心力衰竭藥物治療的若干進(jìn)展

李新立　姚文明

心力衰竭是大多數(shù)心血管疾病的最終歸宿，在過(guò)去30年中，盡管心力衰竭的診治取得了許多進(jìn)展，但心力衰竭死亡率仍很高。根據(jù)中國(guó)心血管病報(bào)告2011指出，我國(guó)目前有心力衰竭患者約420萬(wàn)人；同時(shí)隨著我國(guó)人口老齡化的增加，心力衰竭患者會(huì)大幅度增加。因此，擺在中國(guó)醫(yī)務(wù)工作者面前的心力衰竭防治工作無(wú)疑是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)，正如美國(guó)哈佛大學(xué)Braunwald教授所說(shuō)：心力衰竭和心房顫動(dòng)是21世紀(jì)心血管領(lǐng)域攻克的最后戰(zhàn)場(chǎng)。

1心力衰竭治療的歷史沿革

從上世紀(jì)50年代起，心力衰竭的治療方向主要針對(duì)血流動(dòng)力學(xué)異常，包括應(yīng)用洋地黃增強(qiáng)心肌收縮力、利尿劑改善水腫狀態(tài)及血管擴(kuò)張劑降低心臟前后負(fù)荷。上述“強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管”方案有著良好的短期效應(yīng)，是心力衰竭治療歷史上的突破成就。在此基礎(chǔ)上，70年代末又發(fā)展了兼有外周血管擴(kuò)張作用的正性松弛藥包括β受體激動(dòng)劑和磷酸二酯酶抑制劑，然而結(jié)果卻表明這類(lèi)藥物雖在短期內(nèi)可產(chǎn)生即刻的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，但長(zhǎng)期治療時(shí)卻增加病死率和心力衰竭發(fā)生率，某些藥物還導(dǎo)致心律失常和猝死增加。隨著研究的進(jìn)展及對(duì)心力衰竭疾病認(rèn)識(shí)的深入，90年代以來(lái)慢性心力衰竭的治療方式已有重大的轉(zhuǎn)變，從旨在改善短期血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)殚L(zhǎng)期的修復(fù)性策略，以改變衰竭心臟的生物學(xué)性質(zhì)；從采用“強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管”藥物轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)內(nèi)分泌抑制劑，并積極應(yīng)用非藥物的器械治療。心力衰竭的治療目標(biāo)不僅僅是改善癥狀、提高生活質(zhì)量，更重要的是針對(duì)心肌重構(gòu)的機(jī)制，防止和延緩心肌重構(gòu)的發(fā)展，從而降低心力衰竭患者的住院率和死亡率。

2心力衰竭治療的現(xiàn)狀與研究進(jìn)展

目前，慢性心力衰竭的標(biāo)準(zhǔn)或常規(guī)藥物治療包括利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑。為了更有效地治療心力衰竭、逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)、提高患者的生存率，新型藥物研究也在不斷深入探索中。近幾年，已有若干新藥相繼問(wèn)世，并進(jìn)行了眾多大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，為心力衰竭的藥物治療帶來(lái)了新的選擇。在新出版的各國(guó)指南中，有些新型抗心力衰竭藥物得到指南推薦，應(yīng)用于臨床；有些則正在積累更多證據(jù)、有些藥物雖經(jīng)臨床驗(yàn)證，但仍獲指南推薦。

2.1已獲指南推薦治療藥物：

2.1.1伊伐布雷定：一種選擇性If通道抑制劑，通過(guò)與竇房結(jié)If通道蛋白結(jié)合減慢電沖動(dòng)發(fā)放頻率從而降低心率。由于心率減緩，舒張期延長(zhǎng)，冠脈血流量增加，可產(chǎn)生抗心絞痛和改善心肌缺血的作用。SHIFT研究顯示，伊伐布雷定組的一級(jí)終點(diǎn)事件、死亡率及再住院率均較安慰劑組顯著降低，且嚴(yán)重不良反應(yīng)少，該研究首次證實(shí)加強(qiáng)心率控制可使心力衰竭患者獲益。該藥適用于竇性心律的收縮性心力衰竭患者，在使用了ACEI或ARB、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑，已達(dá)到推薦劑量或最大耐受劑量，心率仍然≥70次/分，并持續(xù)有癥狀（NYHA Ⅱ～Ⅳ級(jí)），可加用伊伐布雷定（Ⅱa類(lèi)，B級(jí)）。不能耐受β受體阻滯劑、心率≥70次/分的有癥狀患者，也可代之使用伊伐布雷定（Ⅱb類(lèi)，C級(jí)）。

