子宮內(nèi)膜異位癥診治的基礎(chǔ)研究進(jìn)展

劉少霞（天津市津南區(qū)咸水沽醫(yī)院，天津 300350）

近年來(lái)，子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，已經(jīng)成為婦科的常見(jiàn)病。隨著子宮內(nèi)異癥的發(fā)病率不斷的提升，臨床上對(duì)于此病針對(duì)性的研究也越來(lái)越多，有關(guān)子宮內(nèi)膜異位癥新的理論、調(diào)查研究分析也不斷的被提出，相關(guān)的免疫學(xué)、基因遺傳學(xué)以及生物學(xué)在內(nèi)的多種因素共同作用的調(diào)查研究結(jié)果不斷推動(dòng)著對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥診治工作方法和手段的革新和提高，也在一定程度上大大推動(dòng)了子宮內(nèi)膜異位癥診治工作的開展。

1 子宮內(nèi)膜異位癥診斷的基礎(chǔ)學(xué)研究

1.1 子宮內(nèi)膜異位癥基因遺傳學(xué)檢查：根據(jù)相關(guān)檢查發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥在發(fā)病機(jī)制上有一定的基因遺傳性。Zondervan等學(xué)者針對(duì)此種家族聚集性以獼猴為研究對(duì)象進(jìn)行了相關(guān)的家族聚集遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)得了此種疾病的獼猴較多具有一定的血緣性，且較半同胞而言，全同胞患有此種疾病的危險(xiǎn)性更高且復(fù)發(fā)機(jī)率更大。此項(xiàng)研究在一定程度上印證了此種疾病的家族聚集性特點(diǎn)。學(xué)者Guo對(duì)此項(xiàng)研究結(jié)果予以否認(rèn)，在對(duì)多篇進(jìn)行研究分析后得出由于在研究的過(guò)程中存在一定的誤差和錯(cuò)誤，可能導(dǎo)致研究結(jié)果的錯(cuò)誤性。子宮內(nèi)膜異位癥和遺傳的多態(tài)性之間不存在相互的關(guān)聯(lián)問(wèn)題。分子生物學(xué)在子宮內(nèi)異位癥基因遺傳學(xué)檢查方面的應(yīng)用在一定程度上推動(dòng)著疾病的診治工作。Hu等采用RT-PCR技術(shù)來(lái)進(jìn)行基因篩查，在CDNA文庫(kù)中找出和子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的14個(gè)基因。在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制的研究中這14個(gè)基因的表達(dá)與此種疾病的發(fā)生有密切的聯(lián)系，并且在雌激素的活化以及抵抗凋亡的過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用，在疾病的遺傳學(xué)診治方面具有重要的意義[1-5]。

1.2 子宮內(nèi)膜異位癥的蛋白質(zhì)組學(xué)研究：在內(nèi)異癥的蛋白組學(xué)研究方面采取蛋白質(zhì)譜分析的措施來(lái)進(jìn)行分析和探討。學(xué)者JING采用SELDI-TOF-MS的技術(shù)來(lái)對(duì)患有此種疾病的患者新的血漿生物標(biāo)志物，經(jīng)過(guò)相關(guān)檢查得出2個(gè)特異性的蛋白，在此次實(shí)現(xiàn)的基礎(chǔ)上對(duì)患者的血漿進(jìn)行盲法檢查發(fā)現(xiàn)其特異性高達(dá)97%，敏感度高達(dá)85%。而對(duì)術(shù)后患者做相同的檢查分析發(fā)現(xiàn)其血漿生物蛋白到達(dá)正常狀態(tài)。這項(xiàng)研究字一定程度上表明此種技術(shù)在子宮內(nèi)膜異位癥疾病的診斷方面具有較高的利用價(jià)值。Liu等應(yīng)用表面增強(qiáng)激光解吸離子化飛行時(shí)間質(zhì)譜（SELDI-TOF-MS）結(jié)合生物信息學(xué)方法，篩選出EMs血漿標(biāo)記物，初步建立了EMs蛋白質(zhì)譜的診斷模型，并證明EMs患者血漿內(nèi)有14個(gè)差異表達(dá)的蛋白峰；建立了由3個(gè)蛋白構(gòu)成的EMs診斷模型，其敏感度為92%，特異度為83%。應(yīng)用盲法檢測(cè)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ惋@示其敏感度為88%，特異度為80%。

