非小細(xì)胞肺癌分期中縱膈淋巴結(jié)檢查方法的研究進(jìn)展

許文景 黃冬云 徐興祥

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的精確分期與治療方案的選擇及患者預(yù)后密切相關(guān)[1]，在排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的情況下，明確是否合并有縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)于決定能否進(jìn)行手術(shù)至關(guān)重要。研究表明在肺癌TNM分期中，只有Ⅰ期和Ⅱ期以及部分未有N2組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的Ⅲa期肺癌患者適合接受根治性手術(shù)治療[2-4]。所以檢出縱膈轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)尤其是轉(zhuǎn)移的N2非常重要。歐洲及美國(guó)的NSCLC分級(jí)指南就要求常規(guī)對(duì)縱膈內(nèi)2R,2L，4R，4L和第7組淋巴結(jié)共5處淋巴結(jié)進(jìn)行檢查明確有無轉(zhuǎn)移[5]?？v膈鏡尤其是電視縱膈鏡(video -assisted mediastinoscopy, VAM)由于能在直視下取材且獲得的樣本量大一直是縱膈淋巴結(jié)檢查的金標(biāo)準(zhǔn)。但由于其創(chuàng)傷大且需要全麻等弊端難以普及，如何應(yīng)用無創(chuàng)或微創(chuàng)的方法來提高轉(zhuǎn)移縱膈淋巴結(jié)的檢出率一直是臨床醫(yī)生的關(guān)注的重點(diǎn)，現(xiàn)就此方面相關(guān)技術(shù)的應(yīng)用及進(jìn)展做如下綜述。

一、CT檢查

傳統(tǒng)的計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography, CT)提供了對(duì)肺門、縱膈淋巴結(jié)明顯的解剖信息，尤其是在螺旋CT增強(qiáng)掃描時(shí)，由于縱膈及肺門淋巴結(jié)有固定的位置且強(qiáng)化遠(yuǎn)不及鄰近血管故能清楚的顯示。臨床上一般認(rèn)為淋巴結(jié)的短軸直徑大于10 mm提示為惡性淋巴結(jié)， Hyun等[6]在一項(xiàng)研究中以此為標(biāo)準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)CT檢查在判斷縱膈淋巴結(jié)的良惡性方面敏感性為33.3%，特異性為80.6%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為40%，陰性預(yù)測(cè)值為75.8%，假陽(yáng)性率為60%，假陰性率為24.2%，準(zhǔn)確率為67.4%。該研究及類似研究提示以尺寸作為標(biāo)準(zhǔn)是不完善的，因?yàn)檠装Y或感染亦可導(dǎo)致淋巴結(jié)增大，而且正常大小的淋巴結(jié)亦有可能含有微小轉(zhuǎn)移[7]。

二、磁共振

磁共振(magnetic resonance imaging, MRI)擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging, DWI)是目前惟一能夠檢測(cè)活體組織內(nèi)水分子隨機(jī)擴(kuò)散(布朗)運(yùn)動(dòng)的無創(chuàng)方法。淋巴結(jié)有相對(duì)較長(zhǎng)的T2弛豫時(shí)間，并且因?yàn)槠浼?xì)胞密度高導(dǎo)致擴(kuò)散率下降，所以淋巴結(jié)在DWI上常顯示為高信號(hào)密度結(jié)構(gòu)而易于辨認(rèn)。此外因?yàn)椴煌牟±磉^程中由于細(xì)胞結(jié)構(gòu)、壞死、灌注等差異可以導(dǎo)致擴(kuò)散系數(shù)的差異，在DWI中進(jìn)行信號(hào)強(qiáng)度評(píng)估或通過測(cè)量表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion corefficient, ADC)可能有助于淋巴組織學(xué)特點(diǎn)的分析。曾治民等[8]研究結(jié)果顯示以平均ADC值<2.32×10-3mm2/s為閾值診斷非小細(xì)胞性肺癌肺門縱膈淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移時(shí)，準(zhǔn)確度、敏感度、特異度、假陽(yáng)性率、假陰性率、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為82%、71%、92%、31%、8%、76%和90%。Nakayama等[9]研究結(jié)果亦得出類似的結(jié)論。國(guó)外也有一些研究認(rèn)為通過檢測(cè)ADC難以區(qū)分良惡性淋巴結(jié)，尤其是對(duì)于那些體積較小的淋巴結(jié)，他們將此歸結(jié)于圖像失真、空間分辨率、容積效應(yīng)等影響以及部分良性病變?nèi)缛毖?、炎癥等也可以引起ADC下降[10-11]。

