阿托伐他汀對(duì)實(shí)驗(yàn)性腎間質(zhì)纖維化大鼠細(xì)胞間黏附分子1、核因子-κB表達(dá)的影響

張麗敏，林海英，劉占全，高 燕，王詠梅，畢朝煜(.河北大學(xué)附屬醫(yī)院腎內(nèi)科， 河北 保定 07000；2.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院腎內(nèi)科，河北 石家莊 05005)

·論著·

阿托伐他汀對(duì)實(shí)驗(yàn)性腎間質(zhì)纖維化大鼠細(xì)胞間黏附分子1、核因子-κB表達(dá)的影響

張麗敏1，林海英2*，劉占全1，高 燕1，王詠梅1，畢朝煜1
(1.河北大學(xué)附屬醫(yī)院腎內(nèi)科， 河北 保定 071000；2.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院腎內(nèi)科，河北 石家莊 050051)

目的研究阿托伐他汀對(duì)腎間質(zhì)纖維化大鼠的腎臟保護(hù)機(jī)制。方法54只Wistar大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組(A組，n=18)、單側(cè)輸尿管結(jié)扎(unilateral ureteral obstruction,UUO)模型組(B組，n=18)、阿托伐他汀治療組(C組，n=18)。C組于術(shù)前3天開始灌胃(阿托伐他汀10mg·kg-1·d-1，制成混懸液)，A組及B組給予等量生理鹽水灌胃，分別于術(shù)后第3、7、14天處死。光鏡觀察腎臟病理改變，并采用免疫組織化學(xué)染色測定腎小管間質(zhì)中細(xì)胞間黏附分子1(intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1)、核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)的表達(dá)。結(jié)果B組ICAM-1、NF-кB的表達(dá)隨梗阻時(shí)間延長明顯增加， C組術(shù)后第3、7、14天ICAM-1、NF-кB的表達(dá)均顯著低于同期B組(P<0.05)。相關(guān)分析結(jié)果顯示，第3、7、14天NF-кB的表達(dá)與同期、同組ICAM-1的表達(dá)呈正相關(guān)(P<0.05)。結(jié)論阿托伐他汀能下調(diào)腎小管間質(zhì)中ICAM-1、NF-кB的表達(dá)，抑制和延緩腎間質(zhì)纖維化的進(jìn)展。阿托伐他汀對(duì)ICAM-1的下調(diào)作用至少部分是通過抑制NF-кB的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)的。

腎?。话⑼蟹ニ?；胞間黏附分子1；NK-κB

10.3969/j.issn.1007-3205.2014.08.004

腎間質(zhì)纖維化是各種慢性腎臟疾病進(jìn)展至終末期的直接原因，腎小管間質(zhì)損害的嚴(yán)重程度與腎臟疾病的預(yù)后密切相關(guān)。細(xì)胞間黏附分子1(intercellularadhesionmolecule1，ICAM-1)是黏附分子家族中的重要成員,可在腎間質(zhì)迅速增加，與腎小管間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤及病變程度密切相關(guān)。核因子-кB(nuclearfactor-кB,NF-кB)是普遍存在于細(xì)胞質(zhì)中以p50/p65異二聚體為存在形式的一種快反應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子，主要參與免疫炎癥反應(yīng)和某些細(xì)胞(如T細(xì)胞、系膜細(xì)胞等)的生長及抗凋亡作用[1]。ICAM-1的表達(dá)受NF-кB的調(diào)控，NF-кB的活化可上調(diào)其表達(dá)。因此，從NF-кB這一環(huán)節(jié)抑制ICAM-1的作用，可能是一種有效防治腎間質(zhì)纖維化的方法。近年發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物除調(diào)脂作用外，還具有非依賴降脂的腎保護(hù)作用。他汀類藥物可抑制NF-кB的活性。本實(shí)驗(yàn)通過單側(cè)輸尿管結(jié)扎(unilateralureteralobstruction,UUO)建立腎間質(zhì)纖維化動(dòng)物模型，并進(jìn)行藥物干預(yù)，通過免疫組織化學(xué)、病理組織學(xué)檢查等方法檢查ICAM-1、NF-кB等在腎小管間質(zhì)的表達(dá)情況及用藥后的變化，旨在進(jìn)一步探討他汀類藥物的腎保護(hù)作用機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物來源及分組：清潔級(jí)健康雄性Wistar大鼠54只(購自河北省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心)，隨機(jī)分為假手術(shù)組(A組)、模型組(B組)、阿托伐他汀治療組(C組)，每組各18只。每組在術(shù)后第3、7、14天分批處死，每時(shí)點(diǎn)各6只。B、C組行左側(cè)輸尿管結(jié)扎并剪斷，A組只游離輸尿管，不結(jié)扎。于術(shù)前3d開始灌胃。C組給予阿托伐他汀(立普妥10mg·kg-1·d-1，溶于生理鹽水，制成混懸液)，A、B組給予等量生理鹽水灌胃。分別于術(shù)后第3、7、14天斷頭處死。留取血標(biāo)本2mL，檢測血清總膽固醇(totalcholesterol,TC)，并留取腎臟標(biāo)本置于10%中性甲醛中固定，制備石蠟切片，用于蘇木精-伊紅(hematoxylin-eosin,HE)染色、Masson染色及免疫組織化學(xué)染色。

