西羅莫司轉(zhuǎn)換治療對腎移植受者血脂的影響及辛伐他汀的降脂效果*

豐貴文，王志剛，李金鋒，龐新路，崔芝利，劉 磊，謝洪昌，豐永花，郭 戰(zhàn)，尚文俊#

1)鄭州大學第一附屬醫(yī)院腎移植科 鄭州 450052 2)鄭州大學第三附屬醫(yī)院兒科 鄭州 450052 3)鄭州大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科 鄭州 450052

西羅莫司轉(zhuǎn)換治療對腎移植受者血脂的影響及辛伐他汀的降脂效果*

豐貴文1)，王志剛1)，李金鋒1)，龐新路1)，崔芝利2)，劉 磊1)，謝洪昌1)，豐永花1)，郭 戰(zhàn)3)，尚文俊1)#

1)鄭州大學第一附屬醫(yī)院腎移植科 鄭州 450052 2)鄭州大學第三附屬醫(yī)院兒科 鄭州 450052 3)鄭州大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科 鄭州 450052

#通訊作者，男，1979年11月生，博士，副教授，副主任醫(yī)師，研究方向：腎臟移植與免疫耐受，E-mail：shangwj111@163.com

西羅莫司；腎移植；高脂血癥；辛伐他汀

目的：探討西羅莫司轉(zhuǎn)換治療對腎移植受者血脂的影響以及辛伐他汀的降脂效果。方法對106例使用西羅莫司替代鈣調(diào)磷酸酶抑制劑轉(zhuǎn)換治療的腎移植受者隨訪1 a，觀察高脂血癥發(fā)生率。符合轉(zhuǎn)換后高脂血癥治療標準的患者48例，給予辛伐他汀10 mg/d，晚間頓服；監(jiān)測辛伐他汀治療4周、8周后各項血脂指標、肝腎功能和不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果106例中2例因出現(xiàn)大量蛋白尿而提前退組。1 a內(nèi)高脂血癥的發(fā)生率為46.2%(48/104)。與治療前相比，辛伐他汀治療4周、8周TC、TG、LDL-C下降，HDL-C升高(P<0.05)；辛伐他汀治療8周降脂效果優(yōu)于4周(P<0.05)，未見嚴重不良反應(yīng)。結(jié)論西羅莫司可致腎移植受者高脂血癥；合用辛伐他汀降脂治療安全性好，療效確切、顯著。

新一代免疫抑制劑西羅莫司具有腎毒性小、抗增殖、抗腫瘤等作用[1]，能夠減輕腎移植受者的肝腎毒性等不良反應(yīng)，明顯改善移植腎功能[2]，延長移植腎存活時間。西羅莫司的應(yīng)用給腎移植受者提供了撤除鈣調(diào)磷酸酶抑制劑藥物的機會。有文獻[3-4]報道西羅莫司干擾血脂代謝，高脂血癥是其主要副作用。作者回顧分析了106例鈣調(diào)磷酸酶抑制劑轉(zhuǎn)換西羅莫司治療的腎移植受者1 a的隨訪資料，觀察轉(zhuǎn)換西羅莫司后血脂變化的規(guī)律，并觀察辛伐他汀治療西羅莫司轉(zhuǎn)換相關(guān)的高脂血癥的效果和安全性。

1 對象與方法

1.1研究對象選取鄭州大學第一附屬醫(yī)院腎移植科2002年6月至2013年1月規(guī)律隨訪的腎移植受者，因術(shù)后血肌酐(Cr)緩慢升高且無蛋白尿和血脂異常、移植腎穿刺活檢確診為鈣調(diào)磷酸酶抑制劑腎毒性或慢性移植腎腎病而主動將鈣調(diào)磷酸酶抑制劑轉(zhuǎn)換西羅莫司治療的受者106例，其中首次尸體腎移植77例，親屬活體腎移植29例，轉(zhuǎn)換時間為術(shù)后3個月～4 a(25±20)個月，采用“西羅莫司+霉酚酸酯+強的松”三聯(lián)療法。所有患者均采用快速轉(zhuǎn)換法：口服環(huán)孢素A或他克莫司后4 h口服西羅莫司，第1天給予單次首劑負荷劑量4 mg，第2天給予維持劑量2 mg，頓服，服藥5～7 d后檢測西羅莫司谷濃度，在改變西羅莫司劑量之前再測西羅莫司全血谷濃度，2周后重復(fù)測定一次。部分患者轉(zhuǎn)換后血脂升高但腎功能穩(wěn)定，調(diào)整西羅莫司劑量至1.0～1.5 mg/d，頓服，血藥濃度維持在(6±2) μg/L；同時應(yīng)用霉酚酸酯劑量不變或適當加量至1.5 g/d，激素劑量不變。

