸，仍然先行CT掃描，DFOV 50.0 cm，層厚3.75 mm，管電壓120 keV，管電流130 mA，層厚3.75 mm，螺距0.516∶1; 然后進行PET采集，使用3D掃描，每個床位采集3 min，共采集5～7個床位。經(jīng)CT衰減矯正、OSEM迭代法圖像重建，分別得到全身或局部的冠狀位、矢狀位、橫斷位的CT、PET以及PET/CT融合圖像。

1.4 PET/CT圖像分析及MTV測定

由2位從事ECT20年以上、PET/CT工作4年以上經(jīng)驗豐富的核醫(yī)學(xué)醫(yī)師獨立完成。麥迪克斯公司提供ECT/PET醫(yī)學(xué)影像工作站、圖像融合重建軟件，進行圖像重建，設(shè)置感興趣區(qū)邊界等高線閾值為40%SUVmax,自動勾畫腫瘤3-D感興趣區(qū)計算腫瘤代謝體積(MTV)、最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(SUVmax)。

2 結(jié) 果

2.1 ROC曲線分析

MTV、SUVmax、Stage、Age對乳腺癌進展預(yù)測效能見表1。由ROC分析可見MTV對乳腺癌進展的預(yù)測有較高價值(AUCs>0.90，P<0.01)，MTV=6.35 cm3時靈敏度+特異性最大，MTV的界值為6.35 cm3; SUVmax價值中等(0.9>AUCs>0.7，P<0.05)，SUVmax界值9.05。MTV與SUVmax兩者置信區(qū)間有重疊，兩者曲線下面積間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 ROC曲線下面積

2.2 Kaplan-Meier PFS分析

MTV<6.35 cm3組平均PFS45.50個月(95%CI41.26～49.74)，MTV≥6.35 cm3組平均PFS26.13個月(95%CI22.87～29.39)，2組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001); 總體PFS 31.99個月(95%CI27.01～36.97)，MTV≥6.35 cm3組中位無進展生存期27.00月(95%CI24.18～29.82)，總體中位無進展生存期28.00月(95%CI25.34～30.66)。SUVmax<9.05組平均無進展生存期41.83個月(95%CI34.4～49.26)，SUVmax≥9.05組平均無進展生存期26.64個月(95%CI22.75～30.53)，2組間無進展生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.008); 總體無進展生存期31.99月(95%CI27.01～36.97)，SUVmax≥9.05組中位無進展生存期27.00月(95%CI24.74～29.26)，總體中位無進展生存期28.00月(95%CI25.34～30.66)。

表2 單變量晚期乳腺癌進展風(fēng)險分析

2.3 Cox回歸風(fēng)險分析

分別對晚期乳腺癌進展危險因素進行單變量和多變量分析，單變量分析結(jié)果見表2。多變量分析協(xié)變量進入模型的方法采用LR法(基于偏最大似然估計的前進法)，MTV、Stage進入COX風(fēng)險方程，Cox風(fēng)險模型表達式為h(t)=h0(t)exp(1.428MTV+2.433stage)。MTV相對危險度HR4.169(95%CI1.691～10.281，P=0.002)，StageHR11.392(95%CI0.949～136.731，P=0.055)。通過Cox回歸分析，影響乳腺癌無病生存率的因素是代謝腫瘤體積、腫瘤分期，從回歸系數(shù)的符號和相對危險度的大小看兩者都是危險因素。本研究提示：腫瘤分期越晚、代謝體積越大預(yù)后越差。所在總體人群總的無病生存率變化情況顯示：晚期乳腺癌(Ⅲ、Ⅳ期)29個月后無病進展生存率幾乎為0，也即29個月后疾病進展風(fēng)險幾乎100%。

