PPAR－γ在動脈粥樣硬化中的意義

李祎楠 綜述，關(guān)立克 審校 (吉林省延邊大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科，吉林 延吉 133000)

動脈粥樣硬化(AS)是心血管疾病的主要危險因素，其特點為動脈管壁增厚變硬、失去彈性和管腔縮小。從病理機制層面闡述，其機制尚不明確，包括脂質(zhì)浸潤學(xué)說、血栓形成學(xué)說、平滑肌細(xì)胞克隆學(xué)說等。而“內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說”是近幾年來倍受重視的一種學(xué)說，且開始占主導(dǎo)地位。AS的結(jié)果是血管壁的慢性炎性反應(yīng)，是對損害的反應(yīng)和修復(fù)過程。近年來的研究顯示，過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator－activated receptor gamma，PPARγ)表達(dá)于多種心血管細(xì)胞，包括心肌細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、心肌成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞等都有不同程度的表達(dá)，同時也調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)許多基因的轉(zhuǎn)錄［1－3］。本文旨在通過研究動脈粥樣硬化病理生理機制，來減少發(fā)病率、降低致殘率、致死率，提高生存率，從而達(dá)到改善生活質(zhì)量的目的。

1 PPARγ

PPAR是一類由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子，屬于Ⅱ型核受體超家族成員之一。其共有三種亞型［PPARα、PPARβ(或稱PPARδ)和PPARγ］。人類PPARα主要分布于肝臟、心臟、腎臟、肌肉、小腸及棕色脂肪組織中，有468個氨基酸殘基，在調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、脂肪酸的運輸及葡萄糖動態(tài)平衡中發(fā)揮一定的抗炎效應(yīng);PPARβ分布廣泛，但對它作用的研究甚少，有441氨基酸殘基，是動脈粥樣硬化、脂質(zhì)、葡萄糖和能量動態(tài)平衡的重要調(diào)節(jié)因子;PPARγ存在于多種組織，有479個氨基酸殘基，具有抗炎性反應(yīng)和抗動脈粥樣硬化作用。PPARγ是目前所知的唯一一個在脂肪組織中高水平表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子。按啟動子和拼接方式不同，PPARγ可分為功能基本相同的三個亞型，PPARγ1、PPARγ2、PPARγ3。PPARγ1 主要分布于脂肪細(xì)胞、肝、心肌、骨骼肌、腎等組織，PPARγ2主要分布于脂肪組織，PPARγ3則主要表達(dá)于脂肪組織、單核巨噬細(xì)胞、胃腸等組織［4］。

調(diào)節(jié)目的基因的轉(zhuǎn)錄是PPARγ的主要功能。PPARγ與配體結(jié)合，核受體發(fā)生形態(tài)改變而激活，其激活后與視黃醇類X受體(Retinoid X receptor，RXR)形成異二聚體，再結(jié)合于特定性DNA序列(AGGTCA910AGGTCA)，也就是調(diào)節(jié)基因啟動子區(qū)的過氧化物酶體增殖反應(yīng)元件(Peroxisome proliferators responsive element，PPRE)，從而使靶基因活化發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用［5－9］。

2 PPARγ配體

PPARγ存在多種配體，共分為兩大類，天然配體和合成配體。天然配體主要包括不飽和脂肪酸及其衍生物，15 d－ΔPGJ2(15一脫氧前列腺素J2)是到目前為止發(fā)現(xiàn)的PPARγ最強的激動劑，同樣，氧化型低密度脂蛋白(ox－LDL)的12/15脂氧酶途徑的代謝產(chǎn)物9/3－HODE也是PPARγ的強激動劑。合成配體主要包括胰島素增敏劑噻唑烷二酮類藥(TZDs)及非甾體類抗炎藥等，如曲格列酮、吡格列酮、環(huán)格列酮、羅格列酮、吲哚美辛和布洛芬等。PPARγ與TDZs結(jié)合后可促進(jìn)糖代謝、刺激脂肪細(xì)胞分化及代謝、增強胰島素敏感性、減輕胰島素抵抗。PPARγ與非甾體類抗炎藥結(jié)合，通過抑制環(huán)氧合酶－1(COX－1)、環(huán)氧合酶－2(COX－2)而發(fā)揮抗炎作用。故非甾體類抗炎藥與PPARγ的結(jié)合強度和特異性不及噻唑烷二酮類［10］。

3 PPARγ與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化形成過程主要為巨噬細(xì)胞游移、平滑肌細(xì)胞增生;大量膠原纖維、彈力纖維和蛋白多糖等結(jié)締組織基質(zhì)形成;以及細(xì)胞內(nèi)、外脂質(zhì)積聚。其形成的早期事件是血脂異常和單核細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞并遷入內(nèi)皮、攝取脂質(zhì)轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞［11－13］。巨噬細(xì)胞氧化LDL、形成過氧化物和超氧化離子，并合成和分泌多種細(xì)胞因子，血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子－1(VCAM－1)和細(xì)胞間黏附因子(ICAM)由活化的內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，并吸引單核細(xì)胞移行至內(nèi)膜下成為巨噬細(xì)胞，且釋放腫瘤壞死因子－α(TNF－α)、白介素－6(INF－6)等，加速血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)的生長、遷移，促進(jìn)粥樣硬化斑塊形成［14］。大多數(shù)研究結(jié)果表明PPARγ有抗炎癥、抗凋亡作用，并抑制動脈粥樣硬化的炎癥過程。