1.2 藥品試劑：阿托伐他汀鈣片(商品名立普妥)輝瑞制藥有限公司分裝。兔抗大鼠ICAM-1多克隆抗體，兔抗大鼠NF-кB多克隆抗體，免疫組織化學(xué)試劑盒，均購自北京中山生物技術(shù)有限公司。

1.3 腎臟組織病理：HE染色、Masson染色后，光鏡下觀察腎小管間質(zhì)病變程度，Masson染色綠色為膠原纖維，在高倍鏡(×200)下隨即選擇15個(gè)不含腎小球及血管的腎皮質(zhì)視野，以腎間質(zhì)面積占一個(gè)視野場面積的百分比作為相對(duì)間質(zhì)容積值。

1.4 免疫組織化學(xué)檢測：石蠟切片常規(guī)脫蠟至水(同HE染色)，3%H2O2消除內(nèi)源性過氧化物酶活性。用1%小牛血清白蛋白(bovineserumalbumin，BSA)封閉，室溫孵育10～15min(封閉組織內(nèi)電荷)。滴加1/50稀釋的一抗，4℃過夜。滴加生物素標(biāo)記的二抗，37℃孵育60min。滴加鏈霉菌抗生物素蛋白-過氧化物連接法(streptavidin-perosidase,SP)復(fù)合物，37℃孵育30～40min。磷酸鹽緩沖液(phosphatebufferedsaline,PBS)4mL、二氨基聯(lián)苯胺(3-3-diaminobenzidine,DAB)5g、H2O25μL，顯色5min左右(以鏡下適度為好)。蘇木精復(fù)染1min，1%鹽酸酒精分化，脫水、透明、封片。采用1%BSA代替一抗的組織切片作為陰性對(duì)照，已知陽性標(biāo)本作為陽性對(duì)照。光鏡下陽性反應(yīng)部位為棕黃色。應(yīng)用真彩色醫(yī)學(xué)圖像分析系統(tǒng)通過光學(xué)顯微鏡攝入圖像，放大200倍，每例切片隨機(jī)選取15個(gè)不含腎小球和小血管的腎皮質(zhì)視野，測定陽性著色部位的總積分光密度值，并取其平均值為腎小管間質(zhì)ICAM-1、NF-кB的陽性面積與著色強(qiáng)度綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)。

2 結(jié) 果

2.1 血清TC的測定：A、B、C3組TC在3、7、14d相同時(shí)點(diǎn)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；A、B、C3組TC在3、7、14d不同時(shí)點(diǎn)之間差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

GroupsTC3d7d14dFPA2．15±0．412．04±0．282．22±0．460．3240．729B2．24±0．402．17±0．542．13±0．300．1030．903C2．36±0．272．08±0．432．27±0．570．6310．546F0．0020．1440．145P0．9980．8670．867

