透明質(zhì)酸在腫瘤治療藥物新型給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用

邱麗筠 黃麗麗 俞淑文

·綜述·

透明質(zhì)酸在腫瘤治療藥物新型給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用

邱麗筠 黃麗麗 俞淑文

透明質(zhì)酸(hyaluronic acid, HA)因其良好的理化性質(zhì)和腫瘤靶向性, 已作為藥物載體或者靶向因子應(yīng)用于腫瘤治療的新型給藥系統(tǒng)中, 并成為腫瘤治療研究的熱點(diǎn)。本文主要對(duì)HA在新型給藥系統(tǒng)的應(yīng)用進(jìn)行介紹。

透明質(zhì)酸；腫瘤靶向；納米粒；膠束；脂質(zhì)體；自組裝復(fù)合物

惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類(lèi)的健康, 且每年死于癌癥的患者呈現(xiàn)增長(zhǎng)趨勢(shì), 因此癌癥治療的任務(wù)十分艱巨。目前化學(xué)治療已成為癌癥的主要治療手段。選擇合適的載體, 把化療藥物遞送至腫瘤部位, 以提高藥效, 降低藥物對(duì)正常細(xì)胞的毒性, 已成為腫瘤治療研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)?；熕幬锏慕o藥系統(tǒng)很多, 其中新型給藥系統(tǒng)如納米粒、脂質(zhì)體、膠束、自組裝復(fù)合物等因其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)受到了廣泛的研究。在上述給藥系統(tǒng)的常用載體材料中, 可生物降解材料的研究尤為廣泛,其中又以透明質(zhì)酸最受青睞。

1934年, 美國(guó)哥倫比亞大學(xué)的眼科教授Karl Meyer和John Palmer首次在牛眼的玻璃體中發(fā)現(xiàn)并提取了一種透明并有黏性的物質(zhì), 將其命名為透明質(zhì)酸(Hyaluronic Acid, HA)。目前, HA因其良好的理化性質(zhì)已在食品、醫(yī)藥和美容領(lǐng)域廣泛應(yīng)用。HA是由N-乙酰-D-葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸重復(fù)連接而成的線(xiàn)性大分子, 見(jiàn)圖1, 為水溶性生物多糖。HA是人體細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分, 在人體內(nèi)分布廣泛,如皮膚、結(jié)締組織、滑液、眼、臍帶等均有分布。研究發(fā)現(xiàn),人體內(nèi)存在HA的特異性受體CD44。CD44是一組單鏈細(xì)胞表面跨膜糖蛋白, 在正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞表面均有表達(dá), 但在腫瘤細(xì)胞的表達(dá)量明顯高于正常細(xì)胞［1］。近年來(lái), 研究者利用CD44在腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)這一特點(diǎn), 采用HA作為腫瘤靶向因子, 以實(shí)現(xiàn)腫瘤靶向治療, 取得了很好的療效。

目前HA因其親水性、良好的生物相容性、 生物可降解性、非免疫原性、腫瘤靶向性等優(yōu)勢(shì)已作為藥物載體或靶向因子應(yīng)用于藥物新型給藥系統(tǒng)中, 并已成為近年來(lái)腫瘤治療研究的熱點(diǎn)。本文主要是對(duì)近年來(lái)透明質(zhì)酸在腫瘤治療藥物新劑型中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

圖1 HA結(jié)構(gòu)式

1 納米粒

納米粒作為腫瘤治療藥物載體已受到了廣泛的研究, 其優(yōu)勢(shì)有：增加藥物溶解度, 改善藥物分布, 降低藥物毒性, 腫瘤被動(dòng)靶向性等。制備納米粒的關(guān)鍵是材料的選擇, 常用的材料為有機(jī)高分子材料和天然生物大分子材料等, 其中生物大分子材料具有良好的生物相容性, 受到研究者的廣泛青睞。HA為人體內(nèi)固有物質(zhì), 屬于生物大分子材料, 生物相容性好、生物可降解, 成為藥物載體的良好選擇。近年來(lái), HA因其良好的理化性質(zhì)及腫瘤靶向性在納米粒的應(yīng)用中較為廣泛。