三、PET-CT

PET-CT融合了CT和正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography, PET)的技術(shù)，既能從解剖學(xué)上顯示出淋巴結(jié)的異常，又能對(duì)包括淋巴結(jié)在內(nèi)的病變進(jìn)行功能顯像，所以PET-CT在肺癌分期的診斷價(jià)值越來越多的得到廣大學(xué)者的認(rèn)可。Cerfolio等[12]對(duì)129例肺癌患者進(jìn)行PET-CT檢查并對(duì)照病理結(jié)果，得出了PET-CT檢查縱膈淋巴結(jié)是否有轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確率為98%且敏感性為62%的結(jié)論。Shim等[13]在對(duì)106位肺癌患者進(jìn)行PET-CT檢查評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究中，得出PET-CT的準(zhǔn)確率和敏感性皆為84%的結(jié)論。此外現(xiàn)代PET-CT獲取的高分辨圖像及先進(jìn)的圖像重建技術(shù)催化了PET-CT仿真支氣管鏡的概念[14]。Herbrik等[15]在2011年應(yīng)用PET-CT仿真支氣管鏡檢測(cè)61例非小細(xì)胞肺癌患者縱膈淋巴結(jié)是否有轉(zhuǎn)移，得出了敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值和總的準(zhǔn)確率分別為76%, 87%, 85%, 79%和81%的結(jié)論。以上研究皆顯示PET-CT在肺癌淋巴結(jié)診斷上的極大價(jià)值，但由于仍存在有一定的假陽(yáng)性和假陰性率，使得PET-CT仍無法取代縱膈鏡檢查。

四、常規(guī)TBNA

經(jīng)支氣管鏡針吸活檢術(shù)(transbronchial needle aspiration, TBNA)是應(yīng)用一種特制的帶有可彎曲導(dǎo)管的穿刺針，通過纖維支氣管鏡的活檢孔道送入氣道內(nèi)，然后穿透氣道壁對(duì)氣管、支氣管腔外病變，如結(jié)節(jié)、腫塊、腫大的淋巴結(jié)以及肺部的病灶進(jìn)行針刺吸引，獲取細(xì)胞或組織標(biāo)本進(jìn)行細(xì)胞學(xué)和病理學(xué)檢查的一種技術(shù)，榮福等[16]在對(duì)95例縱膈病變進(jìn)行TBNA檢查得出了92%的高陽(yáng)性率。但由于傳統(tǒng)TBNA在進(jìn)行縱膈淋巴結(jié)的穿刺活檢時(shí)，只能根據(jù)淋巴結(jié)的解剖定位及胸部CT掃描來判定淋巴結(jié)的部位，進(jìn)行“盲穿”，準(zhǔn)確性有限，其成功率與操作者的經(jīng)驗(yàn)水平密切相關(guān)。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道傳統(tǒng)TBNA在確定縱膈淋巴結(jié)是否有轉(zhuǎn)移的敏感性為15%～89%，差異非常大[17]。技術(shù)操作上的困難以及較高的假陰性率極大地制約了傳統(tǒng)TBNA在臨床中的廣泛應(yīng)用。

