培美曲塞和多西他賽單藥二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效及安全性分析

牛曉青

·論著·

培美曲塞和多西他賽單藥二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效及安全性分析

牛曉青

目的觀察培美曲塞與多西他賽單藥二線化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的療效及安全性。方法選取一線化療方案失敗的Ⅲb或Ⅳ期NSCLC腺癌患者為研究對象，共計57例納入本次研究。隨機將患者分為培美曲塞組(n=28)和多西他賽組(n=29)，分別接受培美曲塞或多西他賽單藥化療2個周期以上，比較2組患者的疾病控制率，無疾病進展生存時間以及不良反應(yīng)，分析兩種單藥化療方案的療效及安全性。結(jié)果2組中均無完全緩解(CR)病例，培美曲塞組緩解率為10.7%，控制率為60.7%，平均PFS為 3.5個月；多西他賽組緩解率為6.9%，控制率為51.7%，中位 PFS為 3.1個月，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。不良反應(yīng)以骨髓抑制包括粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血，惡心嘔吐，肝功能受損為主。經(jīng)比較發(fā)現(xiàn)，培美曲塞組輕度血小板減少，輕度脫發(fā)，重度粒細(xì)胞減少發(fā)生率低于多西他賽組，而培美曲塞組輕度皮疹發(fā)生率高于多西他賽組，具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論培美曲塞二鈉與多西他賽單藥二線治療晚期NSCLC腺癌療效相似，但培美曲塞不良反應(yīng)少，安全性更高。

培美曲塞；多西他賽；晚期；非小細(xì)胞肺癌

化療是晚期NSCLC患者綜合治療的選擇之一，以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療是國內(nèi)外學(xué)者推薦的一線治療方案，但對一線治療失敗的患者，選取哪種安全有效的二線化療藥物是目前臨床研究的熱點之一[1]。部分患者經(jīng)一線化療后，身體耐受性降低，二線治療目標(biāo)在于盡量延長生存期，同時提高生存質(zhì)量。2008年NSCLC臨床實踐指南指出，對以鉑類為主的一線聯(lián)合化療失敗的患者，建議以培美曲塞，多西他賽或酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼等作為二線治療[2]。我科采用培美曲塞與多西他賽單藥二線化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，現(xiàn)對兩種藥物單藥治療的療效及安全性做一報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我科2011年5月至2012年5月治療一線化療方案失敗的Ⅲb或Ⅳ期NSCLC患者為研究對象，共計57例納入本次研究。入選患者均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷為腺癌，經(jīng)一線化療方案失敗或無法耐受，距離上次化療時間至少1個月以上。其中男29例，女28例；年齡37～72歲，所有患者的預(yù)計生存期在3個月以上，心、肺、肝等重要臟器功能正常，將患者隨機分為培美曲塞組(n=28)和多西他賽組(n=29)，2組一般情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2 治療方法 培美曲塞組給予培美曲塞(山東齊魯制藥有限公司)單藥化療，靜脈滴注500 mg/m2，d1，21 d為1個周期，首次化療前1～2周口服葉酸，直至化療結(jié)束后3周，前5 d肌內(nèi)注射維生素B1，治療前1 d內(nèi)口服地塞米松，持續(xù)3 d。多西他賽組給予多西他賽(山東齊魯制藥有限公司)單藥化療，75 mg/m2，d1，30 min前肌內(nèi)注射異丙嗪25 mg，口服止吐藥，地塞米松。所有患者均接受2個周期以上的化療，治療期間每周復(fù)查血常規(guī)2次，對胃腸道反應(yīng)，Ⅲ～Ⅳ度的骨髓抑制等予以對癥處理。

表1 2組患者一般情況的比較 例

1.3 研究方法與評價標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組患者的疾病控制率，無疾病進展生存時間以及不良反應(yīng)，分析兩種單藥化療方案的療效及安全性。臨床療效分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩(wěn)定(SD)，進展(PD)；緩解率=CR+PR；疾病的控制率的評估依據(jù) RECIST 標(biāo)準(zhǔn)，疾病控制率= CR+PR+SD。記錄治療開始至NSCLC進展或任何原因引起患者死亡的時間，并計算無疾病進展生存時間(PFS)。毒性反應(yīng)按WHO化療藥物毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)判定為0～Ⅳ度，記錄治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效及無疾病進展生存時間的比較。2組中均無CR病例，培美曲塞組緩解率為10.7%，控制率為60.7%；多西他賽組緩解率為6.9%，控制率為51.7%，組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。截止隨訪時所有患者腫瘤均進展，者培美曲塞組5例患者存活，多西他賽組3例患者存活，培美曲塞組的中位PFS為 3.5個月，多西他賽組的中位PFS為3.1個月，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者臨床療效的比較 例(%)