1.1 HA自身作為納米載體材料 HA可以自身作為藥物載體制備納米粒。研究顯示HA納米粒不僅可以增加納米粒的親水性和血液循環(huán)時(shí)間, 還能提高納米粒的腫瘤靶向性。HA納米粒的制備方法有兩種：化學(xué)交聯(lián)法和物理交聯(lián)法。物理交聯(lián)法形成非共價(jià)鍵, 如疏水建、氫鍵和離子鍵, 而化學(xué)交聯(lián)法形成共價(jià)鍵。

化學(xué)交聯(lián)法基于相分離技術(shù), 如反向的W/O乳化技術(shù),其比物理交聯(lián)制法備的納米粒穩(wěn)定, 但也其有不足之處：①采用有機(jī)溶劑及乳化劑, 增加了給藥系統(tǒng)的毒性；②采用超聲等劇烈條件等, 可能會(huì)影響蛋白等藥物的活性［2］。

2004年, Yun等［3］首次報(bào)道采用化學(xué)交聯(lián)法制備HA微球包載DNA。制備的微球粒徑為5~15μm, 注射至大鼠后腿部, 顯示DNA轉(zhuǎn)染呈現(xiàn)陽(yáng)性。Pitarresi等［4］采用HA、聚天冬氨酸酰肼(PAHy)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺(EDC)作為水相, 加至含有司盤(pán)85的油相中, 攪拌乳化, 形成W/O乳液, 最后加入N-羥基磺?；牾啺?NHSS)引發(fā)交聯(lián)反應(yīng), 制備納米粒。制得的納米粒粒徑為200~300 nm, 納米粒無(wú)毒, 生物相容性好。采用此法制備的納米?？梢园d抗癌藥物5-氟尿嘧啶, 用于腫瘤的治療。Lee等［5］采用硫醇化HA經(jīng)二硫鍵交聯(lián)形成納米粒, 用于siRNA的遞送。即硫醇化HA與siRNA(表達(dá)綠色熒光蛋白)溶液混合, 形成水相, 然后加至含有司盤(pán)65、司盤(pán)80和吐溫80的油相中, 攪拌乳化, 形成W/O乳液。結(jié)果顯示, 納米粒粒徑為200 nm。體外細(xì)胞結(jié)果顯示, 納米粒首先與細(xì)胞表面CD44受體發(fā)生特異性結(jié)合, 然后被細(xì)胞攝取。在CD44高表達(dá)的結(jié)腸癌細(xì)胞系HCT116中, 納米粒與細(xì)胞孵育10 min即被攝取入胞, 而在CD44不表達(dá)的NIH-3T3細(xì)胞系中, 納米?；静荒鼙粩z取入胞。

物理交聯(lián)法較為溫和, 常用的是離子交聯(lián)法, 即采用一種相反電荷的聚合物使HA交聯(lián)成網(wǎng)制備納米粒, 其優(yōu)勢(shì)為：條件溫和, 制備簡(jiǎn)單, 不引入有機(jī)溶劑和化學(xué)反應(yīng)試劑, 降低給藥系統(tǒng)潛在毒性, 適合蛋白等活性藥物包載, 但其不如化學(xué)交聯(lián)法制備的納米粒穩(wěn)定。

