血清內(nèi)脂素水平與多囊卵巢綜合征的相關(guān)性研究

蘇淑軍 張?zhí)硭?古健

多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種發(fā)病多因性、臨床表現(xiàn)呈多態(tài)性的內(nèi)分泌綜合征，是導(dǎo)致生育期婦女月經(jīng)紊亂和無排卵性不孕癥的最常見原因，在育齡婦女中發(fā)病率為6%～10%[1]。PCOS主要的病理生理改變?yōu)橐葝u素抵抗(IR)和高雄激素血癥。典型的臨床表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)、不孕、肥胖、及多毛、痤瘡等高雄激素血癥的臨床表現(xiàn)和卵巢多囊樣變。PCOS的病因、發(fā)病機(jī)制至今尚不明確，探索PCOS的病因以及新的治療靶點(diǎn)是近年生殖內(nèi)分泌研究的熱點(diǎn)。內(nèi)脂素是2005年由日本學(xué)者Fukuhara等[2]在內(nèi)臟脂肪組織發(fā)現(xiàn)的一種脂肪細(xì)胞因子，其具有類胰島素樣的降血糖作用。近年多項(xiàng)研究顯示，肥胖或糖尿病患者血清內(nèi)脂素水平明顯高于正常健康人群，且隨著BMI、血糖的降低，血清內(nèi)脂素水平下降，胰島素敏感性增加。本研究比較了PCOS患者與正常對(duì)照者血清內(nèi)脂素水平，并分析其與胰島素敏感性指標(biāo)、BMI的相關(guān)性，旨在探討內(nèi)脂素與PCOS的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

2010年4月至2012年1月在我科門診就診或入院手術(shù)的育齡期患者中，選擇23例PCOS患者。PCOS診斷參照2003年10月歐洲人類生殖和胚胎學(xué)會(huì)和美國生殖醫(yī)學(xué)會(huì)(ESHRE/ASRM)在荷蘭鹿特丹會(huì)議上修訂的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)：①稀發(fā)排卵或無排卵；②高雄激素的臨床表現(xiàn)和(或)高雄激素血癥；③卵巢多囊樣改變，超聲提示一側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑2～9 mm的卵泡≥12個(gè)，和(或)卵巢體積≥10 ml[3]。符合以上3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的2項(xiàng)者，并排除其他高雄激素病因，如庫欣綜合征、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、分泌雄激素的腫瘤等，診斷為PCOS。另選擇15例同期在我科因子宮肌瘤或子宮內(nèi)膜息肉等良性病變?nèi)朐菏中g(shù)或健康體檢者為對(duì)照組，入組者月經(jīng)周期規(guī)則，無嚴(yán)重痤瘡，超聲檢查卵巢正常并有規(guī)律排卵，性激素正常。所有入組者均簽署研究知情同意書。

二、分 組

按照2004年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)建議代謝綜合征中肥胖的標(biāo)準(zhǔn)，將PCOS組患者分為PCOS肥胖組(BMI≥25 kg/m2)8例和PCOS非肥胖組(BMI<25 kg/m2)15例；對(duì)照組分為對(duì)照肥胖組7例和對(duì)照非肥胖組8例[4]。

三、研究方法

記錄受試對(duì)象的年齡，并測量其身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍，分別計(jì)算BMI、腰臀比，其中BMI(kg/m2)=體質(zhì)量(kg)/身高2(m2)、腰臀比=腰圍(cm)/臀圍(cm)。所有受試對(duì)象均在月經(jīng)周期第2～5 d(PCOS閉經(jīng)者于超聲檢查未見優(yōu)勢卵泡時(shí))清晨空腹抽取肘靜脈血5 ml，離心后取血清，血清分裝于2支試管內(nèi)，其中1管用于檢測空腹血糖、空腹胰島素(FINS)及性激素，另一管置于-70℃低溫冰箱中保存，用于血清內(nèi)脂素的檢測。性激素、胰島素測定采用化學(xué)發(fā)光法；血糖檢測采用氧化酶法。內(nèi)脂素檢測用ELISA方法(優(yōu)爾生公司USCN)，批內(nèi)變異系數(shù)<0.10，批間變異系數(shù)<0.12。計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR) 評(píng)估胰島素抵抗程度，HOMA-IR=(FINS×空腹血糖)/22.5。

四、 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、PCOS組患者與對(duì)照組的臨床、生化指標(biāo)及血清內(nèi)脂素水平的比較

PCOS組患者的血清睪酮、黃體生成激素(LH)、LH/卵泡刺激素(FSH)、FINS、HOMA-IR及內(nèi)脂素水平均高于對(duì)照組(P<0.05)。兩組的年齡、BMI、腰臀比、FSH、空腹血糖比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

二、各亞組間的臨床、生化指標(biāo)及血清內(nèi)脂素水平比較

PCOS肥胖組患者的血清、內(nèi)脂素水平高于對(duì)照肥胖組，PCOS非肥胖組患者的LH、LH/FSH、FINS、HOMA-IR水平高于對(duì)照非肥胖組，P均<0.05。PCOS非肥胖組與對(duì)照非肥胖血清內(nèi)脂素水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