1.2轉(zhuǎn)換后高脂血癥的控制及治療標準在檢測西羅莫司質(zhì)量濃度基礎(chǔ)上適當減少西羅莫司的劑量，同時按照“高脂血癥健康教育”中提出的改善生活方式和飲食治療要求進行日常生活管理。依據(jù)我國《血脂異常防治建議》診斷標準[5]，排除嚴重肝功能損害、未控制的糖尿病患者、急性心血管病患者、對他汀藥物過敏者以及正在服用抗凝藥物的患者。隨訪過程中有48例符合上述標準接受治療，其中男33例，女15例，年齡21～64(33±15)歲；給予辛伐他汀片10 mg，每日晚間頓服，根據(jù)療效調(diào)整劑量，觀察辛伐他汀治療后4周、8周的療效[6]和安全性。

1.3標本采集及處理所有腎移植受者均于西羅莫司轉(zhuǎn)換治療前及治療后2周，1、3、6、9、12個月，測血清膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、載脂蛋白(Apo)AⅠ、ApoB、肌酸激酶(CK)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、Cr以及血常規(guī)、西羅莫司質(zhì)量濃度等，記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計學處理應(yīng)用SPSS 17.0處理數(shù)據(jù)。采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析比較不同時間點血脂等指標的變化；采用配對χ2檢驗比較治療4周和治療8周的降脂效果；西羅莫司質(zhì)量濃度與TC及TG相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析；檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1患者一般情況106例腎移植受者行西羅莫司轉(zhuǎn)換治療后2例因出現(xiàn)大量蛋白尿而提前退組，余全部獲隨訪。肺部感染4例，經(jīng)抗生素等應(yīng)用后治愈；發(fā)生急性排斥反應(yīng)2例，均在轉(zhuǎn)換后6個月內(nèi)，為臨床診斷，未經(jīng)活檢證實，經(jīng)甲潑尼龍450 mg沖擊后均逆轉(zhuǎn)。人、腎存活率均為100%。

2.2轉(zhuǎn)換西羅莫司后高脂血癥發(fā)生率轉(zhuǎn)換西羅莫司后1 a內(nèi)高脂血癥發(fā)生率為46.2%(48/104)，其中高TC、TG血癥和混合型高脂血癥發(fā)生率分別為40.4%(42/104)、30.8%(32/104)和13.5%(14/104)。78例HDL-C、61例LDL-C升高達到或超過正常上限值，發(fā)生率分別為75.0%、58.7%；西羅莫司質(zhì)量濃度與TC、TG的相關(guān)系數(shù)分別為0.391(P=0.028)、0.336(P=0.001)。

2.3轉(zhuǎn)換西羅莫司后患者血脂變化情況轉(zhuǎn)換西羅莫司后1個月，除HDL-C、ApoAⅠ/ApoB外，余血脂指標明顯上升，3個月達到最高峰，之后開始回落，轉(zhuǎn)換后9個月或12個月仍高于轉(zhuǎn)換前水平；HDL-C轉(zhuǎn)換后1個月達到最高峰，之后逐漸下降，至轉(zhuǎn)換后12個月仍高于轉(zhuǎn)換前水平；ApoAⅠ/ApoB轉(zhuǎn)換后1個月達高峰，并維持在較高水平，見表1。104例受者轉(zhuǎn)換西羅莫司后1 a，血Cr由轉(zhuǎn)換前的(172±26) μmol/L降至(126±41) μmol/L；出現(xiàn)肝功能異常6例，主要為ALT和AST升高。

