HO-1、CYFRA21-1對食管癌的診斷價值以及對放化療療效的評估

黃金娜 王獻偉 王愛玲

·論著·

HO-1、CYFRA21-1對食管癌的診斷價值以及對放化療療效的評估

黃金娜 王獻偉 王愛玲

目的通過聯(lián)檢血紅素加氧酶-1(HO-1)及細胞角蛋白19片段( CYFRA21-1) 的含量，觀察其對食管癌患者的臨床診斷價值以及對放化療療效預(yù)后價值。方法124 例食管癌患者、28 例正常人血清樣品用酶免疫分析系統(tǒng)測定HO-1及CYFRA21-1 的含量。結(jié)果與正常人血清相比，食管癌患者血清HO-1 及CYFRA21-1 含量明顯升高，兩項標志物陽性檢出率分別為29.0%和39.5%，兩者聯(lián)檢陽性率為51.6%。并且隨著食管癌疾病進程的增加，HO-1 以及CYFRA21-1 的陽性率隨之增高。食管癌患者血清HO-1、CYFRA21-1 含量在放化療后與治療前相比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05) 。結(jié)論HO-1與CYFRA21-1測定對食管癌患者疾病進展診斷具有一定的臨床價值，兩者聯(lián)合檢測不僅可提高食管癌鱗癌的陽性診斷率，對食管癌患者的放化療療效、預(yù)后也具有重要價值。CYFRA21-1可能是一個明確的獨立預(yù)測因子針對食管癌放療敏感性。

食管癌；HO-1；CYFRA21-1；放化療

食管癌是常見的消化道腫瘤，全世界每年約有30萬人死于食管癌。其發(fā)病率和死亡率各國差異很大。我國是世界上食管癌高發(fā)地區(qū)之一，每年平均病死約15萬人。在過去的幾年間，食管癌這種疾病相關(guān)的治療模式已發(fā)生了重大變化，如外科手術(shù)聯(lián)合化療和/或放射治療。此外，據(jù)我們所知，盡管同一階段的疾病，大多數(shù)患者都有不同生存期。因此，未來的研究應(yīng)該集中在利用分子生物標志物來預(yù)測患者的生存率并選擇那類病人將受益于具體的治療，包括化療。分子生物學的發(fā)展，腫瘤標志物是越來越廣泛的應(yīng)用。不同的腫瘤標志物已經(jīng)應(yīng)用于臨床，它們對化療或放射敏感性及預(yù)后進行了評估[1，2]。在這項研究中，我們以28例正常人血清作對照分析了HO-1、CYFRA21-1在食管癌患者治療前后的意義，雖然CYFRA21-1常用的各種診斷腫瘤，但HO-1與CYFRA21-1相結(jié)合的預(yù)測食管鱗癌等惡性腫瘤的臨床療效至今鮮有報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 食管癌組:石家莊市第一醫(yī)院2010至2012年收治的患者，共124例，男81例，女43例；年齡37～79歲，平均62 歲。所有入選患者經(jīng)病理確診，均為鱗狀細胞癌。Ⅰ期11例，Ⅱ期54 例，Ⅲ期46例，Ⅳ期13例。對照組:共28例，男16例，女12例，來自本院志愿者和健康體驗人員，且在年齡和性別比方面與食管癌組無可比性。

1.2 方法

1.2.1 所有患者均具有明確的放化療指證，用5-氟尿嘧啶和順鉑聯(lián)合放療治療。化療和放療開始在同一天。所有患者共接受2 Gy/次共60 Gy輻射劑量，使用適形放療或集中放射治療。順鉑25 mg·m-2·d-1連續(xù)靜脈滴注3 d，5-氟尿嘧啶750 mg·m-2·d-1連續(xù)靜脈滴注5 d。2個周期的化療間隔4周，放療在化療期間同步完成。

1.2.2 標本采集: 患者在放化療前后采集抗凝全血4 ml。

1.2.3 檢測方法: 采用酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)測定血清HO-1、CYFRA21-1。試驗用美國伯樂 680 ELX-800 酶標儀測定樣品，每次用2個不同濃度的質(zhì)控。

