長(zhǎng)期服用阿托伐他汀鈣導(dǎo)致嚴(yán)重肝功能異常1例報(bào)告

曹 婭，劉 俊 (.江蘇省南京市浦口區(qū)中心醫(yī)院藥劑科，江蘇 南京 003;.皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院藥劑科，安徽 蕪湖 400)

1 病歷摘要

患者，男，86歲，因畏寒、發(fā)熱、咳嗽2 d于2012年6月28日入院。患者既往有高血壓病史十余年，服用硝苯地平緩釋片20 mg，2次/d;2011年3月因腦梗死一直口服西洛他唑片50 mg，2次/d，阿托伐他汀鈣片20 mg，1次/d。曾于2011年7月檢查肝功能顯示:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)12.9 U/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)20.5 U/L;2012年3月肝功能示:ALT 32.8 U/L，AST 42.5 U/L。否認(rèn)糖尿病病史，否認(rèn)肝炎、結(jié)核病等傳染病史。有脈絡(luò)寧過(guò)敏史，否認(rèn)食物及其他過(guò)敏史?；颊呷朐翰轶w:T 39.5℃，P 119次/min，R 23次/min，Bp 172/88 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，血氧飽和度95%(吸氧3 L次/min)。面部潮紅，口唇輕度紫紺，皮膚黏膜無(wú)黃染，頸靜脈無(wú)充盈，肝頸靜脈回流征陰性，雙肺呼吸音粗，肝脾肋下未及，雙下肢無(wú)水腫。實(shí)驗(yàn)室檢查:外周血WBC 7.5×109/L，NEOT 84.9%。血?dú)夥治?pH值7.446，PaCO235.2 mm Hg，PaO286 mm Hg，血氧飽和度97%(吸氧3 L/min)。胸部 CT:右上肺炎性反應(yīng)，右側(cè)少量胸腔積液。入院診斷:①右側(cè)肺炎;②I型呼吸衰竭;③高血壓病3級(jí)(極高危);④陳舊性腦梗死。入院后除了繼續(xù)給予硝苯地平緩釋片、西洛他唑片和阿托伐他汀鈣片口服對(duì)癥治療外，并給予左氧氟沙星注射液0.5 g，靜脈滴注1次/d，抗感染，鹽酸氨溴索注射液30 mg，靜脈注射2次/d，祛痰處理。入院第2天患者食欲欠佳，出現(xiàn)惡心，實(shí)驗(yàn)室檢查:ALT 625.4 U/L，AST 461.4 U/L，C－反應(yīng)蛋白62.6 mg/L，膽固醇2.40 mmol/L，三酰甘油0.39 mmol/L。肝炎血清病毒學(xué)檢查結(jié)果顯示正常(含甲肝、乙肝、丙肝和戊肝)。凝血五項(xiàng)、糞便常規(guī)、尿液常等實(shí)驗(yàn)室檢查均未見異常。停用阿托伐他汀鈣片，并給予還原性谷胱甘肽注射劑1.8 g+0.9%NoCl注射液100 ml，靜脈滴注1次/d;多烯磷脂酰膽堿注射液465 mg+5%葡萄糖注射液250 ml，靜脈滴注1次/d;異甘草酸鎂注射液150 mg+5%葡萄糖注射液250 ml，靜脈滴注1次/d，其余治療藥物不變。連續(xù)治療7 d后復(fù)查肝功能:ALT 397.8 U/L，AST 174.9 U/L。給予出院，出院后繼續(xù)口服多烯磷脂酰膽堿膠囊465 mg3次/d，西洛他唑片50 mg，2次/d，硝苯地平緩釋片20 mg，2次/d，氨溴索溶液10 ml，3次/d，左氧氟沙星片0.1 g，3次/d。1月后復(fù)查肝功能:ALT 35 U/L，AST 37 U/L。

2 討論

該患者既往否認(rèn)肝病史，入院前2次肝功能檢測(cè)未見明顯異常，入院后排除肝臟疾病因素導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶異常升高，且患者一直服用硝苯地平緩釋片、西洛他唑片和阿托伐他汀鈣片，遂考慮為藥物導(dǎo)致肝功能異常。停用阿托伐他汀鈣片(其余治療藥物不變)，并給予保肝治療后，患者轉(zhuǎn)氨酶明顯降低，肝功能亦逐漸改善并恢復(fù)正常，遂明確為阿托伐他汀鈣片所致患者肝功能異常。