3 討 論

乳腺癌中浸潤性導(dǎo)管癌約占75%～85%，腫瘤的負荷、臨床分期、分子類型( 雌激素受體ER、孕激素受體PR 、表皮生長因子受體 her2)表達水平與乳腺癌的治療、預(yù)后密切相關(guān)[10]。本研究對象選擇女性晚期(Ⅲ、Ⅳ期)浸潤性導(dǎo)管癌，ER/PR及HER-2陽性，均采取手術(shù)、放療、輔助性化療、內(nèi)分泌治療、生物靶向治療綜合治療者。乳腺癌作為全世界最流行的腫瘤，荷瘤生存較長，診斷后5年有440萬幸存者[11]。盡管總生存期(OS)是最值得期待的結(jié)果，但由于隨訪時間長且常被隨后其他治療所干擾，所以PFS是應(yīng)用最廣泛的觀察指標(biāo)[12]。本研究所在總體人群總的無病生存率變化情況顯示：晚期乳腺癌29個月后無進展生存率幾乎為0%，疾病進展風(fēng)險幾乎100%。

SUVmax是目前18F-FDG PET/CT顯像中最常用的參數(shù)，乳腺癌病灶的SUV值與腫瘤的浸潤程度、核型分級、雌激素受體的表達等呈正相關(guān)，而這些病理指標(biāo)均與患者的預(yù)后有一定的關(guān)聯(lián)[13]。病灶的SUV值與腫瘤細胞內(nèi)著絲粒蛋白F的mRNA的表達量呈正相關(guān)，而著絲粒蛋白F則與細胞分裂關(guān)系密切[14]。SUVmax可在一定程度上預(yù)測乳腺癌患者的預(yù)后,病灶的SUV值和組織病理學(xué)分級都與患者的無瘤生存期呈負相關(guān)，其中SUV值的相關(guān)性比組織病理學(xué)分級更好[15]。FDG親和力測量是診斷乳腺癌骨轉(zhuǎn)移生物預(yù)測標(biāo)志,SUVmax是骨轉(zhuǎn)移乳腺癌患者生存預(yù)測因子[16]。 Uematsu等[17]發(fā)現(xiàn)，23例行保乳手術(shù)的乳腺癌患者預(yù)后較差組的病灶SUV值顯著高于預(yù)后較好組。Jung等[18]比較了66例乳腺癌患者新輔助化療后病灶的SUV值下降程度與無瘤生存期呈正相關(guān)。本研究顯示: SUVmax預(yù)測乳腺癌進展價值中等(0.9>AUCs>0.7，P<0.05)，SUVmax<9.05組平均無進展生存期41.83個月，SUVmax≥9.05組平均無進展生存期26.64個月，2組間無進展生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。單變量Cox回歸分析顯示，SUVmaxHR2.962有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。

腫瘤18F-FDG高攝取與腫瘤生命力和增殖生物學(xué)行為相關(guān)，對結(jié)局不利。由于SUVmax僅顯示感興趣區(qū)內(nèi)18F-FDG最高攝取，不能反映整個腫瘤的代謝活性和代謝容量，而MTV是一種18F-FDG攝取增加腫瘤細胞體積測量，是一種尚待研究的18F-FDG PET/CT參數(shù)。MTV不僅能測量腫瘤體積，也顯示代謝活性，有別于先前CT或MRI計算腫瘤體積，有助于預(yù)測治療反應(yīng)和患者預(yù)后。術(shù)前MTV是宮頸癌根治術(shù)無病生存期的獨立預(yù)測因子[8],局部晚期胰腺癌適型調(diào)強放射治療前MTV，是有潛力的生存預(yù)測因子，并有助于勾畫放療生物靶區(qū)[5]，MTV是頭頸部腫瘤結(jié)局的預(yù)測因子，高MTV則患者不良事件或死亡風(fēng)險較高[9]。本研究顯示: MTV對晚期女性乳腺浸潤性導(dǎo)管癌進展的預(yù)測有較高價值(AUCs>0.908，P<0.01)，MTV<6.35組平均無進展生存期45.50個月，MTV≥6.35組平均無進展生存期26.128個月，2組間無進展生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001)。單變量Cox回歸分析MTVHR3.179，P=0.001。多變量MTVHR為4.169有意義(P<0.01)，StageHR11.392無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。通過Cox回歸分析，影響乳腺癌無病生存率的因素是代謝腫瘤體積、腫瘤分期，從回歸系數(shù)的符號和相對危險度的大小看兩者都是危險因素。本研究提示：腫瘤分期越晚、代謝體積越大預(yù)后越差。

[1] Jemal A，Center M M，Desantis C. Global Patterns of Cancer Incidence and Mortality Rates and Trends[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev ,2010，19(8): 1893.

