晚期結(jié)直腸癌患者化療前后血漿D-二聚體和脂蛋白測(cè)定的臨床意義

曹軍麗 王欣 高立明 程少會(huì) 付占昭

·論著·

晚期結(jié)直腸癌患者化療前后血漿D-二聚體和脂蛋白測(cè)定的臨床意義

曹軍麗 王欣 高立明 程少會(huì) 付占昭

目的檢測(cè)晚期結(jié)直腸癌患者化療前后血漿D-二聚體和脂蛋白{包括高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)和脂蛋白(a)[lipoprotein(a)]}水平，探討兩者在療效評(píng)價(jià)中的價(jià)值。方法選擇晚期結(jié)直腸癌患者96例和健康體檢者112例，采用膠乳增強(qiáng)免疫比濁法測(cè)定D-二聚體水平，直接法測(cè)定HDL、LP(a)水平。對(duì)于結(jié)直腸癌癌患者分別測(cè)定化療前和4周期化療結(jié)束后1周以內(nèi)以上指標(biāo)水平，并參照RECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。結(jié)果與健康體檢者相比，晚期結(jié)直腸癌患者的血漿D-二聚體、LP(a)水平明顯升高(P<0.001)，HDL水平明顯降低(P<0.01)?；熡行ЫM化療后D-二聚體和LP(a)水平明顯降低(P分別為0.036和0.031)，HDL水平明顯升高(P=0.01)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；煙o效組化療后血漿D-二聚體和LP(a)水平明顯升高(P值分別為0.025和0.034)，HDL明顯降低(P=0.01)。結(jié)論晚期結(jié)直腸癌患者化療前后血漿D-二聚體和脂蛋白的水平可為療效評(píng)價(jià)提供依據(jù)。

結(jié)直腸癌；D-二聚體；脂蛋白；三維適形放療

結(jié)直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一，其死亡率居高不下，且逐年增長(zhǎng)，但目前結(jié)直腸癌缺乏特異性的腫瘤標(biāo)志物提示預(yù)后和評(píng)價(jià)療效。近年研究表明腫瘤患者存在不同程度的凝血功能障礙和血脂異常，且有研究認(rèn)為血漿D-二聚體水平的異常升高和血脂的異常可提示腫瘤的臨床分期和預(yù)后[1，2]。我們對(duì)96例局部晚期結(jié)直腸癌患者化療前后血漿D-二聚體和脂蛋白水平進(jìn)行檢測(cè)分析，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取秦皇島市第一醫(yī)院2012年1月至2013年2月收治的晚期結(jié)直腸病例96例(病例組)。其中男49例，女47例；年齡36～78歲，平均年齡55歲；結(jié)腸癌53例，直腸癌43例。全部患者有完整的臨床病理資料，均符合下列條件：細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)證實(shí)，初治的不能手術(shù)或拒絕手術(shù)和放療的Ⅲ期或Ⅳ期，具有可測(cè)量病灶，KPS評(píng)分≥70分，血常規(guī)及肝腎功能基本正常，除外高血壓病、糖尿病、心臟病、腦血管疾病、甲狀腺疾病、出血、血栓性疾病、炎癥及原發(fā)性血脂代謝異常。對(duì)照組112例為健康體檢者，男60例，女52例；年齡35～79歲，平均年齡54歲。

1.2 治療方法 所有患者治療前均行胸腹盆腔CT檢查和測(cè)定血漿D-二聚體、HDL、LP(a)。采用mFOLFOX6方案化療4周期，具體為：奧沙利鉑85 mg/m2，靜脈滴注，第1天，亞葉酸鈣400 mg/m2，靜脈滴注，第1天，氟尿嘧啶400 mg/m2，靜脈推注，第1天，氟尿嘧啶2 400 mg/m2，持續(xù)靜脈輸注，維持46 h，14 d為1周期。連續(xù)化療4周期后復(fù)查胸腹盆腔CT和血漿D-二聚體、HDL、LP(a)。健康體檢者測(cè)定血漿D-二聚體、HDL、LP(a)。

1.3 D-二聚體和脂蛋白檢測(cè)方法 所有受試者清晨空腹抽取靜脈血,結(jié)直腸癌患者于化療前1 d及化療結(jié)束后1周抽取。分別采用日立7180全自動(dòng)生化分析儀和德國(guó)羅氏esecsys2010全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光儀測(cè)定D-二聚體和脂蛋白,應(yīng)用膠乳增強(qiáng)免疫比濁法檢測(cè)D-二聚體水平；直接法檢測(cè)研究對(duì)象的HDL、LP(a)。