TC：total cholesterol

2.2 腎臟病理改變：大體觀察，A組腎臟組織紅潤，無腫大，B、C組梗阻側(cè)腎臟體積明顯增大，顏色變白?？v向剖開后，可見腎內(nèi)積水，積液清亮透明，腎盂腎盞高度擴(kuò)張，腎皮質(zhì)明顯萎縮變薄。HE染色A組未見異常。B組第3天可見腎小管輕微擴(kuò)張，上皮細(xì)胞空泡變性，腎間質(zhì)開始增寬，間質(zhì)中少量單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞浸潤。B組第7天可見腎小管擴(kuò)張，部分小管萎縮、閉塞或壞死，腎間質(zhì)面積增寬，間質(zhì)中單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞浸潤明顯。B組第14天腎小管擴(kuò)張、壞死明顯，小管基底膜不同程度斷裂，間質(zhì)中大量單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞浸潤。Masson染色可見A組大鼠腎臟膠原染色主要位于腎小球基底膜、Bowman囊、系膜區(qū)和腎小管間的毛細(xì)血管周圍，而小管周圍間質(zhì)部分比較狹窄。A組在第3、7、14天腎間質(zhì)纖維化半定量指標(biāo)無明顯變化(P>0.05),B組在第3、7、14天腎間質(zhì)纖維化纖維化半定量指標(biāo)均較A組有明顯升高(P<0.01)，并且隨時(shí)間延長，逐漸升高(P<0.01)；C組雖然也有隨時(shí)間延長逐漸增高趨勢，但是已經(jīng)較B組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

GroupsRenalinterstitialvolume3d7d14dFPA0．039±0．0060．040±0．0050．037±0．0020．6460．538B0．103±0．018?0．250±0．025?△0．361±0．035?△☆138．6760．000C0．061±0．006?#0．156±0．023?#△0．211±0．024?#△☆90．8410．000F48．061168．936262．192P0．0000．0000．000

*P<0.01vsA group #P<0.01vsB group △P<0.01vs3d ☆P<0.01vs7d byqtest

2.3 免疫組織化學(xué)染色結(jié)果

2.3.1 ICAM-1染色：ICAM-1在A組微量表達(dá)于腎小管上皮細(xì)胞、 腎血管內(nèi)皮細(xì)胞和腎小球系膜細(xì)胞(圖1)。A組在第3、7、14天ICAM-1表達(dá)無明顯變化(P>0.05),B組在第3、7、14天ICAM-1表達(dá)均較A組有明顯升高(P<0.01)，并且隨時(shí)間延長，ICAM-1表達(dá)逐漸升高(P<0.01)；C組ICAM-1表達(dá)雖然也有隨時(shí)間延長逐漸增高趨勢，但是已經(jīng)較B組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

GroupsICAM?13d7d14dFPA93．56±17．5591．35±16．2892．02±17．460．0260．974B358．17±38．93?956．83±56．59?△2199．20±403．20?△☆94．8890．000C182．09±20．52?#716．10±46．93?#△1602．02±89．01?#△☆877．9090．000F146．203633．514124．304P0．0000．0000．000

*P<0.01vsA group #P<0.01vsB group △P<0.01vs3d ☆P<0.01vs7d byqtest
ICAM-1：intercellular adhesion molecule 1

2.3.2 NF-кB染色：NF-кB在A組各時(shí)間點(diǎn)僅見少部分的腎小管上皮細(xì)胞和腎間質(zhì)細(xì)胞胞漿呈微弱表達(dá)(圖2)。A組在第3、7、14天NF-кB表達(dá)無明顯變化(P>0.05),B組在第3、7、14天NF-кB表達(dá)均較A組有明顯升高(P<0.01)，并且隨時(shí)間延長，NF-кB表達(dá)逐漸升高(P<0.01)；C組NF-кB表達(dá)雖然也有隨時(shí)間延長逐漸增高趨勢，但已經(jīng)較B組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表4。

GroupsNF?кB3d7d14dFPA91．73±14．5495．04±15．7694．25±14．680．0800．924B355．62±44．27?976．52±106．61?△2115．94±423．01?△☆74．6250．000C184．56±27．14?#779．16±38．89?#△1623．10±181．24?△☆267．9880．000F110．925293．44794．351P0．0000．0000．000

*P<0.01vsA group #P<0.01vsB group △P<0.01vs3d ☆P<0.01vs7d byqtest
NF-кB：nuclear factor-кB