三、血清內(nèi)脂素水平與各檢測指標(biāo)的相關(guān)性分析

23例PCOS患者的血清內(nèi)脂素水平與BMI、血清睪酮、FINS、空腹血糖、HOMA-IR呈正相關(guān)，見表3。

表1 PCOS組患者與對(duì)照組的各項(xiàng)檢測指標(biāo)比較

表2 各亞組間的臨床、生化指標(biāo)及血清內(nèi)脂素水平的比較

表3 23例PCOS患者的血清內(nèi)脂素水平與各檢測指標(biāo)的相關(guān)性分析

討 論

PCOS是一種內(nèi)分泌及代謝紊亂綜合征，而PCOS患者是發(fā)生2型糖尿病、高血壓病、血脂紊亂、動(dòng)脈硬化等遠(yuǎn)期并發(fā)癥的高危人群。脂肪組織作為機(jī)體最大的內(nèi)分泌器官，可以產(chǎn)生和分泌多種脂肪細(xì)胞因子，包括瘦素、抵抗素、脂聯(lián)素、TNF-α、IL-6等。這些細(xì)胞因子與IR和糖脂代謝密切相關(guān)。內(nèi)脂素是2005年日本學(xué)者在人體內(nèi)臟脂肪組織中發(fā)現(xiàn)的一種脂肪細(xì)胞因子。Fukuhara等[2]研究表明，內(nèi)脂素在人和小鼠的內(nèi)臟脂肪中呈高表達(dá)，可與胰島素受體結(jié)合，發(fā)揮類胰島素樣的降血糖作用，但其與胰島素受體結(jié)合的部位不同于胰島素。另外，生理范圍內(nèi)的血清內(nèi)脂素水平很低，僅為胰島素的3%～10%，且不隨機(jī)體能量代謝狀態(tài)改變而急劇變化。

內(nèi)臟脂肪組織是內(nèi)脂素的最大來源器官，血清內(nèi)脂素水平及內(nèi)臟脂肪組織中內(nèi)脂素 mRNA的表達(dá)與內(nèi)臟脂肪數(shù)量呈正相關(guān)，而與皮下脂肪數(shù)量無關(guān)。Tan等[5]對(duì)肥胖型PCOS患者和正常肥胖婦女進(jìn)行對(duì)照研究，首次發(fā)現(xiàn)PCOS組較對(duì)照組血清內(nèi)脂素水平、脂肪組織內(nèi)脂素 mRNA及蛋白表達(dá)均明顯上調(diào)。本研究顯示，PCOS組血清內(nèi)脂素水平明顯高于對(duì)照組，提示PCOS患者存在高內(nèi)脂素血癥。根據(jù)BMI對(duì)兩組進(jìn)行亞組研究后發(fā)現(xiàn)，PCOS肥胖組血清內(nèi)脂素水平高于BMI、年齡相近的對(duì)照肥胖組(P<0.05)，但在PCOS非肥胖組及對(duì)照非肥胖組間并未發(fā)現(xiàn)這一差異。這與Dikmen等[6]研究結(jié)果一致。說明在排除肥胖因素后，PCOS患者血清內(nèi)脂素水平升高不明顯。另外，相關(guān)性分析顯示，血清內(nèi)脂素水平與BMI呈正相關(guān)，即肥胖程度越嚴(yán)重，血清內(nèi)脂素水平越高。近年Svendsen等[7]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖本身與脂肪細(xì)胞因子表達(dá)的增加有關(guān)，而PCOS這一疾病對(duì)此并無獨(dú)立的影響作用。提示PCOS患者血清內(nèi)脂素代謝的異常可能與肥胖相關(guān)。而肥胖本身即存在內(nèi)脂素的分泌及代謝異常，而當(dāng)PCOS合并肥胖后，可加重其內(nèi)脂素異常這一狀態(tài)。有報(bào)道，內(nèi)脂素是在脂解作用過程中從脂肪細(xì)胞釋放出來的，由于PCOS患者的肥胖傾向及軀體上部脂肪分布增多，蛋白激酶A-敏感脂肪酶復(fù)合物作用的選擇性增高，引起PCOS患者內(nèi)臟脂肪細(xì)胞的脂解作用上調(diào)，從而使內(nèi)脂素從脂肪細(xì)胞中釋放，這可能是PCOS患者內(nèi)脂素水平升高的另一原因。

1980年Burghen等研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者基礎(chǔ)狀態(tài)下與葡萄糖刺激后血中胰島素水平均高于正常人，首次提出IR參與PCOS的發(fā)生過程。PCOS患者無論肥胖與否都存在不同程度的IR及高胰島素血癥(HI)，其胰島素的敏感性降低。目前研究認(rèn)為，IR和HI可能是PCOS的發(fā)病基礎(chǔ)，HI可直接刺激卵巢合成雄激素過多，并且抑制肝臟合成分泌性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)，從而使游離雄激素升高。