De la Fuente等［6,7］采用離子交聯(lián)法制備HA納米粒, 包載DNA。即采用HA與殼聚糖經(jīng)三聚磷酸鈉(TPP)進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng), 制備納米粒, 包載DNA。結(jié)果顯示, 納米粒粒徑為100~215 nm。體外細(xì)胞和體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果顯示, DNA轉(zhuǎn)染呈陽(yáng)性。采用殼聚糖與HA經(jīng)TPP交聯(lián)制備納米粒, 包載pDNA,考察其轉(zhuǎn)染水平。結(jié)果顯示, 納米粒粒徑為110~230 nm。體外細(xì)胞毒性顯示, 納米?；緹o(wú)細(xì)胞毒性。體外轉(zhuǎn)染試驗(yàn)結(jié)果顯示, pDNA可以在HEK293細(xì)胞系中成功轉(zhuǎn)染, 轉(zhuǎn)染率高達(dá)25%, 轉(zhuǎn)染可持續(xù)10 d。

1.2 HA對(duì)納米粒進(jìn)行表面修飾 HA可以作為腫瘤靶向因子修飾在納米粒的表面, 用于腫瘤靶向治療。研究顯示, 采用HA修飾納米粒, 不僅可以增加納米粒親水性和穩(wěn)定性,具有長(zhǎng)循環(huán)的作用, 還能增加納米粒的腫瘤靶向性, 提高藥物的腫瘤靶向效率, 在抗腫瘤治療中取得了很好的效果。HA的表面修飾按照制備方法, 可以分為：物理修飾和化學(xué)修飾。物理修飾主要是經(jīng)離子作用使HA吸附在納米粒表面, 優(yōu)點(diǎn)：制備簡(jiǎn)單, 條件溫和, 不引入新的化學(xué)試劑；缺點(diǎn)：物理鍵不如化學(xué)鍵穩(wěn)定。

Nasti等［8］首先采用殼聚糖與TPP進(jìn)行離子反應(yīng), 制備了殼聚糖納米粒, 然后采用HA經(jīng)離子間作用進(jìn)行表面修飾,以降低納米粒的毒性, 增加納米粒的穩(wěn)定性, 延長(zhǎng)納米粒在血液中的循環(huán)時(shí)間。試驗(yàn)結(jié)果顯示, HA修飾增加了納米粒的穩(wěn)定性。體外細(xì)胞毒性結(jié)果顯示, HA修飾降低了殼聚糖納米粒的細(xì)胞毒性, 增加了納米粒的生物相容性。Yang等［9］首先制備正電荷的載紫杉醇納米脂質(zhì)載體, 然后再經(jīng)離子作用, 使HA吸附在載體表面。結(jié)果顯示, HA呈冠狀包覆在納米粒表面。體外細(xì)胞結(jié)果顯示, HA修飾納米粒明顯的增加了藥物的細(xì)胞毒性。荷黑色素瘤B16小鼠模型的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)結(jié)果顯示, HA修飾納米粒提高了藥物的腫瘤靶向效率,增加了藥物在腫瘤組織中的蓄積。體內(nèi)藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果顯示, HA修飾納米粒明顯的抑制了腫瘤的生長(zhǎng), 且降低了藥物的毒副作用。HA化學(xué)修飾制備的納米粒較為穩(wěn)定, 但制備復(fù)雜,需要引入新的化學(xué)反應(yīng)試劑等。

Vangara等［10］采用HA作為靶向因子包覆在聚乳酸-聚羥基乙酸-b-聚乙二醇(PLGA-PEG)納米粒表面, 實(shí)現(xiàn)腫瘤主動(dòng)靶向的作用。首先, 作者采用乳化法制備了載有SN-38(7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿)的PLGA-PEG納米粒, 然后經(jīng)EDC的作用, 把HA修飾在納米粒表面。體外細(xì)胞毒考察結(jié)果顯示, 納米粒粒徑為265 nm, 細(xì)胞攝取結(jié)果顯示, PLGA-PEG-HA納米粒在CD44高表達(dá)的細(xì)胞株SKOV-3和OVCAR-8的攝取率分別是CD44陰性表達(dá)細(xì)胞系的8倍和16倍。HA修飾納米粒比未修飾納米粒在上述細(xì)胞中的細(xì)胞毒性明顯升高。Rivkin等［11］首先制備載紫杉醇脂質(zhì)納米粒,然后采用EDAC活化的HA進(jìn)行包覆。體外細(xì)胞結(jié)果顯示, HA修飾納米粒與CD44發(fā)生特異性結(jié)合, 明顯的增加了藥物的攝取。荷瘤小鼠體內(nèi)藥動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示, 靜脈注射后, HA修飾納米粒延長(zhǎng)了藥物在血液中的循環(huán)時(shí)間, 明顯的增加了藥物在腫瘤組織的分布。荷瘤小鼠體內(nèi)藥效學(xué)結(jié)果顯示, 與紫杉醇白蛋白納米粒相比, HA修飾納米粒明顯的抑制了腫瘤的生長(zhǎng)。