五、EBUS-TBNA

超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的經(jīng)支氣管針吸活檢(endobronchial ultrasound guided tranbronchial needle aspiration, EBUS-TBNA)是2002年開始研發(fā)的新技術(shù)，該技術(shù)在支氣管鏡前端安裝超聲探頭的設(shè)備，結(jié)合專用的吸引活檢針，可在實(shí)時(shí)超聲引導(dǎo)下行TBNA，搭載的電子凸陣掃描的彩色能量多普勒，既可以確定淋巴結(jié)的位置，又可幫助確認(rèn)血管的位置，防止誤穿血管。文獻(xiàn)報(bào)道其在肺癌縱膈淋巴結(jié)分期中具有很高的敏感性(89%～99%)、特異性(100%)和準(zhǔn)確性(92%～99%)[18-19]。而一份納入11項(xiàng)研究(共計(jì)1299名患者)的Meta分析也得出了EBUS-TBNA在檢出縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高達(dá)93%的敏感性和100%的特異性的結(jié)論[20]。EBUS-TBNA于2007年即已被美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)和美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)(ACCP)推薦為肺癌術(shù)前淋巴結(jié)分期檢查的重要手段，成為肺癌縱膈分期的新標(biāo)準(zhǔn)。但該技術(shù)在臨床應(yīng)用中也有一定局限性，如無法探及前、下縱膈淋巴結(jié)(第3A、5、6、8和9組)，且由于EBUS-TBNA針吸活檢取材數(shù)量有限以及縱膈淋巴結(jié)內(nèi)微小轉(zhuǎn)移灶等原因，EBUS-TBNA存在一定的假陰性結(jié)果。因此，對(duì)EBUS-TBNA陰性結(jié)果但臨床高度懷疑轉(zhuǎn)移的病人尚需進(jìn)一步外科手段確認(rèn)[21]。

六、ENB-TBNA

電磁導(dǎo)航支氣管鏡(electromagnetic navigation bronchoscopy, ENB)是一種以電磁定位技術(shù)為基礎(chǔ)，結(jié)合計(jì)算機(jī)虛擬支氣管鏡與高分辨率螺旋CT的特點(diǎn)，經(jīng)支氣管鏡診斷的新技術(shù)[22]。該技術(shù)可準(zhǔn)確進(jìn)行縱膈淋巴結(jié)定位，指導(dǎo)進(jìn)行針吸活檢。Demet等[23]在一項(xiàng)研究中對(duì)31例患者經(jīng)ENB定位行縱膈淋巴結(jié)TBNA活檢，取材成功率達(dá)90.3%，診斷率達(dá)85.7%。另外一位土耳其學(xué)者Gildea等[24]同樣對(duì)31例患者進(jìn)行類似研究，取樣成功率更是高達(dá)100%，并得出了極高的診斷率。以上研究皆提示ENB技術(shù)可明顯提高TBNA成功率。

七、EUS-FNA

食管超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下穿刺活檢術(shù)(endoscopic ultrasonography-fine needle aspiration, EUS-FNA)在肺癌分期中同樣扮演重要的角色，但其應(yīng)用范圍有限，EUS-FNA主要用于對(duì)后縱膈第8、9組淋巴結(jié)進(jìn)行活檢，而對(duì)于第2、3、4、7組淋巴結(jié)只有在明顯腫大時(shí)才適合應(yīng)用EUS-FNA。Micames[25]等在一項(xiàng)薈萃研究中發(fā)現(xiàn)EUS-FNA的敏感性為83%，假陰性率為5%～7%，若將EUS-FNA與EBUS-TBNA聯(lián)合使用則可提高縱膈淋巴結(jié)的診斷率[26-27]。

八、EBUS-TBNA聯(lián)合PET-CT

EBUS-TBNA診斷縱膈惡性病變的敏感性和特異性均較高，但均存在假陰性的問題，雖然可以通過提高操作技術(shù)和增加穿刺次數(shù)來降低假陰性率，但不能從根本上消除假陰性率[28]。如果將PET-CT功能和解剖成像結(jié)合的技術(shù)與TBNA技術(shù)整合理論上講是可以進(jìn)一步提高對(duì)肺門、縱膈淋巴結(jié)的診斷率，降低假陰性率的。楊震等[29]進(jìn)行了這方面的研究，他們對(duì)入組的45例縱膈病變患者先進(jìn)行PET-CT檢查，后再進(jìn)行EBUS-TBNA檢查，再對(duì)EBUS-TBNA檢查陰性但PET-CT檢查陽(yáng)性的8名患者進(jìn)行外科活檢或6個(gè)月隨訪皆證實(shí)為惡性病變，而對(duì)PET-CT和EBUS-TBNA兩項(xiàng)檢查技術(shù)皆為陰性結(jié)果的3名患者進(jìn)行6個(gè)月隨訪證實(shí)為良性。Herth等[30]在對(duì)100例PET-CT檢查顯示縱膈陰性的肺癌患者進(jìn)一步行EBUS-TBNA術(shù)，其中9例患者結(jié)果為縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。當(dāng)然并非所有的肺癌患者皆需要接受有縱膈淋巴結(jié)活檢術(shù)。研究表明，結(jié)合CT及PET-CT檢查，若在CT上淋巴結(jié)直徑大于等于1 cm且在PET-CT上SUV值大于等于2.5(陽(yáng)性)則需要進(jìn)行活檢[31]，而若CT上淋巴結(jié)直徑小于1 cm且在PET-CT上SUV值小于2.5(陰性)則不需要進(jìn)行活檢[32]。以上研究結(jié)果表明將EBUS-TBNA和PET-CT兩種技術(shù)結(jié)合既可以互補(bǔ)降低假陰性率，也可以避免過度的外科活檢。

