還原型谷胱甘肽對(duì)有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者血清IL-18水平的影響

朱保月 蘇曉陽(yáng) 李敬 王霞 孫巨勇 高珣 張建軍

·論著·

還原型谷胱甘肽對(duì)有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者血清IL-18水平的影響

朱保月 蘇曉陽(yáng) 李敬 王霞 孫巨勇 高珣 張建軍

目的觀察還原型谷胱甘肽對(duì)有機(jī)磷農(nóng)藥患者血清IL-18的影響。方法有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者164例隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，每組82例。2組治療前和療程結(jié)束后，采用雙抗體夾心ELISA 法檢測(cè)不同時(shí)期血清IL-18水平。結(jié)果治療組血清IL-18、ALT水平在治療后7 d較對(duì)照組明顯下降(P<0.05)，治療后7 d血清ALT水平下降，血清IL-18含量隨之下降，具有明顯相關(guān)性(r=22.016)。結(jié)論還原型谷胱甘肽治療后IL-18水平下降，提示還原型谷胱甘肽可清除體內(nèi)氧自由基及其他自由基，具有保護(hù)肝細(xì)胞膜、促進(jìn)肝酶活性、抗氧化、解毒等作用。

有機(jī)磷農(nóng)藥中毒；還原型谷胱甘肽；白介素-18

急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒(AOPP)是我省最常見(jiàn)的農(nóng)藥中毒之一，毒物進(jìn)入人體后誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生炎性反應(yīng)，造成多臟器的功能損害，有機(jī)磷農(nóng)藥中毒導(dǎo)致的煙堿樣癥狀消除后，毒物在肝臟進(jìn)一步轉(zhuǎn)化代謝，造成肝臟的持續(xù)損傷，因此降低毒物對(duì)肝臟功能的繼發(fā)損害可明顯改善AOPP患者的預(yù)后。白介素-18(IL-18)是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞因子，Okamura等[1]通過(guò)熱滅活的丙酸桿菌致敏再注射經(jīng)脂多糖(LPS)誘發(fā)小鼠發(fā)生感染性休克，從中毒性休克的小鼠肝臟中第一次發(fā)現(xiàn)了IL-18，其誘導(dǎo)產(chǎn)生的多種細(xì)胞因子均與肝損害有關(guān)[2，3]。AOPP患者機(jī)體受毒物的影響產(chǎn)生IL-18，IL-18和IL-12及TNF-α協(xié)同產(chǎn)生大量的IFN-γ，進(jìn)一步損傷肝臟。還原型谷胱甘肽(GSH)是具有多種重要生理功能的活性三肽。GSH具有多種生物學(xué)功能，即能清除體內(nèi)各種氧離子及自由基，可起到穩(wěn)定肝細(xì)胞膜、提高肝臟酶活性、抗氧化、解毒和維持紅細(xì)胞膜的完整性等作用，還能維持DNA的生物合成、細(xì)胞的正常生長(zhǎng)和細(xì)胞免役等多種生理功能[4]。應(yīng)用GSH治療有機(jī)磷中毒患者，觀察其對(duì)患者血清IL-18的影響，探討GSH對(duì)患者肝功能的保護(hù)作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院急診科2010年10月至2012年10月住院的急性重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者164例，男79例，女85例；隨機(jī)分為GSH治療組和對(duì)照組，每組82例。2組患者性別比、年齡、中毒嚴(yán)重程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有病例的診斷均符合符合AOPP診斷和分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并排除肝功能不全患者或病原體陽(yáng)性者。

1.2 治療方法 患者入院后均給予清水洗胃至洗出無(wú)色、無(wú)味液體，用20%甘露醇導(dǎo)瀉、清潔毒物污染的皮膚及頭發(fā)，更換清潔衣物；維持體內(nèi)酸堿平衡；糾正電解質(zhì)紊亂；預(yù)防應(yīng)激性潰瘍；保持呼吸道通暢，吸氧，重癥中毒患者伴呼吸衰竭時(shí)給予機(jī)械通氣治療；中毒并發(fā)腦水腫出現(xiàn)昏迷時(shí)應(yīng)用甘露醇脫水。按中毒輕重程度，分別靜脈注射不同劑量的阿托品，并盡快達(dá)“阿托品化”，均肌內(nèi)注射氯解磷定。首次用藥0.5 h后，如仍存在中毒癥狀及體征，且全血膽堿酯酶活力<50%，再次給予首次用藥量的1/2，1～2 h后依據(jù)病情重復(fù)給藥，使患者維持“阿托品化”1～3 d，至患者中毒癥狀、體征基本消失，全血膽堿酯酶活力恢復(fù)至正常值的60%。停藥觀察。治療組在此治療基礎(chǔ)上給予GSH 2.4 g/d，溶于5%葡萄糖溶液250 ml靜脈滴注，連續(xù)應(yīng)用1周。

1.3 血清IL-18檢測(cè) 中毒患者于治療前、治療后第7天采空腹靜脈血，血漿IL-18水平測(cè)定均采用酶聯(lián)免疫吸附法，藥盒購(gòu)自法國(guó)Diaclcone公司，嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，采用方差分析及直線相關(guān)分析處理數(shù)據(jù)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后血清IL-18、ALT比較 2組患者治療后7 d的IL-8ALT與治療前比較，明顯降低(P<0.05)，GSH治療組在治療后7 d患者血清IL-18、ALT含量較對(duì)照組明顯下降(P<0.05)。見(jiàn)表1、2。