2 膠束

2.1 前藥 前藥, 最早出現(xiàn)于1975年, 通常是把小分子活性藥物經(jīng)可降解化學(xué)鍵與水溶性聚合物相連, 當(dāng)運(yùn)送特定的部位, 在特定的體內(nèi)環(huán)境下, 化學(xué)鍵發(fā)生斷裂, 釋放藥物, 達(dá)到保護(hù)藥物和定位釋放的目的。前藥不僅可以增加藥物的水溶性, 改善藥物的分布, 還能降低藥物的毒性, 延長(zhǎng)藥物的血液循環(huán)時(shí)間。采用HA與化療藥物接枝, 形成前藥, 可以達(dá)到保護(hù)藥物活性, 延長(zhǎng)藥物血液循環(huán)時(shí)間和實(shí)現(xiàn)腫瘤靶向的目的。

Galer等［12］合成了前藥HA-紫杉醇, 然后制備膠束, 用于頭頸部鱗細(xì)胞癌的治療。一方面增加了紫杉醇的水溶性,避免增溶劑的加入, 另一方面, 增加了藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間。FITC標(biāo)記HA-紫杉醇膠束, 然后進(jìn)行體外細(xì)胞攝取考察,結(jié)果顯示, HA膠束經(jīng)與CD44結(jié)合后攝取。荷瘤小鼠體內(nèi)試驗(yàn)顯示, HA膠束能明顯抑制腫瘤的生長(zhǎng)。Oommen等［13］成功的合成了多柔比星-HA接枝聚合物, 制備膠束, 用于結(jié)腸癌的治療。體外細(xì)胞毒性顯示, 在人結(jié)腸癌細(xì)胞系HCT116中,膠束明顯的增加了藥物的攝取和細(xì)胞毒性。

2.2 HA疏水修飾 HA為水溶性生物大分子, 采用疏水聚合物片段對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾, 可以增加HA的疏水性, 形成兩親性聚合物。兩親性聚合物可以形成膠束, 包載化療藥物,用于腫瘤治療。HA兩親性聚合物形成的膠束為核殼結(jié)構(gòu),內(nèi)部為疏水聚合物片段形成的核心, 可以包載疏水藥物, 外部為HA形成的親水外殼, 可以延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間,且具有腫瘤靶向性。

