持續(xù)氣道正壓通氣對嚴重阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者心血管疾病風險的影響

許 娟, 嵇友林, 姜永前

(江蘇省鹽城市第一人民醫(yī)院 呼吸內(nèi)科, 江蘇 鹽城, 224005)

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)可引起全身多器官功能損傷，尤其是心腦血管損害。目前，OSAS已成為年齡、肥胖、吸煙之外引起高血壓、冠心病、腦卒中等心腦血管疾病及代謝紊亂性疾病的獨立危險因素。大量研究證實了系統(tǒng)炎癥在OSAS所致血管病變中主要表現(xiàn)為致炎因子、趨化因子的升高和抗炎因子的減少。有研究發(fā)現(xiàn)OSAS患者血清TNF-α和SCD40L水平較對照組明顯升高且二者升高的水平呈正相關(guān)。在心腦血管疾病中也發(fā)現(xiàn)這兩種炎癥因子的升高。持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)是目前OSAS的首選治療方法。本研究以AHI≥30 次/h的OSAS患者為研究對象，在同一人群中同時檢測糖脂代謝、血壓、肺功能、系統(tǒng)炎癥以及心血管疾病風險預測因素，觀察CPAP治療前后上述指標的變化以及治療依從性的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年7月—2012年9月就診于本院呼吸科睡眠監(jiān)測中心，經(jīng)PSG監(jiān)測診斷為OSAS中AHI≥30次/h且臨床穩(wěn)定的50例患者。排除標準: ① 除代謝綜合征以外的內(nèi)分泌或代謝紊亂; ② 有心肌梗死、心絞痛或腦卒中病史; ③ 近期內(nèi)炎癥性疾病或其他慢性疾?。虎艹枞运吆粑鼤和＞C合征以外的睡眠呼吸紊亂以及呼吸系統(tǒng)其他疾病; ⑤ 神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙性疾病; ⑥ 長期使用鎮(zhèn)靜劑、各種抗生素及抗炎藥物、口服抗凝藥、飲酒等病史; ⑦ 近期內(nèi)手術(shù)、創(chuàng)傷史; ⑧ 其他系統(tǒng)病變?nèi)纾焊?、腎、血液系統(tǒng)病變、惡性腫瘤等。所有符合條件的患者登記姓名、年齡、性別、是否吸煙、既往病史以及使用藥物情況；按標準測量體重指數(shù)、頸圍、腰圍。填寫Epworth嗜睡評價量表及睡眠調(diào)查表評估日間嗜睡情況。

CPAP治療10周后返回中心進行隨訪研究、臨床評估以及生化檢查分析。根據(jù)CPAP治療儀內(nèi)置智能卡以及患者所記錄CPAP治療時間分為2組：依從性好組(≥4 h/晚)及依從性差組(<4 h/晚)。

1.2 方法

1.2.1 睡眠呼吸監(jiān)測：所有受試者均用北京新興生物研究發(fā)展中心SRM-9600多導睡眠監(jiān)測儀行整夜多導睡眠圖監(jiān)測。檢查當天禁服咖啡因、鎮(zhèn)靜劑、催眠藥及飲酒。同步監(jiān)測腦電圖(C3A2、C4A1)、眼動圖、頜肌電圖、口鼻氣流、鼾聲、胸腹式呼吸、體位、手指脈搏血氧飽和度(SpO2)及心電圖等，測清晨清醒時平臥位靜息狀態(tài)血壓。

1.2.2 肺功能檢查：受試者接受PSG監(jiān)測前當天上午進行肺功能檢查，記錄肺活量(VC)、用力肺活量(FVC)以及一秒鐘呼氣容積(FEV1)值。檢查前避免空腹和劇烈活動。

1.2.3 CPAP治療：所有受試者在PSG監(jiān)測隨后的夜間在睡眠監(jiān)測中心接受經(jīng)鼻CPAP治療，使用美國偉康公司CPAP治療儀，使用加溫濕化器，調(diào)整合適的壓力及模式以獲得最大的舒適度并調(diào)整面罩漏氣。以能夠消除各睡眠期以及各種體位時出現(xiàn)的鼾聲、呼吸暫停、低通氣，保持整夜睡眠中AHI<10/h[1]，并能使患者感覺舒適的最低壓力水平為理想壓力。治療期間堅持適度運動并適當控制飲食。治療的依從性根據(jù)CPAP治療儀內(nèi)置的智能卡。

1.2.4 靜脈血采集：采集受試者CPAP治療前及治療10周后清晨睡醒時空腹平臥位肘前靜脈血標本2份。立即分離血清，一份當天測定血糖、血脂、血清胰島素、纖維蛋白原水平，另一份于-70 ℃保存，待所有入選對象血標本收集完成后，酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清TNF-α、SCD40L水平。

