OSAHS與心律失常的研究進(jìn)展

金鎮(zhèn)華　欽光躍

[關(guān)鍵詞]阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；心律失常；心率變異

中圖分類號：R562；R541.7文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A文章編號：1009_816X（2014）04_0318_04

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea_hypopnea syndrome，OSAHS）是一種睡眠時反復(fù)出現(xiàn)呼吸暫停和低通氣，導(dǎo)致間歇低氧、高碳酸血癥和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，從而引起機(jī)體一系列病理生理改變的臨床綜合征。近年來，隨著對OSAHS研究的不斷深入，其伴發(fā)的疾病日益受到重視。人們越來越清楚地認(rèn)識到OSAHS發(fā)病的主要環(huán)節(jié)雖然在上呼吸道，但卻會影響多個器官系統(tǒng)，如心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等，其中對心血管系統(tǒng)的損害尤為突出?，F(xiàn)已證明，OSAHS是獨(dú)立于年齡、體重、飲食、遺傳等原因的冠心病發(fā)病因素之一，可引起多種心律失常，增加心血管事件發(fā)生率和死亡率[1]。

1流行病學(xué)調(diào)查

國外資料顯示，OSAHS在成年人中的發(fā)病率超過16%[2]。國內(nèi)尚未有OSAHS的大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查，有報道[3]成年人OSAHS患病率估計(jì)為9.6%，是影響公眾健康的重要問題之一。自Tilkian等首次報道OSAHS患者與心律失常之間存在顯著關(guān)系后，國內(nèi)外研究人員對兩者的相關(guān)性進(jìn)行了大量的研究，幾乎所有研究均得到了肯定的答案，但OSAHS患者中心律失常的發(fā)生率存在差異，其原因可能是實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、診斷標(biāo)準(zhǔn)及監(jiān)測方法等不同所致。Simantirakis等[4]通過安裝植入性心電循環(huán)記錄儀記錄OSAHS患者心律變化，發(fā)現(xiàn)47%的患者有心律失常，且大部分發(fā)生在夜間。黃文等[5]發(fā)現(xiàn)OSAHS組的心律失常發(fā)生率為51.1%，顯著高于單純鼾癥患者，心律失常的發(fā)生率隨OSAHS嚴(yán)重程度增加而顯著增加，明顯集中于中重度患者（中度約55.5%，重度約70.0%）。研究證實(shí)經(jīng)校正年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（BMI）和冠狀動脈疾病患病率等因素后，OSAHS患者夜間發(fā)生復(fù)雜性心律失常的風(fēng)險為無OSAHS者的2～4倍[6]。

2OSAHS致心律失常的特點(diǎn)

OSAHS患者睡眠時可發(fā)生多種形式的心律失常，雖然文獻(xiàn)報道各種心律失常的發(fā)生率不盡相同，但都顯示夜間心律失常的發(fā)生與OSAHS有著密切的關(guān)系。OSAHS患者心律失常呈現(xiàn)與呼吸暫停有關(guān)的陣發(fā)性改變，呼吸暫停的時間越長，心律失常的持續(xù)時間也越長。心率緩慢與通氣停止同時發(fā)生，減慢程度與呼吸暫停持續(xù)時間和血氧飽和度下降程度有關(guān)，呼吸暫停結(jié)束時會出現(xiàn)心率突然加快。竇性心動過緩加重時可見各種傳導(dǎo)阻滯、停搏、逸搏。當(dāng)呼吸突然恢復(fù)時，竇性心律由慢向快轉(zhuǎn)折過程中多出現(xiàn)快速房性、室性心律失常。

2.1緩慢型心律失常：包括竇性心動過緩、竇性停搏和傳導(dǎo)阻滯。緩慢型心律失常是OSAHS患者最常見的心律失常，有研究報道47%的中重度OSAHS患者存在大于3秒的心臟停搏及低于40次/分的竇性心動過緩[4]。Ⅱ度及以上房室傳導(dǎo)阻滯亦是中重度OSAHS患者的常見表現(xiàn)，Maeno[7]等報道OSAHS伴高度房室傳導(dǎo)阻滯患者，心電生理檢測顯示房室傳導(dǎo)功能及希氏束系統(tǒng)均正常，行經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣（nasal continuous positive airway pressure，n_CPAP）治療后房室傳導(dǎo)阻滯消失，提示高度房室傳導(dǎo)阻滯與OSAHS有關(guān)，具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