2.1.2奈西立肽：又稱(chēng)重組人B型利鈉肽，是一種近年剛應(yīng)用于急性心力衰竭治療的血管擴(kuò)張劑，屬內(nèi)源性激素物質(zhì)，與人體內(nèi)產(chǎn)生的BNP完全相同。奈西立肽通過(guò)與血管平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞上的鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶受體結(jié)合，使第二信使cGMP水平升高而發(fā)揮其生理學(xué)效應(yīng)。奈西立肽可擴(kuò)張靜脈和動(dòng)脈從而降低前、后負(fù)荷，在無(wú)直接正性肌力作用情況下增加心輸出量；同時(shí)可促進(jìn)鈉的排泄，有一定的利尿作用；抑制RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)，阻滯急性心力衰竭演變中的惡性循環(huán)。推薦用法及劑量首劑2μg/kg靜注，繼以0.01μg/（kg·min）靜滴維持，根據(jù)血壓和癥狀調(diào)整用量，維持收縮壓在110mmHg以上。

2.1.3左西孟旦：作為鈣增敏劑通過(guò)不同于傳統(tǒng)的正性肌力藥物的作用機(jī)制改善心功能，增強(qiáng)心肌收縮力的同時(shí)不增加細(xì)胞內(nèi)鈣濃度、心率和心肌氧耗，對(duì)心肌氧供需失衡而需要正性肌力藥物支持的患者有益。通過(guò)結(jié)合于心肌細(xì)胞上的肌鈣蛋白C促進(jìn)心肌收縮，還通過(guò)介導(dǎo)ATP敏感的鉀通道而發(fā)揮血管舒張作用和輕度抑制磷酸二酯酶的效應(yīng)。其正性肌力作用獨(dú)立于β腎上腺素能刺激，可用于正接受β受體阻滯劑治療的患者。左西孟旦不易導(dǎo)致惡性心律失常，不影響心室舒張功能，不增加患者遠(yuǎn)期死亡率。左西孟旦推薦用法及劑量為10分鐘內(nèi)給予12μg/kg負(fù)荷量，繼之以0.1μg/（kg·min）維持，劑量調(diào)整范圍0.05～0.2μg/（kg·min）。對(duì)于收縮壓<100mmHg的患者，不需要負(fù)荷劑量，可直接用維持劑量，以防止發(fā)生低血壓。應(yīng)用時(shí)需監(jiān)測(cè)血壓和心電圖，以避免血壓過(guò)低和心律失常的發(fā)生。

2.1.4托伐普坦：選擇性精氨酸血管加壓素V2受體拮抗劑，能阻止精氨酸血管加壓素與腎單位遠(yuǎn)端的V2受體結(jié)合，產(chǎn)生排水利尿作用而無(wú)電解質(zhì)喪失。在心力衰竭模型中，托伐普坦只表現(xiàn)出排水利尿作用，不激活交感神經(jīng)和RAAS系統(tǒng)，顯著降低心臟前負(fù)荷，而對(duì)后負(fù)荷和腎功能無(wú)影響。推薦用于充血性心力衰竭、常規(guī)利尿劑治療效果不佳、有低鈉血癥或有腎功能損害傾向患者，可顯著改善充血相關(guān)癥狀，且無(wú)明顯短期和長(zhǎng)期不良反應(yīng)。EVEREST結(jié)果顯示，該藥可快速有效降低體重，并在整個(gè)研究期維持腎功能正常，對(duì)長(zhǎng)期死亡率和心力衰竭相關(guān)患病率無(wú)明顯不良影響。對(duì)心力衰竭伴低鈉的患者能降低心血管病所致死亡率。建議劑量為15mg/d開(kāi)始，療效欠佳者逐漸加量為30mg/d，最大至60mg/d。