PPARγ在血管壁和免疫細(xì)胞中發(fā)揮抗炎活性，同時還參與動脈粥樣硬化血管炎癥基因mRNA表達(dá)的調(diào)節(jié)。巨噬細(xì)胞作為動脈粥樣硬化形成過程中的主要炎癥細(xì)胞，可通過分泌多種炎癥介質(zhì)引發(fā)炎癥［15－19］。PPARγ激活劑可抑制其激活，并抑制多種促炎癥因子、黏附分子的基因表達(dá)，抑制IL－6、環(huán)氧合酶、內(nèi)皮素－1、NOs的表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)以及減少基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的產(chǎn)生。MMP－9可降解細(xì)胞外基質(zhì)，致使血管中層平滑肌細(xì)胞侵襲移行至內(nèi)膜，分泌更多的細(xì)胞外基質(zhì)，形成AS斑塊，減少MMP－9能增加斑塊的穩(wěn)定性，并減少血管事件［20－24］。

活化的PPARγ通過活化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、活化信號通路轉(zhuǎn)錄活化因子。同時，PPARγ激活劑可抑制單核細(xì)胞對誘生型一氧化氮合酶(iNOs)、清道夫受體A和明膠酶B的表達(dá)。PPARγ還能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)內(nèi)皮素－1及I型纖溶酶原激活物抑制劑，抑制血管緊張素Ⅱ型受體mRNA表達(dá)。而表達(dá)這些基因均有利于動脈粥樣硬化形成。另外臨床研究發(fā)現(xiàn)PPARγ激動劑可使血清C反應(yīng)蛋白降低，進(jìn)一步證實PPARγ具有抗炎作用。新近研究表明，在PPARγ的抗炎機制中，核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear factor－κB，NF－κB)在炎癥反應(yīng)基因的活化中作用突出，NF－κB作為PPARγ激動劑的重要靶分子，PPARγ通過調(diào)節(jié)其表達(dá)來抑制細(xì)胞因子、趨化因子、基質(zhì)金屬蛋白酶和黏附分子等炎癥因子和炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)血管舒縮，從而影響動脈粥樣硬化的形成［25－29］。

在大鼠AS模型中，PPARγ配體可降低動脈粥樣硬化的形成和內(nèi)膜的增生，并持續(xù)抑制炎癥反應(yīng)，從而減少AS發(fā)生。在肥胖癥和動脈粥樣硬化模型的大鼠中，PPARγ激動劑可降低修飾脂蛋白受體CD36蛋白的表達(dá)，抑制AS進(jìn)展。在激活的巨噬細(xì)胞中，PPARγ可刺激巨噬細(xì)胞ABCA1基因依賴的膽固醇流出，抑制TNF、IL－6、MMP－9表達(dá)，抑制MCP－1的趨化作用，抑制PDGF對平滑肌細(xì)胞的遷移作用等。PPARγ表達(dá)上調(diào)以阻止可誘導(dǎo)性NO合成酶、明膠酶B、清道夫受體A等的分泌，減少單核細(xì)胞分泌IL－6及TNF－α等細(xì)胞因子。進(jìn)一步研究表明，PPARγ通過抑制NF－κB、STAT－1及AP－1信號傳遞在轉(zhuǎn)錄水平反式抑制這些炎癥遞質(zhì)的活性，發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用［30－33］。

PPARγ還可改善胰島素抵抗、減低血糖、糾正脂代謝紊亂，進(jìn)而對動脈粥樣硬化發(fā)揮間接作用。線粒體氧化磷酸化活性與胰島素的敏感性密切相關(guān)，PPARγ上調(diào)PGC－1α的表達(dá)，增強線粒體β氧化和能量代謝的能力，從而改善胰島素的敏感性。PPARγ通過改善靶組織對胰島素的敏感性而增強胰島素功能，加快胰島信號傳遞，提高組織中脂聯(lián)素水平表達(dá)，從而降低血糖。PPARγ活化后可抑制巨噬細(xì)胞apo48受體表達(dá)，并減少對富含甘油三酯的脂蛋白的攝取，促進(jìn)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運，糾正脂代謝紊亂［34－35］。

4 展望

動脈粥樣硬化是由多種因素引起的復(fù)雜疾病，通過對其多水平多層次的研究，為我們對動脈粥樣硬化的預(yù)防、診斷和治療開辟新的途徑。PPARγ活化后具有降低血脂、改善胰島素抵抗、減輕炎癥反應(yīng)等多種有益的生物學(xué)效應(yīng)，其作為新的研究熱點，對PPARγ作用機制的深入研究為心血管疾病的防治提供理論和實際基礎(chǔ)，有望成為心血管疾病治療的一個新的靶點。有關(guān)PPARγ在冠狀動脈粥樣硬化形成和發(fā)展機制的研究還剛剛起步，因此，圍繞PPARγ這一作用靶點的研究，還有很多的工作尚需進(jìn)行。

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