2.2室上性快速型心律失常：包括竇性、房性、交界性心動過速及快速型心房顫動。OSAHS患者普遍存在室上性心動過速，具體表現(xiàn)類型不一，以竇性心動過速最常見，但以快速型心房顫動的危害較大。目前認(rèn)為OSAHS與心房顫動的發(fā)生有關(guān)，國外有調(diào)查顯示重度OSAHS患者心房顫動發(fā)生率4.8%，非OSAHS者心房顫動發(fā)生率只有0.9%。經(jīng)年齡、性別、BMI和已知冠心病等項(xiàng)的校正后，OSAHS患者心房顫動的風(fēng)險增加4倍[6]。另有研究表明OSAHS可以預(yù)測新發(fā)心房顫動或心房顫動復(fù)發(fā)風(fēng)險。Gami等對3542名無心房顫動病史的患者平均隨訪4.7年，發(fā)現(xiàn)65歲以下OSAHS患者5年內(nèi)偶發(fā)心房顫動的發(fā)生風(fēng)險增加2.2倍。OSAHS和肥胖均獨(dú)立增加心房顫動的風(fēng)險[8]。另一項(xiàng)研究入選62例合并有OSAHS的心房顫動射頻消融術(shù)后患者，發(fā)現(xiàn)未治療的OSAHS患者1年內(nèi)心房顫動的復(fù)發(fā)率顯著高于行n_CPAP治療的患者[9]。有人提出OSAHS可能是心房顫動發(fā)生的一個新的病因，這還需要有更多的研究來證實(shí)。

2.3室性心律失常：美國的一項(xiàng)睡眠心臟健康調(diào)查報道，校正了年齡、性別、BMI、糖尿病、高脂血癥和已知冠狀動脈疾病等因素后，OSAHS患者非持續(xù)性室性心動過速的風(fēng)險比非OSAHS患者增加3.4倍，復(fù)雜性室性期前收縮（二聯(lián)律、三聯(lián)律或四聯(lián)律）風(fēng)險增加2倍[6]。室性心律失常更傾向發(fā)生于較嚴(yán)重的OSAHS和合并心血管疾病的OSAHS患者，這可能與基礎(chǔ)疾病及嚴(yán)重的低氧血癥導(dǎo)致心肌缺血缺氧有關(guān)。

2.4心源性猝死：一項(xiàng)回顧性研究分析112例生前做過多導(dǎo)睡眠監(jiān)測的心源性猝死患者發(fā)現(xiàn)，合并OSAHS患者在夜間死亡者達(dá)46%，而未合并有OSAHS的患者夜間死亡的比例僅21%。OSAHS患者午夜0：00至凌晨06：00心源性猝死相對風(fēng)險是2.57。而且OSAHS越嚴(yán)重，夜間心臟猝死的風(fēng)險越高[10]。GamiAs等研究發(fā)現(xiàn)OSAHS患者呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）和血氧飽和度是預(yù)測心源性猝死風(fēng)險的較好指標(biāo)[11]。OSAHS增加夜間心源性猝死風(fēng)險，但確切機(jī)制仍未明確。

3OSAHS致心律失常的可能機(jī)制

OSAHS引起心律失常的病理生理機(jī)制目前不完全清楚，可能與以下機(jī)制有關(guān)。

3.1缺氧與自主神經(jīng)功能紊亂：OSAHS患者長期間歇低氧，低氧血癥可直接損害心血管系統(tǒng)，使竇房結(jié)功能受到損害，異位起搏點(diǎn)興奮性增高，引起心律失常。長期缺氧、高碳酸血癥、血液化學(xué)介質(zhì)的改變，包括兒茶酚胺等的增加，以及由此引起的交感神經(jīng)興奮被認(rèn)為是OSAHS患者發(fā)生心律失常的主要原因。呼吸暫停早期由于低氧血癥導(dǎo)致迷走神經(jīng)興奮，心率減慢，終末期隨呼吸恢復(fù)轉(zhuǎn)變?yōu)榻桓猩窠?jīng)興奮，迷走神經(jīng)抑制惡性心律失常的保護(hù)作用減弱而易發(fā)生惡性心律失常。睡眠中反復(fù)發(fā)生的呼吸暫停導(dǎo)致交感、迷走神經(jīng)嚴(yán)重失衡使神經(jīng)調(diào)節(jié)功能紊亂，心律失常的發(fā)生率增加。