Fukuhara等[2]研究認(rèn)為，內(nèi)脂素可以降低血中葡萄糖和胰島素的水平，推測內(nèi)脂素在發(fā)揮類胰島素樣降糖作用的同時(shí)，可增加機(jī)體胰島素的敏感性，從而使血胰島素的分泌減少。他們?cè)趧?dòng)物實(shí)驗(yàn)中研究發(fā)現(xiàn)，隨著2型糖尿病小鼠體質(zhì)量的增加，血清內(nèi)脂素水平和內(nèi)臟脂肪組織內(nèi)脂素 mRNA的表達(dá)水平相應(yīng)增高。Chen等[8]發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者血清內(nèi)脂素濃度較非糖尿病者升高，且血清內(nèi)脂素水平與FINS、HOMA-IR呈正相關(guān)。此外，Zhu等[9]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)2型糖尿病患者嚴(yán)密控制血糖3個(gè)月后，血清內(nèi)脂素水平下降，推測血清內(nèi)脂素水平的變化也許是胰島素分泌缺陷的一種代償機(jī)制，以利用內(nèi)脂素的類胰島素樣作用降低血糖從而促進(jìn)血糖趨向平衡。相反，也有學(xué)者認(rèn)為血清內(nèi)脂素水平與IR無關(guān)，Berndt等[10]應(yīng)用高胰島素-正常血糖鉗夾試驗(yàn)對(duì)2型糖尿病及正常人群胰島素抵抗進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)血清內(nèi)脂素水平與HOMA-IR無明顯相關(guān)性；另外其他的學(xué)者也得出類似的結(jié)果[11]?？赡苁且?yàn)槿梭w血清內(nèi)脂素水平很低，其發(fā)揮的作用亦有限。因此，目前內(nèi)脂素與IR的關(guān)系尚存在爭議。

本研究顯示，PCOS組FINS、HOMA-IR明顯高于對(duì)照組(P<0.05)；而兩組空腹血糖水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且均在正常范圍內(nèi)，說明PCOS患者相對(duì)于正常人存在糖耐量降低，其胰島素敏感性降低，但是胰腺尚有足夠的代償功能，通過增加胰島素的分泌維持正常的血糖水平。另外，相關(guān)性分析顯示，血清內(nèi)脂素水平與FINS、空腹血糖、HOMA-IR呈正相關(guān)，這與Chen等[8]研究結(jié)果一致，提示血清內(nèi)脂素濃度的升高與IR有關(guān)，內(nèi)脂素對(duì)PCOS的發(fā)病起一定的作用。內(nèi)脂素水平升高可能是IR的一種代償反應(yīng)，機(jī)體利用內(nèi)脂素的降糖作用調(diào)節(jié)糖代謝的平衡。

最近研究表明，內(nèi)脂素的分泌受胰島素及血糖的影響，二甲雙胍可能通過磷脂酰肌醇-3-激酶和蛋白激酶B途徑降低血清內(nèi)脂素水平。Ozkaya等[12]發(fā)現(xiàn)，PCOS患者在服用二甲雙胍3個(gè)月后，血清內(nèi)脂素濃度明顯下降，且HOMA-IR下降。由此說明，胰島素增敏劑可通過改善胰島素敏感性而降低血清內(nèi)脂素水平。這也許是二甲雙胍治療PCOS這一代謝性疾病的另一作用機(jī)制。

目前，高胰島素-正常血糖鉗夾技術(shù)是評(píng)估IR的金標(biāo)準(zhǔn)，能測定胰島素介導(dǎo)的葡萄糖代謝率，可定量測定IR。但此技術(shù)費(fèi)用昂貴、操作費(fèi)時(shí)，在實(shí)際應(yīng)用中難以完成。穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)是目前最為常用的評(píng)價(jià)IR的指標(biāo)之一。根據(jù)我們的研究結(jié)果，血清內(nèi)脂素水平與空腹血糖、HOMA-IR呈正相關(guān)(P<0.05)，因此我們推測血清內(nèi)脂素水平同樣可作為PCOS患者IR嚴(yán)重程度的一種預(yù)測指標(biāo)。

綜上所述，PCOS患者存在內(nèi)脂素代謝異常，其血清內(nèi)脂素水平高于正常人群； PCOS肥胖組患者的血清內(nèi)脂素水平高于BMI相匹配的對(duì)照肥胖組，而在PCOS非肥胖組與對(duì)照非肥胖組中未發(fā)現(xiàn)這一差異；相關(guān)分析顯示，血清內(nèi)脂素水平與BMI、血清睪酮、空腹血糖、FINS、HOMA-IR呈正相關(guān)。由此推測，PCOS患者血清內(nèi)脂素水平的升高可能與肥胖、胰島素抵抗有關(guān)；而血清內(nèi)脂素水平可作為PCOS患者IR程度的預(yù)測指標(biāo)之一。由于本研究病例數(shù)較少，結(jié)果有待于大樣本資料、更詳細(xì)指標(biāo)的研究驗(yàn)證。目前對(duì)內(nèi)脂素作用的研究尚處于探索階段，各家的報(bào)道結(jié)果不一，內(nèi)脂素在 PCOS發(fā)病機(jī)制中的作用有待于更深入的研究進(jìn)一步探討。

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