Choi等［14］首先合成了5β膽烷酸-HA接枝聚合物, 然后在HA上用聚乙二醇(PEG)修飾, 以進(jìn)一步增加藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間, 并在HA上用熒光染料Cy5.5進(jìn)行標(biāo)記, 形成5β膽烷酸-HA-PEG-Cy5.5聚合物, 制備膠束包載藥物多柔比星, 以進(jìn)行膠束的體內(nèi)外考察。體外細(xì)胞結(jié)果顯示, 膠束與受體結(jié)合入胞, 細(xì)胞毒性明顯增加。荷人乳腺癌MDAMB231小鼠模型體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果顯示, 膠束增加了藥物在腫瘤部位的蓄積, 明顯的抑制了腫瘤的生長(zhǎng)。Huang等［15］采用PLGA與HA合成嵌段共聚物PLGA-HA, 然后制備載多柔比星膠束, 考察其抗癌活性。結(jié)果顯示, 膠束與CD44結(jié)合后被細(xì)胞攝取, 明顯的增加了藥物在CD44高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞系MDA-MB-231中的細(xì)胞毒性。荷瘤小鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)顯示, 膠束延長(zhǎng)了藥物在血液中的循環(huán)時(shí)間, 增加了藥物的腫瘤靶向性和抗癌活性, 且具有低毒的特性。Cho等［16］合成了HA-神經(jīng)酰胺嵌段聚合物, 與普朗尼克P85共同制備膠束, 包載藥物多西他賽, 用于腫瘤的治療。結(jié)果顯示, 膠束粒徑為110~140 nm。體外細(xì)胞攝取顯示, 膠束經(jīng)與CD44特異性結(jié)合后被細(xì)胞攝取, 且在CD44高表達(dá)腫瘤細(xì)胞系MCF-7中的攝取明顯增加。在HA上接枝熒光染料Cy5.5,同法制備載藥膠束, 考察在荷MCF-7/ADR瘤小鼠的顯影效果, 并靜脈注射后24 h后分離出腫瘤, 考察顯影效果。結(jié)果顯示, 膠束是經(jīng)過(guò)HA與CD44特異性結(jié)合被細(xì)胞攝取。如果預(yù)先注射過(guò)量HA阻斷CD44受體, 再注射膠束, 那么腫瘤的顯影強(qiáng)度降低, 是直接注射膠束的43.9%。

3 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體是由磷脂分散在水中形成的具有雙層分子層的直徑僅有幾十納米至數(shù)微米的超微球狀粒子, 最早由Bangham等發(fā)現(xiàn)。目前脂質(zhì)體因其獨(dú)特的作用特點(diǎn), 在抗癌藥物治療中受到了廣泛的研究。其優(yōu)勢(shì)有：保護(hù)活性藥物, 緩慢釋放藥物, 延長(zhǎng)藥物的血液循環(huán)時(shí)間, 提高藥效, 降低毒性等。然而脂質(zhì)體缺乏腫瘤靶向性, 采用HA對(duì)其進(jìn)行表面修飾可以達(dá)到腫瘤靶向的目的。HA對(duì)脂質(zhì)體進(jìn)行表面修飾的勢(shì)有：提高脂質(zhì)體的穩(wěn)定性, 避免脂質(zhì)體發(fā)生聚集, 增加脂質(zhì)體在血液中的循環(huán)時(shí)間, 增加腫瘤靶向性。通常采用化學(xué)修飾法對(duì)脂質(zhì)體進(jìn)行表面修飾。化學(xué)修飾方法有兩種：①首先制備脂質(zhì)體, 然后利用HA的羧基與脂質(zhì)體表面的氨基進(jìn)行酰胺化反應(yīng), 使HA連接在磷脂酰乙醇胺上；②首先采用HA經(jīng)EDC介導(dǎo)的酰胺化反應(yīng)與多個(gè)磷脂酰乙醇胺連接, 或者利用HA的還原端胺基與1個(gè)磷脂酰乙醇胺相連, 然后把合成的HA-磷脂酰乙醇胺與其它脂質(zhì)材料混合制備脂質(zhì)體。

Peer等［17］采用HA對(duì)載多柔比星脂質(zhì)體進(jìn)行表面修飾,并進(jìn)行體內(nèi)外抗腫瘤研究。結(jié)果顯示, HA修飾脂質(zhì)體的粒徑為75 nm。體外細(xì)胞毒性顯示, HA修飾脂質(zhì)體與細(xì)胞表面CD44特異性結(jié)合, 并顯著的抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。荷瘤小鼠體內(nèi)試驗(yàn)顯示, HA修飾脂質(zhì)體具有腫瘤靶向性, 明顯的增加了藥物在腫瘤內(nèi)的蓄積。Yamada等［18］首先制備載基因脂質(zhì)體, 然后再采用HA進(jìn)行表面修飾, 用于肝部疾病靶向治療。結(jié)果顯示, HA修飾脂質(zhì)體增加了基因的細(xì)胞攝取, 在肝內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)成功轉(zhuǎn)染。