1.3 結(jié)果判斷

1.3.1 OSAS定義及分級標準：根據(jù)中華醫(yī)學會呼吸病學分會睡眠呼吸疾病學組2004年制定的《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南》OSAS定義為：睡眠時口、鼻氣流消失，但胸腹式呼吸運動仍然存在；每夜7 h睡眠中呼吸暫停及低通氣反復發(fā)作30次以上，或AHI≥5次/h。據(jù)AHI和夜間SpO2可將OSAS分為輕、中、重度。其中以AHI作為主要判斷標準，夜間血氧飽和度作為參考。重度OSA S指AHI>40次/h, 夜間最低血氧飽和度<80%。本研究所有入選對象符合AHI≥30次/h。

1.3.2 胰島素抵抗(HOMA-IR)指數(shù)：穩(wěn)態(tài)模型評估HOMA-IR=空腹胰島素(m IU/L)×空腹血糖(mmol/L)/22.5[2]。

1.3.3 心血管病變風險評估：基于最新發(fā)表的性別特異的多變量的風險因素算法[3].性別特異的多變量危險函數(shù)由整體的性別、年齡、綜合高密度脂蛋白膽固醇、收縮壓、高血壓治療、抽煙以及糖尿病狀態(tài)等衍生。使用COX相對危險回歸法評估CVD事件的風險。用于估計總的CVD風險及個體CVD事件風險(冠心病，腦血管及外周動脈疾患和心力衰竭)。估計的絕對CVD事件率可以用于預測十年內(nèi)發(fā)生心血管事件的風險和指導預防。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般資料特征

所有患者以及按依從性分組后患者的一般資料，見表1。與使用CPAP≥4 h/晚的依從性好組患者比較，依從性差組患者BMI以及面罩漏氣率較高。2組患者的年齡、性別、常規(guī)肺功能、既往病史、用藥情況等特征比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表1 所有嚴重OSAS患者及根據(jù)治療依從性分組的一般特征

與組2比較，**P<0.01。

2.2 CPAP治療前后心血管疾病風險以及炎癥因子水平變化

治療前2組的血壓、血脂、血糖、炎癥因子水平等指標差異無統(tǒng)計學意義。治療后在CPAP治療依從性好組觀察到收縮壓、舒張壓、總膽固醇、甘油三酯、空腹血糖、空腹胰島素、HOMA-IR、TNF-α、SCD40L較治療前明顯改善，而依從性差組無改善。2組患者治療后的隨訪值比較，上述指標之間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。CPAP治療≥4 h/晚組，CVD風險系數(shù)下降，而在<4 h/晚組未有明顯改變?？傮w的TNF-α與SCD40L的變化呈直線相關(guān)，見圖1。

表2 按依從性分組后患者治療前后CVD風險、炎癥因子變化及比較

Pa、Pb: 分別表示2組患者治療前后結(jié)果的差異比較；Pc: 表示10周后隨訪依從性好與依從性差組之間結(jié)果的差異比較。

圖1 治療前后TNF-α與SCD40L變化之間的線性關(guān)系

2.3 CPAP治療依從性對治療效果的影響

總體的CPAP治療依從性與治療前后血壓、血脂、炎癥因子、心血管疾病風險相關(guān)因素絕對值變化之間的相關(guān)性分析，見表3。CPAP治療的依從性是影響其降低心血管疾病風險及炎癥因子水平作用的重要因素。

表3 總體CPAP治療依從性與10周后心血管疾病風險相關(guān)因素以及炎癥因子水平絕對值變化之間的線性關(guān)系

R: 表示相關(guān)系數(shù)。

2.4 CPAP治療依從性相關(guān)因素分析

將患者按CPAP治療依從性所分2組之間治療前的BMI、面罩漏氣存在顯著差異。直線回歸分析提示CPAP治療依從性與年齡以及AHI無關(guān)，與BMI和面罩漏氣之間存在相關(guān)性；以CPAP治療依從性為因變量，年齡、AHI、BMI、面罩漏氣為自變量作多元逐步回歸分析提示僅面罩漏氣及BMI對依從性有顯著影響，可能是治療依從性的重要預測因素。