2.2未被指南推薦的新藥或標(biāo)志物

2.2.1阿利吉侖：選擇性腎素抑制劑阿利吉侖作用于腎素血管緊張素系統(tǒng)的初始環(huán)節(jié)，阻斷血管緊張素原裂解為血管緊張素Ⅰ，能顯著而持久地降低血漿腎素活性，降低血管緊張素Ⅰ、血管緊張素Ⅱ的水平，擴(kuò)張血管。在心力衰竭治療中，阿利吉侖是否有類(lèi)似ACEI或ARB的作用，目前仍缺乏證據(jù)有待探討，目前不推薦其作為ACEI/ARB的替代物使用。最近發(fā)表的ASTRONAUT研究顯示經(jīng)住院治療穩(wěn)定的心力衰竭患者，出院后一周于心力衰竭用藥基礎(chǔ)上加用阿利吉侖，結(jié)果顯示6個(gè)月時(shí)主要研究終點(diǎn)包括心血管事件、死亡或再住院率沒(méi)有顯著性差異；12個(gè)月時(shí)結(jié)果也無(wú)明顯不同。

2.2.2松弛素：一種雙鏈蛋白質(zhì)，其結(jié)構(gòu)特征與胰島素類(lèi)似，心臟和血管是其靶器官。在充血性心力衰竭患者的心房和心室肌中，松弛素可持續(xù)高表達(dá)，循環(huán)血中松弛素的水平與心功能障礙的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。松弛素作用機(jī)制主要包括通過(guò)加強(qiáng)NO依賴(lài)的舒張效應(yīng)降低血管張力從而拮抗幾種縮血管物質(zhì)的作用；通過(guò)其中樞效應(yīng)影響機(jī)體的攝水以及其對(duì)腎功能的調(diào)節(jié)作用維持血容量平衡；參與脈管系統(tǒng)的重塑。動(dòng)物及臨床研究表明它可產(chǎn)生有益的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)和腎臟效應(yīng)，主要得益于其血管擴(kuò)張作用，因而在急性心力衰竭中可能發(fā)揮治療作用。pre_RELAX_AHF研究表明松弛素可有效地改善癥狀和臨床預(yù)后，且不良反應(yīng)或副作用與安慰劑組無(wú)顯著差異。RELAX_AHF研究顯示在急性心力衰竭的治療中，與安慰劑組相比，松弛素可緩解呼吸困難，改善其他臨床轉(zhuǎn)歸，但對(duì)再次住院無(wú)影響。治療180天后死亡率風(fēng)險(xiǎn)降低37%，兩組患者所有不良事件和嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率及其類(lèi)型基本類(lèi)似。

2.2.3他汀類(lèi)：兩項(xiàng)最近的試驗(yàn)評(píng)估了他汀類(lèi)治療慢性心力衰竭的療效，均為中性結(jié)果，目前不推薦此類(lèi)藥用于治療心力衰竭。但如慢性心力衰竭患者的病因或基礎(chǔ)疾病為冠心病，或伴其他狀況而需要常規(guī)和長(zhǎng)期應(yīng)用他汀類(lèi)藥，仍是可以的。

3心力衰竭治療的瓶頸與突破的嘗試展望

從目前來(lái)看，盡管各種新型藥物相關(guān)研究結(jié)果不斷發(fā)表，但除ACEI、ARB、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑以外，至今尚無(wú)突破性進(jìn)展。如何尋找心力衰竭治療的新靶點(diǎn)是目前迫切需要解決的問(wèn)題，祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在治療心力衰竭方面有著悠久的歷史和豐富的經(jīng)驗(yàn)，并且療效顯著，可以明顯改善患者癥狀、提高其生活質(zhì)量，符合我國(guó)國(guó)情和現(xiàn)狀。2013年9月我們?cè)贘ACC發(fā)表了對(duì)已上市中藥芪藶強(qiáng)心膠囊進(jìn)行的國(guó)內(nèi)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究。該研究以NT_proBNP水平為主要指標(biāo)評(píng)估芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心力衰竭的療效，結(jié)果表明在標(biāo)準(zhǔn)抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用芪藶強(qiáng)心膠囊可顯著降低慢性心力衰竭患者NT_proBNP水平，同時(shí)可降低復(fù)合終點(diǎn)事件，改善生活質(zhì)量和心功能，提高LVEF和6MWD。同時(shí)證明聯(lián)合治療安全。該研究受到國(guó)外同行高度關(guān)注，這為今后我國(guó)開(kāi)展中藥以死亡率為主要終點(diǎn)的高質(zhì)量臨床研究起到了示范作用。