心臟活動受自主神經(jīng)系統(tǒng)支配，目前普遍認(rèn)為自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂可能是引起心血管系統(tǒng)并發(fā)癥如心律失常的原因之一。心率變異（Heart Rate Variability，HRV）是指竇性心律逐次心動周期差異的大小和變化規(guī)律。HRV參數(shù)是目前公認(rèn)的判斷心臟自主神經(jīng)活動的敏感指標(biāo)。Karasulu等[12]研究發(fā)現(xiàn)OSAHS患者HRV參數(shù)中的所有竇性心搏R_R間期的標(biāo)準(zhǔn)差（SDNN），低頻功率（LF），低頻功率/高頻功率（LF/HF）均較單純鼾癥患者升高，而相鄰RR間期差值的均方根（RMSSD），全程每連續(xù)5分鐘的竇性R_R間期平均值的標(biāo)準(zhǔn)差（SDANN），高頻功率（HF）與單純鼾癥組無顯著差異。Park[13]等研究發(fā)現(xiàn)，與中度OSAHS組比較，重度OSAHS組HF略降低，但尚無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，LF、LF/HF明顯升高，提示OSAHS患者有自主神經(jīng)功能紊亂，以交感神經(jīng)張力增高為主。我們先前研究發(fā)現(xiàn)老年重度OSAHS患者SDNN較輕中度OSAHS患者明顯降低，LF、HF及LF/HF較輕中度OSAHS患者升高，n_CPAP治療能改善HRV[14]。Zhu[15]等認(rèn)為時域指標(biāo)中的NN間隔（RR間期）是評價自主神經(jīng)功能最好的量化指標(biāo)，OSAHS組低于對照組，而其他HRV參數(shù)，OSAHS患者與對照組無差異。盡管目前研究結(jié)果對于OSAHS患者的HRV情況不盡相同，但普遍認(rèn)同OSAHS患者存在HRV異常及自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能紊亂，這是心律失常的誘發(fā)因素，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

3.2OSAHS對心血管系統(tǒng)的長期損害：目前普遍認(rèn)同OSAHS是繼發(fā)性高血壓的一個主要原因。鄭海農(nóng)[16]對2006～2010年國內(nèi)主要醫(yī)學(xué)期刊收錄的OSAHS與高血壓相關(guān)性研究的論文進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)合并高血壓患者的診斷檢測與持續(xù)氣道正壓通氣治療已是目前的研究重點(diǎn)。高血壓患者房性和室性心律失常的風(fēng)險增加，其主要機(jī)制可能與早期或延遲后除極和折返有關(guān)。高血壓患者心肌肥厚、纖維化區(qū)域被正常組織環(huán)繞導(dǎo)致動作電位不均勻的延長，可能增加復(fù)極化的分散和折返[17]。其次，OSAHS患者心肌氧的需求和動脈血氧含量之間不匹配而發(fā)生的心肌缺血缺氧，易使心肌受損，從而可使心肌異位興奮點(diǎn)閾值降低，常常導(dǎo)致室性異位搏動的發(fā)生。Berger[18]等研究發(fā)現(xiàn)合并有OSAHS的急性心肌梗死患者的血管內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量及血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的表達(dá)均較單純心肌梗死患者增高，提示OSAHS加重急性心肌梗死患者的心肌缺血。第三，OSAHS患者在尚未合并高血壓及心血管疾病，左室收縮功能正常時即可以增加左心房容積[19]，心房容積擴(kuò)大可能導(dǎo)致心房的重構(gòu)和纖維化，導(dǎo)致陣發(fā)性和持續(xù)性心房顫動的風(fēng)險增加。第四，OSAHS患者反復(fù)的自主神經(jīng)調(diào)節(jié)異常、血壓升高、胸腔內(nèi)負(fù)壓的波動可潛在影響心臟功能，OSAHS可能對心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展起作用，由于心力衰竭造成心肌肥厚、壞死或纖維化，促使心肌重構(gòu)以及隨之發(fā)生的室壁運(yùn)動異常等一系列臨床病理生理改變，造成了心肌電生理的異常，這些因素通過觸發(fā)活動、自律性異常、折返激動等機(jī)制誘發(fā)心律失常。