1.2.4 陽性判斷標準: HO-1 >0.312 ng/ml，CYFRA21-1>3.3 ng/ml。

1.3 食管癌影像分期標準[2]Ⅰ期僅為腔內(nèi)腫塊，管壁厚度<5 mm，無狹窄，腫瘤未侵及管壁全周；Ⅱ期管壁厚度>5 mm，管腔狹窄或腫瘤累及管壁全周；Ⅲ期管壁出現(xiàn)增厚，侵犯周圍組織，無遠處器官或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

1.4 統(tǒng)計學分析 應(yīng)用SPSS 11.0統(tǒng)計軟件，患者放化療前后血清HO-1、CYFRA21-1陽性率與對照組比較，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 HO-1、CYFRA21-1及HO-1 聯(lián)合CYFRA21-1 檢測在食管癌患者中的陽性率比較 HO-1 聯(lián)同CYFRA21-1檢測陽性率明顯提高，達到51.6%。見表1。

表1 HO-1、CYFRA21-1、HO-1 聯(lián)合CYFRA21-1測定在食管癌患者中的陽性率比較 n=124，例

2.2 HO-1、CYFRA21-1檢測在食管癌中的陽性率與臨床影像分期之間的關(guān)系 見表2。

表2 HO-1、CYFRA21-1 的陽性率與影像分期的關(guān)系 例(%)

2.3 對照組與食管癌組在放療前后血清HO-1、CYFRA21-1的變化 見表3。

表3 對照組與食管癌組在放療前后血清HO-1、CYFRA21-1 的變化比較 例(%)

3 討論

食管癌是全球第四大最常見的癌癥之一，在中國超過90%食管癌是鱗狀細胞癌。在過去的四年，食管癌的治療模式已發(fā)生了重大變化，如外科手術(shù)聯(lián)合化療和/或放射治療。研究表明，明確腫瘤臨床分期而采取不同的治療方案對腫瘤的預(yù)后有較大的關(guān)系[3]。此外，據(jù)我們所知，盡管同一階段的疾病，大多數(shù)患者都有不同預(yù)后。因此，未來的研究應(yīng)該集中在利用分子生物標志物來預(yù)測患者的生存率并選擇不同病人將受益于不同的治療，包括放化療。腫瘤相關(guān)蛋白能分泌到癌癥患者的外周循環(huán)，可以通過蛋白質(zhì)檢測進行分析。外周血清檢測是非侵入性的診斷工具，通常被用于篩選癌癥和預(yù)測治療的療效的一個指標。雖然分子標記和基因表達可能在預(yù)測中起著越來越重要的作用，臨床預(yù)測因素的重要性，如CYFRA21-1和HO-1水平，不應(yīng)被忽視。CYFRA21-1最常用于肺癌腫瘤的診斷[4-7]，但是HO-1和CYFRA21-1相結(jié)合預(yù)測食管鱗癌的臨床療效尚未得到很好的闡述。在本研究中表1 結(jié)果可以看出，在124 例食管癌患者中，單獨檢測HO-1 的陽性率僅為29.0%。單獨以HO-1 作為腫瘤標志物檢測食管癌的發(fā)生情況顯然不夠。CYFRA21-1 的陽性率較HO-1 來說有了顯著的提高，其陽性率可以達到39.5%。本研究中HO-1聯(lián)同CYFRA21-1檢測食管癌其陽性率可到51.6%，所以與單一種腫瘤標志物比較，多種腫瘤標志物的聯(lián)合檢測，對食管癌的診斷、遠期療效和預(yù)后，更具有臨床實用價值[5，6]。

表2 結(jié)果顯示，HO-1和CYFRA21-1與食管癌的臨床分期有著較大的聯(lián)系，HO-1 在臨床Ⅰ～Ⅳ期內(nèi)的陽性率分別為9.1%、16.7%、34.8%和30.8%;CYFRA21-1在臨床Ⅰ～Ⅳ期內(nèi)的陽性率分別為18.2%、24.1%、32.6%和53.8%。本結(jié)果提示，食管癌的臨床分期越高，HO-1和CYFRA21-1對食管癌檢測的陽性比例亦越高。尤其對于Ⅳ期食管癌患者，CYFRA21-1 的陽性率可達53.8%。HO-1陽性率在食管癌Ⅳ期中陽性率較Ⅲ期有所下降，是因為試劑盒檢測敏感度還是由于HO-1在患者外周血表達較低現(xiàn)在還不得而知。