[2] The National Cancer Institute of the U.S. Surveillance，Epidemiology，and End Results (SEER) Program. http://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast.html(accessed Jue 24，2014).

[3] Wanqing Chen，Rongshou Zheng，Siwei Zhang，et al.Report of incidence and mortality in China cancer registries,2009[J]. Chin J Cancer Res,2013,25(1): 10.

[4] Kumar R,Halanaik D，Malhotra A. Clinical applications of positron emission tomography-computed tomography in oncology[J]. Cancer,2010，47(2): 100.

[5] Dholakia A S，Chaudhry M A，Leal J P，et al. Baseline Metabolic Tumor Volume and Total Lesion Glycolysis Are Associated With Survival Outcomes in Patients With Locally Advanced Pancreatic Cancer Receiving Stereotactic Body Radiation Therapy[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2014，89(3): 539.

[6] Soydal C，Yüksel C，Küük N，et al. Prognostic Value of Metabolic Tumor Volume Measured by18F-FDG PET/CT in Esophageal Cancer Patients[J]. Mol Imaging Radionucl Ther，2014，23(1): 12.

[7] Vu C C，Matthewa R，Kim B，et al. Prognostic value of metabolic tumor volume and total lesion glycolysis from18F-FDG PET/CT in patients undergoing stereotactic body radiation therapy for stage I non-small-cell lung cancer[J]. Nucl Med Commun，2013，34(10): 959.

[8] Chung H H，Kim J W，Han K H，Prognostic value of metabolic tumor volume measured by FDG-PET/CT in patients with cervical cancer[J]. Gynecol Oncol，2011，120(2): 270.

[9] Pak K，Cheon G J，Nam H Y，et al. Prognostic Value of Metabolic Tumor Volume and Total Lesion Glycolysis in Head and Neck Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis[J]. J Nucl Med，2014，55(6): 884.

[10] Groheux D，Giacchetti S，Moretti J L，et al. Correlation of high 18 F-FDG uptake to clinical，pathological and biological prognostic factors in breast cancer[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging，2011，38(3): 426.

[11] Parkin D M，Bray F，F(xiàn)erlay J，et al. Global cancer statistics，2002[J].CA Cancer J Clin，2005，55(02): 74.

[12] 李惠平. 進展期乳腺癌診療優(yōu)化和ABC1指南部分解讀[J]. 癌癥進展，2013，11(11): 506.

[13] Ueda S，Tsuda H，Asakawa H，et al. Clinicopathological and prognostic relevance of uptake level using 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography fusion imaging (18F-FDG PET/CT) in primary breast cancer[J]. Jpn J Clin Oncol，2008，38(4): 250.

[14] Ueda S，Kondoh N，Tsuda H，et al. Expression of centromere protein F (CENP-F) associated with higher FDG uptake on PET/CT，detected by cDNA microarray，predicts high-risk patients with primary breast cancer[J]. BMC Cancer，2008，8: 384.

[15] Emmering J，Krak N C，Van der Hoeven J J M，et al. Preoperative [18F]FDG-PET after chemotherapy in locally advanced breast cancer: prognostic value as compared with histopathology[J]. Ann Oncol，2008，19(9): 1573.

[16] Ulaner G A，Eaton A，Morris P G，Prognostic value of quantitative fluorodeoxyglucose measurements in newly diagnosed metastatic breast cancer[J]. Cancer Med，2013，2(5): 725.

[17] Uematsu T，Kasami M，Yuen S，Comparison of FDG PET and MRI for evaluating the tumor extent of breast cancer and the impact of FDG PET on the systemic staging and prognosis of patients who are candidates for breast-conserving therapy[J]. Breast Cancer，2009，16(2): 97.

[18] Jung S Y，Kim S K，Nam B H，et al. Prognostic Impact of[18F]FDG-PET in operable breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy[J]. Ann Surg Oncol，2010，17(1): 247.