3 討 論

流行病學資料證實，OSAS患者心血管疾病的發(fā)病率增高，而心血管疾病患者也發(fā)現(xiàn)較高的OSAS患病率。國外資料表明，冠狀動脈造影顯示有冠狀動脈狹窄的冠心病患者，經(jīng)PSG監(jiān)測有35%患者合并OSAS, 85.4%的缺血發(fā)作是在睡眠呼吸暫停伴有血氧飽和度下降>3%時。在未經(jīng)治療的OSAS患者中有23.8%合并有缺血性心臟病(OHD)。Wisconsin 睡眠隊列研究發(fā)現(xiàn)24 h血壓與AHI之間獨立于其他混淆因素BMI等的線性關(guān)系[4-5]。睡眠心臟健康研究的大規(guī)模橫斷面研究證實睡眠呼吸紊亂與心力衰竭之間有著顯著關(guān)聯(lián)[6]。OSAS引起心血管疾病的機制尚未明確，可能機制包括交感神經(jīng)興奮、代謝紊亂、系統(tǒng)炎癥、氧化應激、血管活性物質(zhì)增高、內(nèi)皮功能紊亂、胰島素抵抗、心血管變異性、血液高凝等[7]。本研究對心血管疾病的風險預測基于近期出版的性別特異多變量的風險因素算法，考慮了性別、年齡、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、收縮壓、吸煙、肥胖等多種因素，優(yōu)于傳統(tǒng)的Framingham風險函數(shù)。

國內(nèi)外大量研究探討OSAS患者系統(tǒng)炎癥及其與心血管疾病的關(guān)系。其中研究較多的炎癥因子包括hsCRP、TNF、IL-6、IL-10,IL-18、VCAM、ICAM、血清瘦素等，但近年來部分研究報道血清hsCRP、IL-6、瘦素水平在CPAP治療前后無明顯差異，并認為OSAS患者血清hsCRP、IL-6、瘦素水平的增高主要源于肥胖而并非OSAS[8-10]。SCD40L是早期預測和診斷急性冠狀動脈綜合征發(fā)病風險良好而可靠的生化標志物[11-12], 且與疾病的嚴重程度以及療效有關(guān)。Kazuyuki Kobayashi等[13]的研究發(fā)現(xiàn)嚴重OSAS患者接受CPAP治療的早期即可觀察到SCD40L水平的下降并與臨床癥狀及AHI的改善相平行。本實驗證實經(jīng)過有效的CPAP治療后患者血清TNF-α及SCD40L水平明顯下降，且與治療依從性相關(guān)。二者水平的下降相平行并與心血管疾病風險的下降呈正相關(guān)。

CPAP是OSAS首選的治療手段。有證據(jù)表明其可以降低OSAS患者發(fā)生心血管疾病的風險，延緩OSAS并發(fā)心血管疾病的進展，改善預后，尤其是患有嚴重OSAS患者。Marti等[14]的研究顯示，重度OSAS患者接受CPAP治療后的5年生存率為97%, 而未接受CPAP治療的患者為80%。對伴有心、腦血管疾病的OSAS患者, CPAP治療對于改善OSAS的癥狀和伴隨疾病后遺癥有肯定的作用。本實驗結(jié)果表明，10周的CPAP治療可以降低嚴重OSAS患者的總體心血管疾病風險。然而，這些有利影響僅在使用CPAP≥4 h/晚的患者組中發(fā)現(xiàn)。本研究在同一組研究對象中測定多個變量證實了CVD風險的降低。實驗結(jié)果表明，僅在依從性好的治療組中可以觀察到CPAP治療降低血壓、血糖、血脂、胰島素抵抗以及血清炎癥因子水平的有益作用，而在依從性差的治療組中未發(fā)現(xiàn)，這與目前國內(nèi)外已有的研究結(jié)果一致。患者對治療的依從性受多因素影響，治療前的適當介紹以及教育、吸入氣體的濕化、合適的面罩、壓力以及加用壓力斜坡都可以增加患者的依從性，雙水平氣道正壓、持續(xù)自動調(diào)節(jié)裝置也可以提高患者對治療的認可度?；颊邔Σ∏閲乐爻潭?、危害性的認知程度等多種因素都可能影響治療的依從性。Zuzana Dorkova等[15]的研究分析了年齡、性別、AHI、面罩漏氣等多個因素與依從性的關(guān)系，認為面罩漏氣是預測治療依從性的獨立因素。本實驗所有入選對象均為AHI≥30次/h的嚴重OSAS患者，使用經(jīng)鼻CPAP治療儀，總體對治療的認可度較高。治療開始即對所有受試對象指導正確的方法并調(diào)整合適的壓力、模式。結(jié)果發(fā)現(xiàn)依從性不同的2組之間性別、年齡、AHI、既往病史以及使用藥物情況無明顯差異，而依從性差組的BMI以及面罩漏氣明顯高于依從性好組。BMI及面罩漏氣對治療依從性均有顯著影響，與之前的研究結(jié)果有所差異，可能與實驗設(shè)計不同以及樣本量不足有關(guān)。

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