〔專(zhuān)家簡(jiǎn)介〕李新立，南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院/江蘇省人民醫(yī)院心內(nèi)科常務(wù)副主任、教授、主任醫(yī)師、醫(yī)學(xué)博士、博士研究生導(dǎo)師。江蘇省突出貢獻(xiàn)中青年專(zhuān)家。國(guó)家自然基金大項(xiàng)目和國(guó)家科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)勵(lì)評(píng)審專(zhuān)家。

中華心血管病分會(huì)心力衰竭專(zhuān)業(yè)學(xué)組委員兼秘書(shū)，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)高血壓專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常委、中國(guó)高血壓聯(lián)盟常委、江蘇省醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)委員兼心衰學(xué)組組長(zhǎng)?！?007中國(guó)心力衰竭診治指南”寫(xiě)作專(zhuān)家和專(zhuān)家組成員。中國(guó)“心肌炎和心肌病診療建議”和“肺動(dòng)脈高壓診療建議”專(zhuān)家組成員。中國(guó)“β_受體阻滯劑專(zhuān)家共識(shí)”寫(xiě)作專(zhuān)家和專(zhuān)家組成員。2010年中國(guó)高血壓指南修訂委員會(huì)委員及寫(xiě)作專(zhuān)家。2009年中國(guó)急性心力衰竭診治指南”寫(xiě)作專(zhuān)家和專(zhuān)家組成員。中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014專(zhuān)家組成員。

中華心血管病雜志、中國(guó)循環(huán)雜志、中華高血壓雜志、臨床心血管病雜志、心腦血管病防治、南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)、Journal of Cardiology Therapy等雜志編委。Hypertension特約審稿專(zhuān)家。國(guó)家級(jí)繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育項(xiàng)目教材“心血管病學(xué)”編委。

1996～2000年曾在英國(guó)格拉斯哥大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科做博士后研究。2004年在美國(guó)明尼蘇達(dá)大學(xué)附屬醫(yī)院心臟科做訪問(wèn)學(xué)者。

國(guó)內(nèi)外雜志發(fā)表學(xué)術(shù)論文、綜述200余篇。第一或通訊作者SCI文章20余篇。參編“急診心臟病學(xué)”一部、“現(xiàn)代心臟病治療”一部、“高血壓臨床實(shí)踐”一部、“臨床藥物手冊(cè)”一部、“高血壓藥物治療學(xué)”一部、“心腦血管疾病臨床試驗(yàn)解析”一部、“心血管疾病診斷流程與治療策略”一部。擅長(zhǎng)心力衰竭介入性血流動(dòng)力學(xué)檢查評(píng)估及治療。

指導(dǎo)碩士和博士研究生50名。主持國(guó)家自然科學(xué)基金三項(xiàng)、江蘇省自然科學(xué)基金及國(guó)際合作項(xiàng)目多項(xiàng)、江蘇省衛(wèi)生廳“十五”攻關(guān)一項(xiàng)、江蘇省重大科技支撐項(xiàng)目一項(xiàng)、國(guó)家“973”子項(xiàng)目一項(xiàng)。國(guó)家十二、五科技支撐急性心衰項(xiàng)目一項(xiàng)。2009江蘇省科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)一項(xiàng)。