4OSAHS患者心律失常的治療

4.1一般治療：治療原發(fā)病，去除病因，積極治療并發(fā)癥。OSAHS患者應(yīng)戒煙（酒）、停用或減少鎮(zhèn)靜催眠藥的使用，睡眠體位由仰臥改為側(cè)臥位。

4.2藥物治療：療效不肯定且存在副作用，故應(yīng)用受到限制。近期研究表明，阻斷5羥色胺再攝取的藥物，如丁螺環(huán)酮等可以刺激咽部擴(kuò)張肌，從而減輕OSAHS患者癥狀，但其臨床治療效果仍需進(jìn)一步深入研究。

4.3手術(shù)治療：為解除OSAHS患者上呼吸道阻塞特別是鼻咽部狹窄的主要方法，最常用的有懸雍垂軟腭咽成型術(shù)、下頜骨畸形矯治術(shù)、舌骨懸吊術(shù)等，手術(shù)短期療效尚可，但術(shù)后易復(fù)發(fā)，故應(yīng)用受限制。

4.4無創(chuàng)正壓通氣治療：經(jīng)鼻持續(xù)氣道內(nèi)正壓通氣治療（n_CPAP）對OSAHS的療效確切，是目前公推的OSAHS首選治療手段。n_CPAP治療是通過正壓通氣使上氣道內(nèi)壓提高到超過咽部或下咽部的跨壁壓，使上氣道擴(kuò)張，消除因塌陷引起的阻塞性呼吸暫停，改善低氧血癥，提高血氧飽和度，恢復(fù)自主神經(jīng)張力平衡，從而降低心律失常的發(fā)生。目前多數(shù)研究表明，n_CPAP治療能有效減少OSAHS患者心律失常的發(fā)生。Simantirakis等[4]觀察到23例OSAHS合并緩慢型心律失?；颊撸?jīng)n_CPAP治療8周后，14例患者緩慢性心律失常消失，16例患者竇性停搏消失，每位患者緩慢性心律失常的中位數(shù)也由治療前的5.5降至0.5，竇性停搏的中位數(shù)由l降至0；治療10個月后沒有記錄到心律失常。Craiq等[20]通過隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)n_CPAP治療降低OSAHS患者的24h平均心率，然而與對照組相比并未顯著降低心律失常的發(fā)生，盡管有降低夜間心動過緩的趨勢，可能與樣本量太小有關(guān)，未來需要更大樣本量的隨機(jī)對照研究。李振龍等[21]報道1例OSAHS伴夜間竇性停搏患者經(jīng)n_CPAP治療后夜間竇性停搏消失，避免了永久起搏器的植入，顯示了良好的療效和社會價值。目前認(rèn)為n_CPAP和雙水平氣道正壓通氣（BiPAP）是OSAHS合并心律失?；颊咦羁煽康闹委煼椒?。

綜上所述，OSAHS患者長期心血管損害是發(fā)生心律失常的基礎(chǔ)，夜間周期性呼吸暫停引起自主神經(jīng)功能失衡及低氧血癥是心律失常的誘發(fā)因素。n_CPAP治療能消除或有效減少OSAHS相關(guān)的心律失常。但是否通過改善OSAHS患者的自主神經(jīng)功能及心率變異以減少心律失常的發(fā)生尚不明確，因此未來仍然需要更多前瞻性研究去探討這些心律失常確切的發(fā)生機(jī)制，評價n_CPAP治療OSAHS相關(guān)心律失常的價值。

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（收稿日期：2014_2_26）