Surace等［19］采用HA與二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)經(jīng)EDC反應(yīng)合成HA-DOPE聚合物, 然后制備脂質(zhì)體, 用于基因治療。結(jié)果顯示, HA修飾脂質(zhì)體的粒徑為250-300 nm。作者分別考察了脂質(zhì)體在CD44高表達(dá)人乳腺癌細(xì)胞系MDA-231和CD44低表達(dá)人乳腺癌細(xì)胞系MCF-7細(xì)胞系中的基因轉(zhuǎn)染水平。結(jié)果顯示, HA修飾脂質(zhì)體在MDA-231的轉(zhuǎn)染水平升高, 在MCF-7中的轉(zhuǎn)染很低。Arpicco等［20］采用HA與L-磷脂酰乙醇胺(DPPE)接枝, 然后制備脂質(zhì)體,包載吉西他濱, 用于胰腺癌的治療。結(jié)果顯示, HA修飾脂質(zhì)體與胰腺癌細(xì)胞表面CD44發(fā)生特異性結(jié)合, 明顯的抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)。

Eliaz等［21］利用氰基硼氫化鈉為還原劑, 使HA還原端胺基與一個(gè)磷脂酰乙醇胺的終端相連, 制備HA-磷脂酰乙醇胺。然后采用HA-磷脂酰乙醇胺與膽固醇制備脂質(zhì)體, 包載多柔比星。結(jié)果顯示, HA修飾脂質(zhì)體可以被CD44高表達(dá)的黑色素瘤細(xì)胞系B16F10攝取, 但不能被CD44低表達(dá)的非洲綠猴腎細(xì)胞系攝取。在B16F10細(xì)胞系中, HA修飾脂質(zhì)體增加了藥物的攝取, 細(xì)胞毒性明顯增加。

4 自組裝聚合物

聚電解質(zhì)自組裝是采用相反電荷的聚電解質(zhì)經(jīng)靜電作用, 逐層沉積而形成的分子聚集體。靜電自組裝技術(shù)最早于20世紀(jì)90年代初, 由Decher提出。自組裝技術(shù)組裝工藝簡(jiǎn)單, 制備條件溫和, 適合蛋白藥物、基因、生物大分子的包載。目前采用HA和聚電解質(zhì)材料, 經(jīng)自組裝技術(shù)制備復(fù)合物,并作為基因載體用于腫瘤的治療, 受到了廣泛的研究。

Oyarzun-Ampuero等［22］采用HA與聚精氨酸(PArg)自組裝反應(yīng)制備納米粒。方法具體為：HA溶液加至含PArg的溶液中, 室溫下混合攪拌即可完成反應(yīng)。調(diào)節(jié)兩者的比例,可以控制納米粒表面的電位。結(jié)果顯示, 納米粒性質(zhì)穩(wěn)定,可以在4℃下放置3個(gè)月。Kim等［23］采用HA與PArg自組裝形成納米粒, 包載siRNA, 用于腫瘤的基因治療。體外細(xì)胞試驗(yàn)結(jié)果顯示, 納米粒增加了siRNA在細(xì)胞內(nèi)的攝取, 且siRNA在細(xì)胞內(nèi)成功表達(dá)。在表達(dá)紅色熒光蛋白(FRP)的荷黑色素瘤B16F10的小鼠體內(nèi)進(jìn)行試驗(yàn)。結(jié)果顯示, 納米粒注射后3 d, FRP的表達(dá)量明顯降低。由此可見(jiàn), siRNA在體內(nèi)成功表達(dá), 降低了蛋白的表達(dá)水平。Zhang等［24］采用PEG修飾HA(PEG-HA)、聚乳酸-聚甲基丙烯酸-N,N-二甲氨基乙酯嵌段共聚物(PCL-PDMAEMA)與DNA自組裝形成納米粒, 以延長(zhǎng)DNA在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間并增加腫瘤靶向性。結(jié)果顯示納米粒表面荷負(fù)電, 生物相容性好。體外細(xì)胞試驗(yàn)結(jié)果顯示, 納米粒增加了基因在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的攝取, 并提高了轉(zhuǎn)染水平。荷瘤小鼠體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果顯示, 納米粒增加了DNA在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的分布, 并實(shí)現(xiàn)了在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的成功轉(zhuǎn)染。