上述各種檢查方法雖然沒有哪項(xiàng)檢查技術(shù)能夠完全取代縱膈鏡檢查術(shù)在縱膈淋巴結(jié)檢查中的地位，但隨著PET-CT、EBUS-TBNA、ENS-TBNA等技術(shù)的逐步推廣和成熟，尤其是不同技術(shù)之間的整合、互補(bǔ)可以使得絕大多數(shù)患者在不需要進(jìn)行縱膈鏡檢查的前提下獲得明確的縱膈淋巴結(jié)的診斷信息。

參 考 文 獻(xiàn)

1 Jemal A, Tiwari RC, Murray T, et al. Cancer statistics, 2004[J]. CA Cancer J Clin, 2004, 54(1): 8-29.

2 Cerfolio RJ, Bryant AS. Survival of patients with unsuspected N2 (stage ⅢA) nonsmall-cell lung cancer[J]. Ann Thorac Surg, 2008, 86(2): 362-366.

3 Winton T, Livingston R, Johnson D, et al. Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med, 2005, 352(25): 2589-2597.

4 Pisters KM. Adjuvant chemotherapy for non-small cell lung cancer: the smoke clears[J]. N Engl J Med, 2005, 352(25): 2640-2642.

5 Detterbeck FC, DeCamp MM Jr, Kohman LJ, et al. Lung cancer. Invasive staging: the guidelines[J]. Chest, 2003, 123(1 suppl): 167S-175S.

6 Lee HJ, Kin YT, Kang WJ, et al. Integrated positron-emission tomography for nodal staging in lung cancer[J]. Asian Cardiovasc Thorac Ann, 2009, 17(6): 622-626.

7 Prenzel KL, M?nig SP, Sinning JM, et al. Lymph node size and metastatic infiltration in non-small cell lung cancer[J]. Chest, 2003, 123(2): 463-467.

8 曾治民, 廖 琴, 蔡 婧, 等. 磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像及ADC值測(cè)量對(duì)非小細(xì)胞肺癌肺門縱膈淋巴結(jié)的鑒別診斷價(jià)值[J]. 中國(guó)腫瘤臨床, 2012, 39(10): 706-710.

9 Nakayama J, Miyasaka K, Omatsu T, et al. Metastases in mediastinal and hilar lymph nodes in patients with non-small cell lung cancer: quantitative assess-ment with diffusion-weighted magnetic resonance imaging and apparent diffusion coefficient[J]. J Comput Assist Tomogr, 2010, 34(1): 1-8.

10 Yasui O, Sato M, Kamada A. Diffusion-weighted imaging in the detection of lymph node metastasis in colorectal cancer[J]. Tohoku J Exp Med, 2009, 218(3): 177-183.

11 Kim JK, Kim KA, Park BW, et al. Feasibility of diffusion-weighte d imaging in the differentiation of metastatic from nonmetastatic lymph nodes: early experience[J]. J magn Reson Imaging, 2008, 28(3): 714-719.

12 Cerfolio RJ, Ojha B, Bryant AS, et al. The accuracy of integrated PET-CT compared with dedicated PET alone for the staging of patients with nonsmall cell lung cancer[J]. Ann Thorac Surg, 2004, 78(3): 1017-1023.

13 Shim SS, Lee KS, Kim BT, et al. Non-small-cell lung cancer: prospective comparison of integrated FDG PET/CT and CT alone for preoperative staging[J]. Radiology, 2005, 236(3): 1011-1019.