組別治療前治療后7d對(duì)照組72±2654±11?治療組76±2229±15?#

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

組別治療前治療后7d對(duì)照組156±38115±29?治療組140±33 52±20?#

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

2.2 GSH治療后1周內(nèi)血清ALT 水平與IL-18的相關(guān)性 治療后7 d，血清ALT 水平下降，血清IL-18 含量隨之下降(r=0.26,P<0.01)，具有明顯相關(guān)性(r=22.016)。

3 討論

AOPP患者有機(jī)磷農(nóng)藥在肝臟濃度最高，因此對(duì)肝臟損傷最重，雖然有機(jī)磷是非嗜肝性毒物，但接觸較大劑量毒物時(shí)，可導(dǎo)致患者發(fā)生肝臟損傷，口服藥物中毒的患者，毒物經(jīng)胃腸道吸收，經(jīng)過(guò)肝腸循環(huán)，對(duì)肝臟的損害更明顯，中毒性肝細(xì)胞損傷主要機(jī)制之一是氧自由基，有機(jī)磷毒物在機(jī)體內(nèi)代謝產(chǎn)生大量的氧自由基對(duì)肝臟造成損傷，口服吸收的毒物經(jīng)過(guò)肝腸循環(huán)，在肝臟分解生成毒性更強(qiáng)的對(duì)氧磷，進(jìn)一步損傷肝臟[4]。轉(zhuǎn)氨酶是由肝臟產(chǎn)生的，肝臟受損時(shí)表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶升高[5]。

GSH主要的合成場(chǎng)所是人體的肝臟，它參與細(xì)胞內(nèi)氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)、糖代謝和DNA合成調(diào)節(jié)，具有拮抗外源性毒物、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、清除氧自由基、抑制細(xì)胞凋亡、維持細(xì)胞蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能等作用，GSH還具有強(qiáng)大的還原作用，可提高肝細(xì)胞對(duì)氧自由基的耐受性，穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，使肝酶水平降低[6]。

AOPP后患者機(jī)體GSH明顯減少，甚至出現(xiàn)耗竭，明顯減弱了肝細(xì)胞抵御自由基及其他內(nèi)外源性有害物質(zhì)的作用，機(jī)體受到毒物刺激后可產(chǎn)生大量的自由基，這些自由基具有強(qiáng)氧化作用，損害肝臟的功能，甚至導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死，谷胱甘肽不能清除機(jī)體產(chǎn)生的大量氧自由基時(shí)，氧自由基就會(huì)進(jìn)一步損害肝臟細(xì)胞，由肝功能受損引起的GSH耗竭可滅活腺苷蛋氨酸合成酶，使轉(zhuǎn)巰基作用明顯降低，進(jìn)一步減少GSH的生成，如此形成惡性循環(huán)[7]。給中毒機(jī)體補(bǔ)充外源性GSH可明顯提高肝臟的GSH含量，在清除氧自由基、保護(hù)肝細(xì)胞的同時(shí)，還通過(guò)γ-谷氨酰胺循環(huán)提高肝臟的蛋氨酸含量，使轉(zhuǎn)甲基及轉(zhuǎn)丙氨基反應(yīng)順利進(jìn)行，從而改善肝臟的合成、脂肪代謝、膽紅素代謝、解毒及滅活激素等功能，促進(jìn)膽酸代謝，使機(jī)體肝臟功能快速恢復(fù)[8]，有利于AOPP患者的治療，明顯改善其預(yù)后。

IL-18是近年來(lái)人類發(fā)現(xiàn)的一個(gè)非常重要的多效能促炎性因子，是迄今為止所發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的中性粒細(xì)胞趨化因子，并能激活單核巨噬細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶，促進(jìn)IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α以及巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1、單核細(xì)胞趨化因子的產(chǎn)生，誘導(dǎo)T細(xì)胞和NK細(xì)胞表達(dá)Fas配體，亦能誘導(dǎo)機(jī)體表達(dá)多種黏附分子，在整個(gè)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中起著重要作用，是造成機(jī)體損傷的重要炎性遞質(zhì)。其誘導(dǎo)產(chǎn)生的多種細(xì)胞因子均與肝損害有關(guān)[2，9]。

研究結(jié)果顯示，有機(jī)磷中毒患者血清IL-18水平明顯升高，說(shuō)明其有機(jī)磷農(nóng)藥所致的機(jī)體肝損傷與IL-18密切相關(guān)，應(yīng)用GSH后可使中毒患者血清IL-18水平明顯降低,說(shuō)明GSH能夠通過(guò)有效降低中毒患者血清IL-18水平，減少相關(guān)炎性因子的產(chǎn)生，影響FasL的表達(dá)，降低對(duì)肝臟功能的損害。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2014.05.030

053000 河北省衡水市，哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院EICU(朱保月、李敬、王霞、高珣、張建軍)；河北省衡水市第三人民醫(yī)院(蘇曉陽(yáng))；河北省衡水市第二人民醫(yī)院(孫巨勇)

R 595.51

A

1002-7386(2014)05-0713-02

2013-12-11)