2.4辛伐他汀的降脂效果與安全性辛伐他汀治療后，48例患者血TC、TG、LDL-C較治療前下降，HDL-C升高，見表2、3。48例治療過程中全部隨訪。治療中3例發(fā)生ALT輕度升高，AST、CK和血Cr未見明顯升高；出現(xiàn)消化不良、便秘和皮膚血管擴張各1例，均較輕微，患者均未出現(xiàn)肌痛或橫紋肌溶解癥，亦未見褐色尿和肌紅蛋白尿。見表4。

表1 西羅莫司轉(zhuǎn)換治療前后各項血脂指標的變化(n=104)

*：與轉(zhuǎn)換前比較，P<0.05。

表2 辛伐他汀治療前后患者各項血脂指標比較(n=48) mmol/L

*：與治療前比較，P<0.05。

表3 辛伐他汀治療4周、8周后降脂效果(n=48) 例

表4 辛伐他汀治療前后西羅莫司用量、質(zhì)量濃度及肝功能、血常規(guī)等指標比較(n=48)

*：與治療前比較，P<0.05。

3 討論

西羅莫司無腎毒性、免疫抑制作用強大并有可能消除鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的毒性作用，同時其抗增殖作用可以延遲移植腎間質(zhì)和血管纖維化，明顯改善腎功能[1]。該研究結(jié)果顯示腎移植受者轉(zhuǎn)換西羅莫司后血Cr由轉(zhuǎn)換前的(172±26) μmol/L降至(126±41) μmol/L，說明轉(zhuǎn)換西羅莫司治療對鈣調(diào)磷酸酶抑制劑腎毒性和慢性移植腎腎病療效顯著。高脂血癥是西羅莫司的主要副作用，該研究結(jié)果顯示轉(zhuǎn)換治療1 a內(nèi)高脂血癥發(fā)生率為46.2%。

辛伐他汀是目前常用的他汀類降脂藥，它能降低LDL-C，亦可降低TC與TG，可輕度升高HDL-C，還可通過升高血清屏氧酶1活性、降低髓過氧化物酶活性、降低HDL炎癥指數(shù)等改善HDL的抗炎抗氧化功能，從而減少主動脈斑塊面積，發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用[7-8]，且能減少腎臟系膜區(qū)脂蛋白沉積，抑制LDL-C的氧化，減少平滑肌細胞的增生和移行，具有非依賴于調(diào)脂作用的腎保護作用[9]。該研究證實辛伐他汀能顯著降低腎移植受者TC、TG和LDL-C的水平，升高HDL-C，且治療中未見明顯不良反應(yīng)，說明辛伐他汀療效確切，安全性好。

研究[3-4,10]發(fā)現(xiàn)西羅莫司引起高脂血癥呈明顯的劑量依賴性和濃度相關(guān)性，隨著西羅莫司劑量的降低或停用，TC和TG水平在1～2個月內(nèi)下降。國外報道[11]5～15 μg/L是西羅莫司合適的濃度范圍。國內(nèi)學者認為質(zhì)量濃度維持在4～8 μg/L[12]、6～10 μg/L[13]較合適。大多數(shù)不良反應(yīng)發(fā)生在國外推薦的較高劑量即10～15 μg/L，只要及時調(diào)整劑量，即可減少不良反應(yīng)的發(fā)生。作者認為：術(shù)后1～個月4～ μg/L，4～個月3～6 μg/L,>6個月3～5 μg/L，在此質(zhì)量濃度范圍內(nèi)，與霉酚酸酯、強的松聯(lián)合用藥，免疫抑制作用較好，不良反應(yīng)較少。

總之，西羅莫司可致腎移植受者高脂血癥，通過減少西羅莫司用量，改善生活方式和飲食治療后血脂可降至正?；蛏愿哂谡Ｋ?；符合高脂血癥治療標準的48例給予辛伐他汀治療，無一例發(fā)生心腦血管并發(fā)癥，降脂效果確切、顯著，安全性好。目前尚未報道長期應(yīng)用西羅莫司伴高脂血癥是否會導(dǎo)致心腦血管意外，故應(yīng)采取積極預(yù)防治療措施。