1.4 療效評(píng)價(jià) 化療前及化療后1周行胸腹盆腔CT，按照RECIST療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR)：所有病灶消失；臨床部分緩解(PR)：基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30%；疾病穩(wěn)定(SD)：基線病灶長(zhǎng)徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD；疾病進(jìn)展(PD)：基線病灶長(zhǎng)徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。CR+PR評(píng)價(jià)為治療有效，SD+PD評(píng)價(jià)為治療無效。

2 結(jié)果

2.1 2組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 與對(duì)照組相比，病例組血漿D-二聚體、LP(a)水平明顯升高，HDL水平明顯降低(P<0.05)。見表1。

組別D?二聚體(ng/ml)HDL(mmol/L)LP(a)(mg/dl)病例組(n=96)2．58±3．130．91±0．2840±22對(duì)照組(n=112)0．30±0．291．32±0．3016±10Z值-9．022-8．569-8．385P值0．0000．0000．000

2.2 近期療效 全部患者均完成治療，其中完全緩解17例(17.7%)，部分緩解49例(51%)，疾病穩(wěn)定21例(21.9%)，疾病進(jìn)展9例(9.4%)，總有效率為68.7%。

2.3 D-二聚體在化療前后的水平 有效組化療后D-二聚體水平明顯低于放療前(P=0.036)，無效組化療后D-二聚體水平明顯高于放療前(P=0.025)，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

療效化療前化療后Z值P值CR+PR(n=66)2．49±3．121．50±1．61-2．1010．036SD+PD(n=30)2．77±3．183．75±2．82-2．240．025

2.4 脂蛋白在化療前后的水平 有效組化療后LP(a)明顯降低(P=0.031)，HDL明顯升高(P=0.001)。無效組化療后LP(a)水平明顯升高(P=0.034)，HDL明顯降低(P=0.01)。見表3、4。

療效化療前化療后Z值P值CR+PR(n=66)0．88±0．301．00±0．23-3．320．001SD+PD(n=30)0．90±0．180．78±0．16-2．570．01

療效化療前化療后Z值P值CR+PR(n=66)39±2230±14-2．150．031SD+PD(n=30)44±2254±17-2．1140．034

3 討論

晚期腫瘤患者常伴有不同程度的凝血功能異常，D-二聚體作為體內(nèi)高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)的分子標(biāo)志之一，在腫瘤中的作用越來越引起研究者的注意。Ay等[3]檢測(cè)1178例惡性腫瘤患者血漿D-二聚體水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者D-二聚體水平明顯高于無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，高D-二聚體水平患者的總生存期縮短，死亡風(fēng)險(xiǎn)升高。單因素回歸分析顯示D-二聚體水平升高1倍，死亡率增加1.5倍。校正年齡、性別、深靜脈血栓后的多因素回歸分析顯示該相關(guān)性更為突出。該研究提示血漿D-二聚體可用于預(yù)測(cè)腫瘤患者的預(yù)后。Tellioglu等[4]對(duì)242例接受射頻消融治療的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行研究，多因素分析顯示術(shù)前D-二聚體水平和癌胚抗原、肝臟腫瘤負(fù)荷一樣是總生存期的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子Stender等[5]也對(duì)157例無深靜脈血栓的結(jié)直腸癌患者術(shù)前D-二聚體水平和術(shù)后1年生存率之間的關(guān)系進(jìn)行了分析。結(jié)果顯示D-二聚體陽(yáng)性組是陰性組死亡風(fēng)險(xiǎn)的3.6倍。以上研究結(jié)果似乎均提示D-二聚體水平和患者的預(yù)后相關(guān)。Antoniou等[6]研究發(fā)現(xiàn)肺癌患者化療后完全緩解和部分緩解的患者血漿D-二聚體降低，而化療后進(jìn)展的患者D-二聚體水平升高。同樣，Yamamoto等[7]對(duì) 42例進(jìn)展或復(fù)發(fā)的結(jié)直腸癌患者的研究也顯示血漿D-二聚體水平是死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，且其與化療療效明顯相關(guān)。這似乎提示D-二聚體在腫瘤療效評(píng)價(jià)中具有一定作用.

本研究與以上研究結(jié)論一致。結(jié)果顯示晚期結(jié)直腸癌患者血漿D-二聚體水平高于健康體檢者。化療有效組血漿D-二聚體水平降低，而無效組D-二聚體水平升高，這似乎說明血漿D-二聚體與腫瘤發(fā)展程度及腫瘤負(fù)荷有關(guān)。放療后腫瘤縮小者，腫瘤負(fù)荷降低，血漿D-二聚體水平降低；放療后腫瘤增大者，腫瘤負(fù)荷增大，血漿D-二聚體水平升高。