2.2.2松弛素：一種雙鏈蛋白質(zhì)，其結(jié)構(gòu)特征與胰島素類(lèi)似，心臟和血管是其靶器官。在充血性心力衰竭患者的心房和心室肌中，松弛素可持續(xù)高表達(dá)，循環(huán)血中松弛素的水平與心功能障礙的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。松弛素作用機(jī)制主要包括通過(guò)加強(qiáng)NO依賴(lài)的舒張效應(yīng)降低血管張力從而拮抗幾種縮血管物質(zhì)的作用；通過(guò)其中樞效應(yīng)影響機(jī)體的攝水以及其對(duì)腎功能的調(diào)節(jié)作用維持血容量平衡；參與脈管系統(tǒng)的重塑。動(dòng)物及臨床研究表明它可產(chǎn)生有益的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)和腎臟效應(yīng)，主要得益于其血管擴(kuò)張作用，因而在急性心力衰竭中可能發(fā)揮治療作用。pre_RELAX_AHF研究表明松弛素可有效地改善癥狀和臨床預(yù)后，且不良反應(yīng)或副作用與安慰劑組無(wú)顯著差異。RELAX_AHF研究顯示在急性心力衰竭的治療中，與安慰劑組相比，松弛素可緩解呼吸困難，改善其他臨床轉(zhuǎn)歸，但對(duì)再次住院無(wú)影響。治療180天后死亡率風(fēng)險(xiǎn)降低37%，兩組患者所有不良事件和嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率及其類(lèi)型基本類(lèi)似。

2.2.3他汀類(lèi)：兩項(xiàng)最近的試驗(yàn)評(píng)估了他汀類(lèi)治療慢性心力衰竭的療效，均為中性結(jié)果，目前不推薦此類(lèi)藥用于治療心力衰竭。但如慢性心力衰竭患者的病因或基礎(chǔ)疾病為冠心病，或伴其他狀況而需要常規(guī)和長(zhǎng)期應(yīng)用他汀類(lèi)藥，仍是可以的。

3心力衰竭治療的瓶頸與突破的嘗試展望

從目前來(lái)看，盡管各種新型藥物相關(guān)研究結(jié)果不斷發(fā)表，但除ACEI、ARB、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑以外，至今尚無(wú)突破性進(jìn)展。如何尋找心力衰竭治療的新靶點(diǎn)是目前迫切需要解決的問(wèn)題，祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在治療心力衰竭方面有著悠久的歷史和豐富的經(jīng)驗(yàn)，并且療效顯著，可以明顯改善患者癥狀、提高其生活質(zhì)量，符合我國(guó)國(guó)情和現(xiàn)狀。2013年9月我們?cè)贘ACC發(fā)表了對(duì)已上市中藥芪藶強(qiáng)心膠囊進(jìn)行的國(guó)內(nèi)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究。該研究以NT_proBNP水平為主要指標(biāo)評(píng)估芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心力衰竭的療效，結(jié)果表明在標(biāo)準(zhǔn)抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用芪藶強(qiáng)心膠囊可顯著降低慢性心力衰竭患者NT_proBNP水平，同時(shí)可降低復(fù)合終點(diǎn)事件，改善生活質(zhì)量和心功能，提高LVEF和6MWD。同時(shí)證明聯(lián)合治療安全。該研究受到國(guó)外同行高度關(guān)注，這為今后我國(guó)開(kāi)展中藥以死亡率為主要終點(diǎn)的高質(zhì)量臨床研究起到了示范作用。

〔專(zhuān)家簡(jiǎn)介〕李新立，南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院/江蘇省人民醫(yī)院心內(nèi)科常務(wù)副主任、教授、主任醫(yī)師、醫(yī)學(xué)博士、博士研究生導(dǎo)師。江蘇省突出貢獻(xiàn)中青年專(zhuān)家。國(guó)家自然基金大項(xiàng)目和國(guó)家科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)勵(lì)評(píng)審專(zhuān)家。

中華心血管病分會(huì)心力衰竭專(zhuān)業(yè)學(xué)組委員兼秘書(shū)，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)高血壓專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常委、中國(guó)高血壓聯(lián)盟常委、江蘇省醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)委員兼心衰學(xué)組組長(zhǎng)?！?007中國(guó)心力衰竭診治指南”寫(xiě)作專(zhuān)家和專(zhuān)家組成員。中國(guó)“心肌炎和心肌病診療建議”和“肺動(dòng)脈高壓診療建議”專(zhuān)家組成員。中國(guó)“β_受體阻滯劑專(zhuān)家共識(shí)”寫(xiě)作專(zhuān)家和專(zhuān)家組成員。2010年中國(guó)高血壓指南修訂委員會(huì)委員及寫(xiě)作專(zhuān)家。2009年中國(guó)急性心力衰竭診治指南”寫(xiě)作專(zhuān)家和專(zhuān)家組成員。中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014專(zhuān)家組成員。