2.4 相關(guān)性分析：NF-кB與ICAM-1顯著正相關(guān)(P<0.05)。見表5。

表5 NF-кB與ICAM-1的表達(dá)相關(guān)性Table 5 The correlationship of NF-кB and ICAM-1 (r)

*P<0.05
ICAM-1：intercellular adhesion molecule 1；NF-кB：nuclear factor-кB

3 討 論

腎間質(zhì)纖維化是各種原因引起的腎臟疾病進(jìn)展至終末期腎衰竭的共同病理特征。研究[2]表明，腎間質(zhì)纖維化的程度與腎功能的相關(guān)性比腎小球硬化與腎功能的相關(guān)性更為密切，是判斷慢性腎臟病預(yù)后的最重要指標(biāo)之一。腎間質(zhì)炎細(xì)胞尤其是巨噬細(xì)胞的急性浸潤是腎小管間質(zhì)炎癥病變及早期損傷的主要原因，后者又是導(dǎo)致隨后腎間質(zhì)纖維化形成過程的病理基礎(chǔ)，而黏附分子介導(dǎo)的細(xì)胞黏附機(jī)制是炎細(xì)胞浸潤及小管間質(zhì)損傷的分子基礎(chǔ)。ICAM-1作為一種主要的黏附分子在腎間質(zhì)纖維化的病理發(fā)展過程中起到了重要作用，它的過度表達(dá)導(dǎo)致炎性細(xì)胞在腎組織的大量聚積，引起細(xì)胞外基質(zhì)沉積，腎小球和腎小管-間質(zhì)纖維化[3]。Kriegsman等[4]在大鼠UUO模型中發(fā)現(xiàn)ICAM-1/淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原的表達(dá)與腎間質(zhì)纖維化的進(jìn)展呈正相關(guān)。Arrizabalaga等[5]也提出，ICAM-1在腎小管間質(zhì)的表達(dá)可作為IgA腎病小管間質(zhì)損傷的標(biāo)志。NF-кB是1986年首先由Sen和Baltimore從B淋巴細(xì)胞核提取物中發(fā)現(xiàn)的一種能與免疫球蛋白к輕鏈基因的增強(qiáng)子B序列特異性結(jié)合，并能調(diào)節(jié)其轉(zhuǎn)錄活性的蛋白質(zhì)因子[6]。NF-кB作為具有多向性調(diào)節(jié)作用的核轉(zhuǎn)錄因子，參與了多種炎性反應(yīng)性細(xì)胞因子、趨化因子和促纖維因子的合成，以及細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)交聯(lián)及成纖維細(xì)胞的分化過程。包括白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素2、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素8、單核細(xì)胞趨化蛋白、干擾素、血管細(xì)胞黏附分子、ICAM-1、P-選擇素等[7]。活化的NF-кB在腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展過程中的作用主要有以下3個(gè)方面：①參與腎組織產(chǎn)生化學(xué)趨化因子和細(xì)胞黏附因子，致單核巨噬細(xì)胞浸潤，引起組織炎癥纖維化；②促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖、分化；③與成纖維細(xì)胞及腎固有細(xì)胞產(chǎn)生前纖維化因子(如轉(zhuǎn)化生長因子β等)有關(guān)。本實(shí)驗(yàn)制備大鼠UUO模型，觀察ICAM-1、NF-кB的表達(dá)情況，結(jié)果顯示，隨梗阻時(shí)間延長，模型組ICAM-1、NF-кB表達(dá)逐漸增強(qiáng)，表明ICAM-1、NF-кB在腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用，是導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化的重要因素；且NF-кB與ICAM-1的表達(dá)呈正相關(guān)，提示了NF-кB對(duì)ICAM-1的調(diào)節(jié)作用。