惡性腫瘤患者在疾病發(fā)展過程中，癌細(xì)胞過度增殖可使機(jī)體脂質(zhì)代謝異常活躍，造成體內(nèi)脂蛋白水平的改變。van Duijnhoven等[8]對(duì)來自10個(gè)西方歐洲國(guó)家的52000參與者的隊(duì)列研究表明HDL和載脂蛋白A水平和直腸癌發(fā)病率具有一定的負(fù)相關(guān)與此相似，ATBC隊(duì)列研究表明高HDL水平在一定程度上降低了腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[9]。Abaza等[10]的研究也發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸患者血漿HDL水平明顯低于健康對(duì)照組。但目前對(duì)以上現(xiàn)象的生物學(xué)機(jī)制尚不明確。有研究者認(rèn)為HDL可能通過有絲分裂原激活蛋白激酶途徑影響細(xì)胞周期或調(diào)解細(xì)胞凋亡，調(diào)控細(xì)胞因子的生成以及抗氧化等方式在腫瘤的形成中發(fā)揮作用[11-13]。本研究發(fā)現(xiàn)局部晚期NSCLC患者的HDL水平低于健康體檢者，這與以上研究的結(jié)論相同?；熡行ЫM血漿HDL水平升高，而無效組HDL水平繼續(xù)下降，這似乎說明HDL與腫瘤負(fù)荷呈負(fù)相關(guān)。

脂蛋白(a)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與溶酶原相似，生理功能可能與抑制纖溶酶原活化，參與纖維蛋白溶解和凝血過程調(diào)節(jié)有關(guān)。Yang等[14]發(fā)現(xiàn)肺癌患者LP(a)的水平明顯高于健康對(duì)照組，且Ⅰ～Ⅲ期患者LP(a)水平與分期呈正相關(guān)。高艷紅等[15]的研究發(fā)現(xiàn)肺癌和消化道腫瘤患者的LP(a)水平均明顯高于正常對(duì)照組。本研究結(jié)果顯示結(jié)直腸癌患者的LP(a)水平較健康體檢者明顯升高，與以上研究結(jié)論相同。化療有效組LP(a)水平降低，而無效組LP(a)水平升高，這似乎說明血LP(a)與腫瘤發(fā)展程度及腫瘤負(fù)荷有關(guān)。化療后腫瘤縮小者，腫瘤負(fù)荷降低，LP(a)水平降低；化療后腫瘤增大者，腫瘤負(fù)荷增大，LP(a)水平升高。

綜上所述，血漿D-二聚體、HDL和LP(a)在晚期結(jié)直腸患者的治療過程中具有重要意義，其高低似乎可以反映腫瘤負(fù)荷情況，提示疾病發(fā)展。但由于樣本數(shù)量有限，治療時(shí)間較短，其結(jié)論有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量和長(zhǎng)期隨訪研究證實(shí)。

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ClinicalsignificanceofdetectionofplasmaD-dimerandlipoproteinslevelsbeforeandafterchemotherapyinpatientswithadvancedcolorectalcancer

CAOJunli*,WANGXin*,GAOLiming,etal.*DepartmentofOncology,TheFirstHospitalofQinhuangdaoCity,Hebei,Qinhuangdao066000,China

ObjectiveTo explore the clinical significance of detection of plasma D-dimer and lipoproteins levels before and after chemotherapy in patients with advanced colorectal cancer.MethodsThe plasma levels of D-dimer,high-density lipoprotein (HDL),lipoprotein (a) were detected in 96 patients with advanced colorectal cancer who were subdivided into valid chemotherapy group and invalid chemotherapy group and 112 healthy subjects (control group).These parameters were detected before chemotherapy and 4 treatment courses after chemotherapy in patients with advanced colorectal cancer,and the therapeutic effects were evaluated according to RECIST criterion.ResultsAs compared with those in control group,the plasma levels of D-dimer and LP (a) were significantly increased in patients with advanced colorectal cancer (P<0.01),however,HDL levels were significantly decreased (P<0.01).The plasma levels of D-dimer and LP (a) in valid chemotherapy group were significantly decreased after chemotherapy (P<0.05),however,the levels of HDL were significantly increased (P<0.01).In contrast to that,the plasma levels of D-dimer and LP (a) were significantly increased in invalid chemotherapy group (P<0.05),however,HDL levels were significantly decreased (P<0.01).ConclusionThe plasma levels of D-dimer and lipoproteins may provide basis for evaluating therapeutic effects before and after chemotherapy in patients with advanced colorectal cancer.

colorectal cancer;D-dimer;lipoproteins;chemotherapy

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.04.005

066000 河北省秦皇島市第一醫(yī)院腫瘤科(曹軍麗、高立明、程少會(huì)、付占昭)；河北省秦皇島市中醫(yī)醫(yī)院(王欣)

R 735.3

A

1002-7386(2014)04-0498-03

2013-08-20)