1.3 子宮內(nèi)膜異位癥疼痛學(xué)研究：有研究得出子宮內(nèi)膜異位癥患者產(chǎn)生疼痛感的重要原因和前列腺激素的分泌密切相關(guān)。由于在子宮內(nèi)膜和肌層之間存在分布著異常狀態(tài)的神經(jīng)從而導(dǎo)致患者發(fā)生痛經(jīng)的現(xiàn)象。學(xué)者Al-Jefout等對(duì)患者子宮內(nèi)膜活檢或診刮下的組織進(jìn)行了免疫學(xué)檢查，獲取組織中的神經(jīng)纖維，發(fā)現(xiàn)在患有此種疾病患者的病理組織中都能檢測(cè)到此種小神經(jīng)纖維的存在，但是在正常人體獲得的標(biāo)本中卻不存在此種小神經(jīng)纖維。此項(xiàng)研究結(jié)果在一定情況下驗(yàn)證了此種疾病發(fā)生時(shí)的疼痛度和異常小神經(jīng)纖維的存在和分布相關(guān)。Mechsner等對(duì)患者疼痛度的發(fā)展進(jìn)行了相關(guān)研究，主要分析異常神經(jīng)纖維在疼痛度進(jìn)展中的作用。研究發(fā)現(xiàn)異常神經(jīng)纖維表現(xiàn)突出的患者疼痛度較高。近年對(duì)疼痛機(jī)制研究的相關(guān)的探討發(fā)現(xiàn)OTR在AM的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用，且和患者的疼痛度有著重要的聯(lián)系。學(xué)者NIE等人對(duì)此進(jìn)行相關(guān)的研究發(fā)現(xiàn)在OTR的免疫反應(yīng)方面，相對(duì)于正常子宮內(nèi)膜組織，異常的子宮內(nèi)膜組織反應(yīng)更為強(qiáng)烈，且表現(xiàn)越強(qiáng)烈，患者的疼痛度越明顯。在炎性反應(yīng)和疼痛度的研究方面，有研究發(fā)現(xiàn)炎性反應(yīng)在患者疼痛感的產(chǎn)生和發(fā)展方面有著重要的作用。其中腫瘤壞死因子在疾病的診斷和治療方面具有重要的作用。學(xué)者Richter等人TNF-α在疾病活性和期別的診斷中具有較高的臨床價(jià)值。通過(guò)后穹窿穿刺獲得患者的腹水從而來(lái)測(cè)定其中的TNF-α的含量和濃度，其與疾病的活性和期別有正相關(guān)的聯(lián)系。

2 子宮內(nèi)膜異位癥治療的基礎(chǔ)學(xué)研究

2.1 子宮內(nèi)膜異位癥源頭治療及干細(xì)胞研究：子宮內(nèi)膜異位癥基因?qū)W研究和分子生物學(xué)研究是進(jìn)行疾病源頭治療的關(guān)鍵，也是疾病研究的關(guān)鍵。芳香酶抑制劑就是基于此領(lǐng)域研究轉(zhuǎn)化的新治療方法。在疾病的治療方面選用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑來(lái)進(jìn)行治療，治療過(guò)程中采用在異體組織中有不同表現(xiàn)的芳香酶，作為在雌性激素生成中氣主要作用的芳香酶P450，在促進(jìn)睪酮和雄烯二酮的轉(zhuǎn)化方面起著重要的作用。由于芳香酶生物活性在正常的子宮內(nèi)較低，因此檢測(cè)不到。但是患有子宮內(nèi)膜異位癥的患者在異位內(nèi)膜中可以檢測(cè)出來(lái)。芳香酶抑制劑可以通過(guò)釋放酶來(lái)抑制雌性激素的生成來(lái)達(dá)到異位子宮內(nèi)膜病灶生長(zhǎng)的目的。由此可知芳香酶抑制劑在疾病的治療方面具有重要的作用，市場(chǎng)前景廣泛。目前常用的芳香酶抑制劑為非類固醇類，具有高度的選擇性，不影響腎上腺皮質(zhì)激素的產(chǎn)生，以阿那曲唑和來(lái)曲唑?yàn)榇怼Ｒ虼?，芳香酶抑制劑是很有前景的治療藥物。子宮內(nèi)膜異位癥干細(xì)胞研究在二十一世紀(jì)初就有學(xué)者提出子宮內(nèi)膜異位癥是SC相關(guān)疾病的假說(shuō)。隨著研究不斷深入發(fā)現(xiàn)有子宮內(nèi)SC祖細(xì)胞和子宮外SC祖細(xì)胞共同參與EMs的形成與發(fā)展?，F(xiàn)有的子宮內(nèi)膜SC學(xué)說(shuō)可解釋傳統(tǒng)治療方法有極少子宮內(nèi)膜SC存活可繼續(xù)促進(jìn)子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生發(fā)展。所以說(shuō)子宮內(nèi)膜異位癥復(fù)發(fā)、侵襲及轉(zhuǎn)移等惡性表現(xiàn)特征都與SC相關(guān)。針對(duì)子宮內(nèi)膜SC的治療應(yīng)以其為靶點(diǎn)，直接阻止SC細(xì)胞形成病灶，進(jìn)而轉(zhuǎn)移、種植及復(fù)發(fā)。這是“治本”的方法，也是對(duì)傳統(tǒng)治療模式提出的重大挑戰(zhàn)，為有效根治子宮內(nèi)膜異位癥開闊了新思路[6-10]。