中華心血管病雜志、中國(guó)循環(huán)雜志、中華高血壓雜志、臨床心血管病雜志、心腦血管病防治、南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)、Journal of Cardiology Therapy等雜志編委。Hypertension特約審稿專(zhuān)家。國(guó)家級(jí)繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育項(xiàng)目教材“心血管病學(xué)”編委。

1996～2000年曾在英國(guó)格拉斯哥大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科做博士后研究。2004年在美國(guó)明尼蘇達(dá)大學(xué)附屬醫(yī)院心臟科做訪問(wèn)學(xué)者。

國(guó)內(nèi)外雜志發(fā)表學(xué)術(shù)論文、綜述200余篇。第一或通訊作者SCI文章20余篇。參編“急診心臟病學(xué)”一部、“現(xiàn)代心臟病治療”一部、“高血壓臨床實(shí)踐”一部、“臨床藥物手冊(cè)”一部、“高血壓藥物治療學(xué)”一部、“心腦血管疾病臨床試驗(yàn)解析”一部、“心血管疾病診斷流程與治療策略”一部。擅長(zhǎng)心力衰竭介入性血流動(dòng)力學(xué)檢查評(píng)估及治療。

指導(dǎo)碩士和博士研究生50名。主持國(guó)家自然科學(xué)基金三項(xiàng)、江蘇省自然科學(xué)基金及國(guó)際合作項(xiàng)目多項(xiàng)、江蘇省衛(wèi)生廳“十五”攻關(guān)一項(xiàng)、江蘇省重大科技支撐項(xiàng)目一項(xiàng)、國(guó)家“973”子項(xiàng)目一項(xiàng)。國(guó)家十二、五科技支撐急性心衰項(xiàng)目一項(xiàng)。2009江蘇省科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)一項(xiàng)。

2.2.2松弛素：一種雙鏈蛋白質(zhì)，其結(jié)構(gòu)特征與胰島素類(lèi)似，心臟和血管是其靶器官。在充血性心力衰竭患者的心房和心室肌中，松弛素可持續(xù)高表達(dá)，循環(huán)血中松弛素的水平與心功能障礙的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。松弛素作用機(jī)制主要包括通過(guò)加強(qiáng)NO依賴(lài)的舒張效應(yīng)降低血管張力從而拮抗幾種縮血管物質(zhì)的作用；通過(guò)其中樞效應(yīng)影響機(jī)體的攝水以及其對(duì)腎功能的調(diào)節(jié)作用維持血容量平衡；參與脈管系統(tǒng)的重塑。動(dòng)物及臨床研究表明它可產(chǎn)生有益的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)和腎臟效應(yīng)，主要得益于其血管擴(kuò)張作用，因而在急性心力衰竭中可能發(fā)揮治療作用。pre_RELAX_AHF研究表明松弛素可有效地改善癥狀和臨床預(yù)后，且不良反應(yīng)或副作用與安慰劑組無(wú)顯著差異。RELAX_AHF研究顯示在急性心力衰竭的治療中，與安慰劑組相比，松弛素可緩解呼吸困難，改善其他臨床轉(zhuǎn)歸，但對(duì)再次住院無(wú)影響。治療180天后死亡率風(fēng)險(xiǎn)降低37%，兩組患者所有不良事件和嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率及其類(lèi)型基本類(lèi)似。

2.2.3他汀類(lèi)：兩項(xiàng)最近的試驗(yàn)評(píng)估了他汀類(lèi)治療慢性心力衰竭的療效，均為中性結(jié)果，目前不推薦此類(lèi)藥用于治療心力衰竭。但如慢性心力衰竭患者的病因或基礎(chǔ)疾病為冠心病，或伴其他狀況而需要常規(guī)和長(zhǎng)期應(yīng)用他汀類(lèi)藥，仍是可以的。