2.2 2組患者不良反應(yīng)的比較 不良反應(yīng)以骨髓抑制包括粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血，惡心嘔吐，肝功能受損為主，經(jīng)比較發(fā)現(xiàn)，培美曲塞組輕度血小板減少，輕度脫發(fā)，重度粒細(xì)胞減少發(fā)生率低于多西他賽組，而培美曲塞組輕度皮疹發(fā)生率高于多西他賽組，具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者不良反應(yīng)比較 例(%)

注：與多西他賽組比較，*P<0.05

3 討論

培美曲塞是新型多靶點抗葉酸化療藥，主要通過干擾DNA合成過程中的三種關(guān)鍵酶抑制腫瘤細(xì)胞的復(fù)制過程，培美曲塞在晚期NSCLC的一線、二線治療中均獲得廣泛使用[3]。國外學(xué)者在Ⅲ期NSCLC的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，腺癌或大細(xì)胞癌NSCLC患者采用順鉑聯(lián)合培美曲塞治療生存期優(yōu)于順鉑聯(lián)合吉西他濱，而鱗癌NSCLC患者卻未發(fā)現(xiàn)順鉑聯(lián)合培美曲塞的這種治療優(yōu)勢，提示培美曲塞對不同組織學(xué)類型的NSCLC療效不同[4]。本次研究納入對象均為晚期NSCLC的腺癌患者，避免了組織學(xué)類型對療效的影響。多西他賽是半合成紫杉類衍生物，通過干擾去多聚化過程抑制細(xì)胞分裂過程[5]，其單藥治療常用于進展期的NSCLC二線治療方案，并受到國際學(xué)者的廣泛認(rèn)可[6]。本次研究中2組患者均無CR病例，培美曲塞組緩解率為10.7%，控制率為60.7%，中位PFS為 3.5個月；多西他賽組緩解率為6.9%，控制率為51.7%，中位 PFS為 3.1個月，這與既往國內(nèi)報道相符[7]。雖然培美曲塞組的緩解率和控制率稍高于多西他賽組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，兩種單藥治療方案對于晚期NSCLC腺癌患者的臨床療效相似，并未體現(xiàn)出國外學(xué)者指出的培美曲塞治療NSCLC腺癌的優(yōu)勢，可能與本次研究為單藥化療方案有關(guān)，不能體現(xiàn)化療藥物聯(lián)合治療的協(xié)同效果；也有可能與本次例數(shù)選擇存在一定的偏倚，樣本量較少且均為一線治療無效病例等因素有關(guān)。

2011年AS-CO-Paramount Ⅲ期臨床研究發(fā)現(xiàn)采用培美曲塞維持化療可延長非鱗癌的NSCLC患者的無進展生存時間[8]本次研究中培美曲塞組的中位 PFS 稍高于以往研究，而多西他賽組的中位 PFS 與報道結(jié)果相似，可能由于入選患者均為腺癌NSCLC患者，選擇針對性較強，培美曲塞作為二線化療方案值得進一步擴大樣本量深入研究。

培美曲塞或多西他賽單藥化療期間的不良反應(yīng)主要以骨髓抑制尤其是中性粒細(xì)胞減少、血小板較少，惡心嘔吐，肝功能受損為主。但培美曲塞組輕度血小板減少，輕度脫發(fā)，重度粒細(xì)胞減少發(fā)生率均顯著低于多西他賽組，培美曲塞組僅輕度皮疹發(fā)生率高于多西他賽組，上述結(jié)果提示培美曲塞耐受性更好，毒副作用明顯低于多西他賽單藥治療，有利于改善晚期NSCLC患者的生存質(zhì)量。另外，對于無法耐受一線化療方案不良反應(yīng)而退出治療的患者具有重要的臨床意義，有學(xué)者指出老年NSCLC患者能夠從培美曲塞的二線化療中獲益[9]，說明培美曲塞可用于治療老年或部分耐受性較低的NSCLC腺癌患者。

綜上所述，對一線治療失敗的NSCLC患者應(yīng)給予積極的二線治療，深入研究培美曲塞、多西他賽等化療藥物特性，使NSCLC的治療趨向于個體化、規(guī)范化，才能為這部分患者帶來更多的臨床收益。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2014.04.011

300000 天津市胸科醫(yī)院藥劑科

R 734.2

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1002-7386(2014)04-0513-03

2013-08-06)