5 前景展望

HA不僅可以增加載體的親水性、穩(wěn)定性、延長(zhǎng)血液循環(huán)時(shí)間, 還具有腫瘤靶向性, 因此在腫瘤治療新型給藥系統(tǒng)中應(yīng)用廣泛, 并取得了一定的進(jìn)展?；谀壳暗难芯? HA仍有一些難點(diǎn)需要攻克。首先, CD44在人體內(nèi)分布廣泛, 在正常細(xì)胞也有表達(dá), 因此HA對(duì)正常細(xì)胞仍有一定的毒性。其次,采用化學(xué)法對(duì)HA進(jìn)行疏水修飾可能影響HA的生物學(xué)性能。再次, 由于肝和腎內(nèi)也存在HA受體, 所以HA給藥系統(tǒng)容易在肝和腎內(nèi)大量蓄積。因此, 在不改變HA良好的生物學(xué)功能基礎(chǔ)上, 盡量避免HA給藥系統(tǒng)在肝脾內(nèi)蓄積, 提高HA的腫瘤靶向性, 降低毒副作用成為以后HA在腫瘤治療研究中的熱點(diǎn)。

［1］ Orian-Rousseau V.CD44, a therapeutic target for metastasising tumours.Eur J Cancer, 2010,46(7):1271-1277.

［2］ Ossipov DA.Nanostructured hyaluronic acid-based materials for active delivery to cancer.Expert Opin Drug Deliv, 2010,7(6):681-703.

［3］ Yun YH, Goetz DJ, Yellen P, Chen W.Hyaluronan microspheres for sustained gene delivery and site-specific targeting.Biomaterials.2004,25(1):147-157.

［4］ Pitarresi G, Craparo EF, Palumbo FS, et al.Composite nanoparticles based on hyaluronic acid chemically cross-linked with alpha,betapolyaspartylhydrazide.Biomacromolecules ,2007,8(6):1890-1898.

［5］ Lee H, Mok H, Lee S, et al.Target-specific intracellular delivery of siRNA using degradable hyaluronic acid nanogels.J Control Release, 2007, 119(2):245-252.

［6］ De la Fuente M, Seijo B, Alonso MJ.Bioadhesive hyaluronanchitosan nanoparticles can transport genes across the ocular mucosa and transfect ocular tissue.Gene Ther ,2008,15(9):668-676.

［7］ De la Fuente M, Seijo B, Alonso MJ.Design of novel polysaccharidic nanostructures for gene delivery.Nanotechnology, 2008,19(7):1-9.

［8］ Nasti A, Zaki NM, de Leonardis P, et al.Chitosan/TPP and chitosan/ TPP-hyaluronic acid nanoparticles: systematic optimisation of the preparative process and preliminary biological evaluation.Pharm Res, 2009,26(8):1918-1930.

［9］ Yang XY, Li YX, Li M, et al.Hyaluronic acid-coated nanostructured lipid carriers for targeting paclitaxel to cancer.Cancer Lett, 2013, 334(2):338-345.

［10］ Vangara KK, Liu JL, Palakurthi S.Hyaluronic acid-decorated PLGA-PEG nanoparticles for targeted delivery of SN-38 to ovarian cancer.Anticancer Res.2013,33(6):2425-2434.

［11］ Rivkin I, Cohen K, Koffler J, et al.Paclitaxel-clusters coated with hyaluronan as selective tumor-targeted nanovectors.Biomaterials, 2010,31(27):7106-7014.