他汀類藥物能有效降低膽固醇的合成而廣泛應(yīng)用于高膽固醇血癥的治療，可降低心血管事件的發(fā)病率和病死率。他汀類藥物除調(diào)脂作用外，還具有非依賴降脂的直接腎保護(hù)作用。目前發(fā)現(xiàn)他汀類藥物非依賴降脂的腎保護(hù)作用機(jī)制主要包括以下幾個(gè)方面：①抗細(xì)胞增殖作用。他汀類藥物能夠影響細(xì)胞的增殖與死亡之間的平衡，阻止細(xì)胞的增殖，促進(jìn)凋亡，從而減輕腎損傷。有體外研究[8]顯示，他汀類藥物能通過增加細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent protein kinases,CDK)抑制劑P27Kipl、P21蛋白表達(dá)，降低CDK4和CDK2激酶活性，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，抑制系膜細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)其凋亡。②減少細(xì)胞外基質(zhì)。他汀類藥物可減少細(xì)胞外基質(zhì)合成，促進(jìn)其降解，減輕腎臟疾病腎組織中細(xì)胞外基質(zhì)的堆積[9]。③抗炎癥作用。Diomede等[10]在急性炎癥動(dòng)物模型(Air-Pouch小鼠)研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)短期的洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀治療后，沒有影響血清TC水平，但可通過下調(diào)單核細(xì)胞趨化蛋白1、白細(xì)胞介素6的表達(dá)抑制了急性炎癥白細(xì)胞的補(bǔ)充和遷移。

本實(shí)驗(yàn)應(yīng)用阿托伐他汀對(duì)大鼠UUO模型進(jìn)行干預(yù)后，發(fā)現(xiàn)治療組ICAM-1、NF-кB表達(dá)明顯減弱，說明在UUO狀態(tài)下，阿托伐他汀能明顯減輕大鼠腎間質(zhì)炎癥反應(yīng)，有效減輕腎間質(zhì)纖維化程度，其腎保護(hù)作用與降低ICAM-1、NF-кB的表達(dá)有關(guān)。阿托伐他汀對(duì)ICAM-1的抑制作用，至少部分是通過下調(diào)NF-кB的表達(dá)實(shí)現(xiàn)的，可能也包括直接的抑制作用，其具體機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。且實(shí)驗(yàn)表明血脂水平?jīng)]有受到影響，說明阿托伐他汀這一作用是獨(dú)立于降脂之外的。(本文圖見封二)

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(本文編輯：許卓文)

EFFECTSOFARTORVASTATINONINTERCELLULARADHESIONMOLECULE-1ANDNUCLEARFACTOR-кBINRATSWITHRENALINTERSTITIALFIBROSIS

ZHANGLimin1,LINHaiying2*,LIUZhanquan1,GAOYan1,WANGYongmei1,BIZhaoyu1
(1.DepartmentofNephrology,theAffiliatedHospitalofHebeiUniversity,HebeiProvince,Baoding071000,China；2.DepartmentofNephrology,theThirdHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050051,China)

ObjectiveToobservetheprotectiveroleofartorvastatinforkidneyinratswithrenalinterstitialfibrosis.MethodsFifty-fourmaleWistarratswererandomlydividedintothreegroupssham-operatedgroup(groupA,n=18),unilateralureteralobstruction(UUO)group(groupB,n=18),UUOwithartorvastatintreatedgroup(groupC,n=18).Artorvastatinputtouse3daysbeforesurgery.UUOandshamrats

equalvolumephysiologicalsalifbydailygastricgavage.Ratswerekilledafter3,7,14daysofthesurgery.Thekidneypathologicalchangeswereobservedundermicroscope.Theexpressionsofintercellularadhesionmolecule-1 (ICAM-1)andnuclearfactor-кB(NF-кB)wereanalyzedbyroutineimmunohistochemicalmethod.ResultsThelevelsofICAM-1andNF-кBingroupBwerevariousandsignificantlyhigherwiththeextensionofobstructiontime.ThelevelsofICAM-1andNF-кBingroupCweresignificantlylowerthanthoseofgroupBatthesameperiod(P<0.05).ThelevelofNF-кBwassignificantlyassociatedwithICAM-1 (P<0.05).ConclusionArtorvastatinreducesICAM-1andNF-кBexpression,resultingindecreasedtubulardamageandinterstitialfibrosis.TheeffectofartorvastatininreducingICAM-1perhapsimplementsthroughtheinhibitionofNF-кBpartly.

nephrosis；artorvastatin；intercellularadhesionmolecule-1；NF-kappaB

2013-11-18；

2014-02-12

張麗敏(1978-)，女， 河北唐縣人，河北大學(xué)附屬醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事腎內(nèi)科疾病診治研究。

*通訊作者。E-mail: linhaiying@medmail.com.cn

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1007-3205(2014)08-0877-05