一些研究發(fā)現(xiàn)，臨床病理因素(尤其是腫瘤標記物)對治療療效具有相關(guān)性[3-7]。因此，可以確定利用生物標志物來預(yù)測對放化療的療效和預(yù)后的意義。但相關(guān)研究結(jié)果仍存在爭議。因此，我們針對放療前后血清HO-1 含量與CYFRA21-1 含量做個對比，預(yù)測食管鱗狀細胞癌患者對放化療的反應(yīng)。大多數(shù)患者對放化療治療非常敏感，但小部分患者可能不適應(yīng)這種治療方法。為了提供給患者的個體放化治療，這將有顯著的效益來確定是否該患者適應(yīng)該治療方案。表3 的結(jié)果可見，食管癌患者在放化射治療前，血清HO-1 水平與CYFRA21-1 水平均明顯高于對照組，并且，在放化療后這兩者的變化都有不同的降低，與對照組相比，食管癌患者的血清HO-1和CYFRA21-1表達水平變化具有統(tǒng)計學意義。因此，連續(xù)檢測食管癌不同時間段血清HO-1與CYFRA21-1 的變化，不僅對食管癌的診斷具有重要的意義，同時對食管癌的放化療效果以及預(yù)后有著很重要的輔助意義，并且可能作為食管癌診斷重要的腫瘤標志物。

我們的研究有一定固有的局限性。首先，臨床分期僅是影像學分期。最值得注意的，有可能是在一些臨床病理特征的主觀評價觀察者間的存在變異。第二，我們的研究結(jié)果是基于一個單一機構(gòu)的經(jīng)驗，需要在大樣本研究中得到驗證。

總之，我們建議，針對具有明確的放化療指證食管癌患者，首要預(yù)處理臨床病理特征及生物標志物，生物標志物CYFRA21-1和HO-1聯(lián)合檢測能夠表現(xiàn)出更出色的預(yù)測意義。

1 馬會敏，金國平，王獻偉，等.血紅素加氧酶-1基因在三氧化二砷誘導食管癌EC9706細胞凋亡過程中的表達.河南醫(yī)學研究，2007,16:118-120.

2 董蕓，吳國華，韓增偉，等.SCC、CYFRA21-1聯(lián)檢對食管癌的診斷價值以及對放療療效評估.放射免疫學雜志，2011,24:387-389.

3 龔磊，龔繼芳，張曉東.血清腫瘤標志物在晚期食管癌鱗狀細胞癌療效評價和預(yù)后判定中的作用.腫瘤研究與臨床，2011,23:216-219.

4 毛友生，張德超，趙曉航，等.食管癌患者血清CEA、SCC和CYFRA21-1含量檢測及臨床意義.中華腫瘤雜志，2003,25:457-460.

5 Ychou M, Khemissa-Akouz F, Kramar A, et al.Comparison of serum CYFRA21-1 and SCC in the diagnosis of squamous cell esophageal carcinoma.Bull Cancer, 2001, 88:1023-1027.

6 Kawaguchi H,Ohno S,Miyazaki M,et al.CYFRA21-1 determination in patients with esophageal squamous cell carcinoma:clinical utility for detection of recurrences.Cancer, 2000,89:1413-1417.

7 黃子初，蒲榮.血清CEA、SCC和CYFRA21-1在食管癌早期診斷中的應(yīng)用價值.當代醫(yī)學，2011,17:115-116.

項目來源：河北省醫(yī)學科學研究重點課題(編號：20120447)

050071 石家莊市，河北省醫(yī)學情報所(黃金娜)；河北省石家莊市第一醫(yī)院(王獻偉、王愛玲)

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.07.009

R 735.1

A

1002-7386(2014)07-0988-03

2013-11-20)