阿托伐他汀鈣為羥甲戊二酰輔酶A(HMG－CoA)還原酶抑制劑，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制肝臟HMG－CoA還原酶，有效地減少或阻斷體內(nèi)膽固醇的生物合成，降低血漿中膽固醇和脂蛋白水平，并上調(diào)肝細(xì)胞表面低密度脂蛋白受體數(shù)目而增加低密度脂蛋白的攝取和代謝，降低血漿膽固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白水平，對(duì)高密度脂蛋白亦具有輕度的升高，達(dá)到調(diào)脂作用［1］。此外，阿托伐他汀鈣還具有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、穩(wěn)定易損斑塊、抗感染、抗血栓、抑制脂蛋白氧化等調(diào)脂外的保護(hù)作用，臨床廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病的預(yù)防和治療［2］。

阿托伐他汀鈣常見不良反應(yīng)為腹痛、腹脹、便秘等消化道反應(yīng)，皮膚過(guò)敏反應(yīng)，血小板減少，還可引起肝功能損害、肌痛、橫紋肌溶解癥等。該患者既往無(wú)肝病史，給予常規(guī)劑量阿托伐他汀鈣治療1年余出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶異常升高，且排除病毒性肝炎的可能，遂考慮為阿托伐他汀鈣所致肝功能損害。國(guó)內(nèi)大多報(bào)道阿托伐他汀鈣用藥后1個(gè)月內(nèi)可能出現(xiàn)肝功能損害［3］，本例患者在連續(xù)用藥1年后才出現(xiàn)肝功能異常，提示不僅在用藥初期監(jiān)測(cè)肝功能，對(duì)于長(zhǎng)期用藥患者也應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。張萱等［4］認(rèn)為阿托伐他汀鈣所致肝功能損害多表現(xiàn)為無(wú)癥狀的劑量依賴性轉(zhuǎn)氨酶升高，通常輕微且為一過(guò)性，無(wú)需中斷藥物治療，有臨床意義的血清轉(zhuǎn)氨酶升高(大于參考值3倍)的發(fā)生率僅為0.8%，而該患者ALT和AST分別達(dá)到正常值15倍和11倍以上，為嚴(yán)重的藥物性肝損害，經(jīng)停用阿托伐他汀鈣及保肝等對(duì)癥處理后，肝功能逐漸恢復(fù)正常。

阿托伐他汀鈣所致肝損害具體機(jī)制尚不明確，可能與藥物體內(nèi)代謝過(guò)程有關(guān)。阿托伐他汀鈣經(jīng)過(guò)肝臟CYP3A4代謝成具有活性衍生物，其對(duì)CYP450酶系的誘導(dǎo)作用是導(dǎo)致肝損害的主要誘因。該患者為86歲高齡人群，雖既往無(wú)肝功能異常，但由于老年人群肝臟代謝能力有不同程度的下降，使用經(jīng)肝臟代謝的藥物可能加重肝臟負(fù)荷而誘導(dǎo)肝功能損害。Clarke等認(rèn)為阿托伐他汀鈣所致肝臟損害可能還存在免疫反應(yīng)參與［5］。因此，在服用阿托伐他汀鈣等他汀類調(diào)脂藥物期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肝功能，以便及時(shí)了解肝功能情況，尤其對(duì)于老年或長(zhǎng)期用藥患者，一旦出現(xiàn)肝功能異常應(yīng)立即停藥，并給予保肝等對(duì)癥處理，以減少嚴(yán)重肝功能損害等不良事件的發(fā)生。

［1］胡 波.阿托伐他汀鈣治療高脂血癥療效觀察［J］.臨床合理用藥，2010，3(9):68.

［2］郭 蕓.阿托伐他汀在急性冠脈綜合征早期應(yīng)用的有效性研究［J］. 吉林醫(yī)學(xué)，2013，34(12):2269.

［3］李 剛.阿托伐他汀鈣致肝功能異常［J］.藥物不良反應(yīng)雜志，2007，9(3):181.

［4］張 萱，李偉勇，張麗芳，等.阿托伐他汀鈣致丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶顯著增高一例報(bào)告［J］.臨床誤診誤治，2011，24(7):85.

［5］Clarke AT，Mills PR.Atorvastatin associated liver disease［J］.Dig Liver Disease，2006，38(10):77.