14 Quon A, Napel S, Beaulieu CF, et al. “Flying through” and “flying around” a PET/CT scan: Pilot study and development of 3D integrated 18F-FDG PET/CT for virtual bronchoscopy and colonoscopy[J]. J Nucl Med, 2006, 47(7): 1081-1087.

15 Herbrik M, Treffert J, Geiger B, et al. Diagnostic accuracy of virtual 18F-FDG PET/CT bronchoscopy for the detection of lymph node metastases in non-small-cell lung cancer patients[J]. J Nucl Med, 2011, 52(10): 1520-1525.

16 榮 福, 蕭淑華, 劉 靜, 等. 常規(guī)經(jīng)支氣管鏡針吸活檢與超聲引導(dǎo)下經(jīng)支氣管鏡針吸活檢對(duì)縱膈病變?cè)\斷的比較[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2011, 34(2): 120-122.

17 Toloza EM, Harpole L, Detterbeck F, et al. Invasive staging of non-small cell lung cancer：a review of the current evidence[J]. Chest, 2003, 123(1 suppl): 157S-166S.

18 Hwangbo B, Kim SK, Lee HS, et al. Application of endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration following integrated PET/CT in mediastinal staging of potentially operable non-small cell lung cancer[J]. Chest, 2009, 135(5): 1280-1287.

19 Szlubowski A, Kuzdza J, Koodziej M, et al. Endobronchial ultrasound guided needle aspiration in the non-small cell lung cancer staging[J]. Eur J Cardiothorac Surg, 2009, 35(2)：332-336.

20 Gu P, Zhao YZ, Jiang LY, et al. Endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration for staging of lung cancer: a systematic review and meta-analysis[J]. Eur J Cancer, 2009, 45(8): 1389-1396.

21 Varela-Lema L, Fernández-Villar A, Ruano-Ravina A．Effectiveness and safety of endobronchial ultrasound-transbronchial needle aspiration：a systematic review[J]. Eur Respir J, 2009, 33(5): 1156-1164.

22 Beehara R, Parks C, Ernst A. Electromagnetic navigation bronchoscopy[J]. Future Oncol, 2011, 7(1): 31-36.

24 Gildea TR, Mazzone PJ, Karnak D, et al. Electronmgnetic navigation diagnostic bronchoscopy：a prospective study[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2006, 174(9): 982-989.

25 Micames CG, McCrory DC, Pavey DA, et al. Endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration for non-small cell lung cancer staging. A systematic review and meta-analysis[J]. Chest, 2007, 131(2): 539-548.

26 Herth FJ, Rabe KF, Gasparini S, et al. Transbronchial and transesophageal(ulatrasound-guided) needle aspirations for the analysis of mediastinal lesions[J]. Eur Respir J, 2006, 28(6): 1264-1275.

27 Vilmann P, Krasnik M, Larsen SS, et al. Transesophageal endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration(EUS-FNA)and endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration (EBUS-TBNA)biopsy: a combined approach in the evaluation of mediastinal lesions[J]. Endoscopy, 2005, 37(9): 833-839.

28 孫加源, 韓寶惠, 趙 珩, 等. 超聲支氣管鏡引導(dǎo)下經(jīng)支氣管針吸活檢70例臨床分析[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2010, 33(10): 738-741.

29 楊 震, 田 慶, 王慧霜, 等. EBUS-TBNA與PET/CT在不明原因縱膈淋巴結(jié)腫大診斷中的價(jià)值[J]. 第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào), 2012, 33(5): 493-496.

30 Herth FJ, Eberhardt R, Krasnik M, et al. Endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration of lymph nodes in the radiologically and positron emission tomography-normal mediastinum in patients with lung cancer[J]. Chest, 2008, 133(4): 887-891.

31 Ahmad U, Blum M. Invasive diagnostic procedures[M]// In: Shield T, Locicero J, Reed C, et al. General Thoracic Surgery. 7th ed., Philadelphia, Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2009: 305-307.

32 Perigaud C, Bridji B, Roussel JC, et al. Prospective preoperative mediastinal lymph node staging by integrated positron emission tomography-computer-ised tomography in patients with non-small-cell lung cancer[J]. Eur J Cardio-thorac Surg, 2009, 36(4): 731-736.