［12］ Galer CE, Sano D, Ghosh SC, et al.Hyaluronic acid-paclitaxel conjugate inhibits growth of human squamous cell carcinomas of the head and neckvia a hyaluronic acid-mediated mechanism.Oral Oncol, 2011,47(11):1039-1047.

［13］ Oommen OP, Garousi J, Sloff M, et al.Tailored doxorubicinhyaluronan conjugate as a potent anticancer glyco-drug: an alternative to prodrug approach.Macromol Biosci,2013:15.

［14］ Choi KY, Yoon HY, Kim JH, et al.Smart nanocarrier based on PEGylated hyaluronic acid for cancer therapy.ACS Nano,2011, 5(11):8591-8599.

［15］ Huang J, Zhang H, Yu Y, et al.Biodegradable self-assembled nanoparticles of poly (d,l-lactide-co-glycolide)/hyaluronic acid block copolymers for target delivery of docetaxel to breast cancer.Biomaterials,2014,35(1):550-566.

［16］ Cho HJ, Yoon HY, Koo H, et al.Self-assembled nanoparticles based on hyaluronic acid-ceramide (HA-CE) and Pluronic for tumortargeted delivery of docetaxel.Biomaterials, 2011, 32(29): 7181-7190.

［17］ Peer D, Margalit R.Tumor-targeted hyaluronan nanoliposomes increase the antitumor activity of liposomal Doxorubicin in syngeneic and human xenograft mouse tumor models.Neoplasia, 2004,6(4):343-353.

［18］ Yamada Y, Hashida M, Hayashi Y, et al.An approach to transgene expression in liver endothelial cells using a liposome-based gene vector coated withhyaluronic acid.J Pharm Sci, 2013 ,102(9):3119-3127.

［19］ Surace C, Arpicco S, Dufa-Wojcicki A, et al.Lipoplexes targeting the CD44 hyaluronic acid receptor for efficient transfection of breast cancer cells.Mol Pharm, 2009,6(4):1062-1073.

［20］ Arpicco S, Lerda C, Dalla Pozza E, et al.Hyaluronic acid-coated liposomes for active targeting of gemcitabine.Eur J Pharm Biopharm, 2013,85(3):373-380.

［21］ Eliaz RE, Szoka FC Jr.Liposome-encapsulated doxorubicin targeted to CD44: a strategy to kill CD44-overexpressing tumor cells.Cancer Res,,2001,61(6):2592-2601.

［22］ Oyarzun-Ampuero FA, Goycoolea FM, Torres D, et al.A new drug nanocarrier consisting of polyarginine and hyaluronic acid.Eur J Pharm Biopharm, 2011,79(1): 54-57.

［23］ Kim EJ, Shim G, Kim K, et al.Shim CK.Hyaluronic acid complexed to biodegradable poly-L-arginine for targeted delivery of siRNA.J Gene Med, 2009, 11(9):791-803.

［24］ Zhang W, Cheng Q, Guo S, et al.Gene transfection efficacy and biocompatibility of polycation/DNA complexes coated with enzyme degradable PEGylated hyaluronic acid.Biomaterials, 2013, 34(27):6495-6503.

Application of hyaluronic acid in the novel drug delivery system for cancer therapy

QIU Li-yun, HUANG Li-li, YU Shu-wen.
Department of Pharmacy, Jinan Central Hospital Affiliated to Shandong University, Jinan 250013, China

Due to the good physical and chemical properties and tumor targeting ability, hyaluronic acid (HA) has been used as drug carriers or targeting ligand in the novel drug delivery system for cancer therapy, and become the new hot point in the field of cancer therapy.This review mainly introduced the application of HA in the novel drug delivery system.

Hyaluronic acid; Tumor targeting; Nanoparticles; Micells; Liposome; Self-assembled complex

2014-03-10］

250013 山東大學(xué)附屬濟(jì)南市中心醫(yī)院藥學(xué)部