[1]文吉秋,季曙明.雷帕霉素減輕神經(jīng)鈣蛋白抑制劑的腎毒性[J].腎臟病與透析腎移植雜志,2007,16(3):283

[2]Saber LT,Ikeda MY,Almeida JM.Posttransplantation conversion to sirolimus-based immunosuppression:a single center experience[J].Transplant Proc,2007，39(10):3098

[3]王長希,尚文俊,陳立中,等.雷帕霉素對腎移植受者血脂的影響[J].腎臟病與透析腎移植雜志,2004,13(3):222

[4]Morrisett JD,Abdel-Fattah G,Kahan BD.Sirolimus changes lipid concentrations and lipoprotein metabolism in kidney transplant recipients[J].Transplant Proc,2003，35(3 Suppl):1435

[5]中華心血管病雜志編輯委員會血脂異常防治對策專題組.血脂異常防治建議[J].中華心血管病雜志,1997,25(3):169

[6]劉國仗,吳寧,胡大一,等.心血管藥物臨床試驗評價方法的建議[J].中華心血管病雜志,1998,26(6):405

[7]余澤洪,陳林祥,黃健明.辛伐他汀隔日服藥對高脂血癥的療效[J].中國實用內(nèi)科雜志,2007(S1):169

[8]田迪,秦亞飛,應(yīng)如,等.辛伐他汀對apoE-/-小鼠HDL抗炎抗氧化功能的影響[J].解放軍醫(yī)學雜志,2013,38(3):195

[9]葉平.血脂的基礎(chǔ)與臨床[M].北京:人民軍醫(yī)出版社,2002:205

[10]Cravedi P,Ruggenenti P,Remuzzi G.Sirolimus for calcineurin inhibitors in organ transplantation: contra[J].Kidney Int,2010,78(11):1068

[11]MacDonald A,Scarola J,Burke JT,et al.Clinical pharmacokinetics and therapeutic drug monitoring of sirolimus[J].Clin Ther,2000,22(Suppl B):B101

[12]陸莉,林志彬.一種新型的免疫抑制劑——雷帕霉素[J].中國藥學雜志,2001,36(9):643

[13]季曙明,文吉秋,沙國柱,等.西羅莫司對腎移植受者的轉(zhuǎn)換治療[J].中國組織工程研究與臨床康復(fù),2009,13(31):6018

(2013-06-14 收稿 責任編輯 徐春燕)

Effects of sirolimus on blood lipids of renal transplant recipients and therapeutic effects of simvastatin

FENGGuiwen1),WANGZhigang1)，LIJinfeng1),PANGXinlu1),CUIZhili2),LIULei1),XIEHongchang1),FENGYonghua1),GUOZhan3),SHANGWenjun1)

1)DepartmentofKidneyTransplantation,theFirstAffiliatedHospital，ZhengzhouUniversity，Zhengzhou450052 2)DepartmentofPediatrics,theThirdAffiliatedHospital，ZhengzhouUniversity，Zhengzhou450052 3)DepartmentofUrology,theFirstAffiliatedHospital，ZhengzhouUniversity，Zhengzhou450052

sirolimus; kidney transplant; hyperlipidemia; simvastatin

Aim: To investigate the effects of sirolimus substitution of calcineurin inhibitors on blood lipids of renal transplant recipients and clinical efficacy and safety of simvastatin. Methods: A total of 106 renal transplant recipients were given sirolimus and followed up for 1 year. The patients developed hyperlipidemia were recorded and treated with simvastatin at 10 mg/d. The lipids, liver and kidney function, and adverse reactions at 4 weeks and 8 weeks after the treatment were observed. Results: Two cases retired the study due to massive proteinuria. The incidence of hyperlipidemia was 46.2%(48/104). Compared with before， the serum TC，TG，and LDL-C decreased while serum HDL-C increased after 4 weeks and 8 weeks treatment of simvastatin without serious adverse events(P<0.05); the lipid-lowering efficacy of 8 weeks treatment was better than that of 4 weeks.Conclusion: Sirolimus leads to hyperlipidemia in renal transplant recipients; simvastatin combination could down-regulate serum lipids efficiently and safely.

*國家自然科學基金資助項目 U1204820；鄭州大學第一附屬醫(yī)院青年基金資助項目 2011-QN010

R692.9

10.3969/j.issn.1671-6825.2014.01.019