3心力衰竭治療的瓶頸與突破的嘗試展望

從目前來(lái)看，盡管各種新型藥物相關(guān)研究結(jié)果不斷發(fā)表，但除ACEI、ARB、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑以外，至今尚無(wú)突破性進(jìn)展。如何尋找心力衰竭治療的新靶點(diǎn)是目前迫切需要解決的問(wèn)題，祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在治療心力衰竭方面有著悠久的歷史和豐富的經(jīng)驗(yàn)，并且療效顯著，可以明顯改善患者癥狀、提高其生活質(zhì)量，符合我國(guó)國(guó)情和現(xiàn)狀。2013年9月我們?cè)贘ACC發(fā)表了對(duì)已上市中藥芪藶強(qiáng)心膠囊進(jìn)行的國(guó)內(nèi)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究。該研究以NT_proBNP水平為主要指標(biāo)評(píng)估芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心力衰竭的療效，結(jié)果表明在標(biāo)準(zhǔn)抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用芪藶強(qiáng)心膠囊可顯著降低慢性心力衰竭患者NT_proBNP水平，同時(shí)可降低復(fù)合終點(diǎn)事件，改善生活質(zhì)量和心功能，提高LVEF和6MWD。同時(shí)證明聯(lián)合治療安全。該研究受到國(guó)外同行高度關(guān)注，這為今后我國(guó)開(kāi)展中藥以死亡率為主要終點(diǎn)的高質(zhì)量臨床研究起到了示范作用。

〔專(zhuān)家簡(jiǎn)介〕李新立，南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院/江蘇省人民醫(yī)院心內(nèi)科常務(wù)副主任、教授、主任醫(yī)師、醫(yī)學(xué)博士、博士研究生導(dǎo)師。江蘇省突出貢獻(xiàn)中青年專(zhuān)家。國(guó)家自然基金大項(xiàng)目和國(guó)家科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)勵(lì)評(píng)審專(zhuān)家。

中華心血管病分會(huì)心力衰竭專(zhuān)業(yè)學(xué)組委員兼秘書(shū)，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)高血壓專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常委、中國(guó)高血壓聯(lián)盟常委、江蘇省醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)委員兼心衰學(xué)組組長(zhǎng)?！?007中國(guó)心力衰竭診治指南”寫(xiě)作專(zhuān)家和專(zhuān)家組成員。中國(guó)“心肌炎和心肌病診療建議”和“肺動(dòng)脈高壓診療建議”專(zhuān)家組成員。中國(guó)“β_受體阻滯劑專(zhuān)家共識(shí)”寫(xiě)作專(zhuān)家和專(zhuān)家組成員。2010年中國(guó)高血壓指南修訂委員會(huì)委員及寫(xiě)作專(zhuān)家。2009年中國(guó)急性心力衰竭診治指南”寫(xiě)作專(zhuān)家和專(zhuān)家組成員。中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014專(zhuān)家組成員。

中華心血管病雜志、中國(guó)循環(huán)雜志、中華高血壓雜志、臨床心血管病雜志、心腦血管病防治、南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)、Journal of Cardiology Therapy等雜志編委。Hypertension特約審稿專(zhuān)家。國(guó)家級(jí)繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育項(xiàng)目教材“心血管病學(xué)”編委。

1996～2000年曾在英國(guó)格拉斯哥大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科做博士后研究。2004年在美國(guó)明尼蘇達(dá)大學(xué)附屬醫(yī)院心臟科做訪問(wèn)學(xué)者。

國(guó)內(nèi)外雜志發(fā)表學(xué)術(shù)論文、綜述200余篇。第一或通訊作者SCI文章20余篇。參編“急診心臟病學(xué)”一部、“現(xiàn)代心臟病治療”一部、“高血壓臨床實(shí)踐”一部、“臨床藥物手冊(cè)”一部、“高血壓藥物治療學(xué)”一部、“心腦血管疾病臨床試驗(yàn)解析”一部、“心血管疾病診斷流程與治療策略”一部。擅長(zhǎng)心力衰竭介入性血流動(dòng)力學(xué)檢查評(píng)估及治療。

指導(dǎo)碩士和博士研究生50名。主持國(guó)家自然科學(xué)基金三項(xiàng)、江蘇省自然科學(xué)基金及國(guó)際合作項(xiàng)目多項(xiàng)、江蘇省衛(wèi)生廳“十五”攻關(guān)一項(xiàng)、江蘇省重大科技支撐項(xiàng)目一項(xiàng)、國(guó)家“973”子項(xiàng)目一項(xiàng)。國(guó)家十二、五科技支撐急性心衰項(xiàng)目一項(xiàng)。2009江蘇省科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)一項(xiàng)。