2.2 抗血管生成的治療研究：有研究提出在對(duì)患者腹腔積液進(jìn)行檢查的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)其中含有的促血管生成細(xì)胞相對(duì)于正常數(shù)值偏高，針對(duì)此現(xiàn)象，對(duì)血管形成關(guān)鍵步驟和因子采取相關(guān)的措施可以起到有效抑制異位內(nèi)膜的增生和病變的目的。這是一種治療子宮內(nèi)膜異位癥的有效措施，治療效果明顯。Nap等以裸鼠為研究對(duì)象的一次實(shí)驗(yàn)中，對(duì)患有此種疾病的裸鼠使用VEGF抗體可以有效的起到阻礙其生長(zhǎng)發(fā)展的目的。同時(shí)有相同作用的藥物也已經(jīng)開始應(yīng)用到相關(guān)動(dòng)物身上來(lái)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究。但是在患者疾病的治療方面，對(duì)出現(xiàn)囊腫和結(jié)節(jié)的患者則以采取手術(shù)和調(diào)節(jié)內(nèi)分泌為主要的治療方法。而抗血管生成的治療途徑則成為治療此種疾病的新方法和新的有效治療途徑。

2.3 子宮內(nèi)膜異位癥導(dǎo)致不孕不育的相關(guān)治療：子宮內(nèi)膜異位癥患者不孕率高達(dá)40%，子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液中存在異常表達(dá)的不規(guī)則趨化因子，該分子作用于精子表面受體CX3CR1而降低精子活動(dòng)度?；颊吒骨灰旱某煞职l(fā)生改變，直接導(dǎo)致盆腔微環(huán)境變化，從各種環(huán)節(jié)影響卵細(xì)胞發(fā)育、精子活性、受精過(guò)程以及胚胎發(fā)育，最終導(dǎo)致不孕。流行病學(xué)資料顯示，子宮內(nèi)膜異位癥與反復(fù)流產(chǎn)及助孕治療后種植失敗有顯著相關(guān)性。依據(jù)是患者的激素免疫功能發(fā)生異常改變，出現(xiàn)很多自身抗體，如抗內(nèi)膜抗體、抗層黏蛋白抗體、抗心磷脂抗體等。同時(shí)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫學(xué)也發(fā)生改變：卵泡和腹腔液免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子出現(xiàn)異常。LN-1是基底膜的主要成分，為一種多功能糖蛋白，由3個(gè)不同的亞單位組成。在胚胎形成過(guò)程中LN-1是最早形成的構(gòu)架蛋白，在胚胎發(fā)育、著床以及胎盤形成中有重要的作用。研究顯示：抗LN-1抗體IgG，與妊娠頭3個(gè)月反復(fù)早期流產(chǎn)及妊娠預(yù)后有顯著的相關(guān)性。并且EMs不育的患者出現(xiàn)該抗體（17/42），而其他原因不育的婦女則與該抗體無(wú)相關(guān)性。因此提示：抗LN-1抗體IgG在調(diào)節(jié)妊娠早期的生殖過(guò)程及與EMs相關(guān)的不育中有重要作用。已證實(shí)，90%的EMs的病變中存在LN-α1，-β1和-γ1的mRNA，在所有的腹膜EMs病變的腺上皮基底膜中觀察到所有的LN-α1，-β1和-γ1鏈。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)亦表明，經(jīng)鼠LN-1免疫的小鼠，抗LN-1抗體能使胚胎發(fā)育不良和胎兒吸收增加。因此，抗LN-1抗體對(duì)自身免疫介導(dǎo)的生殖失敗有重要作用，該抗體有望成為診斷EMs伴不孕的無(wú)創(chuàng)性方法。白細(xì)胞介素1b（IL-1b）是人類子宮內(nèi)膜周期變化及著床的重要調(diào)節(jié)因子，可推動(dòng)類炎性反應(yīng)過(guò)程，并促進(jìn)組織重建。近期研究顯示，IL-1b可調(diào)節(jié)人類子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞基因，調(diào)節(jié)白細(xì)胞的募集，細(xì)胞外間質(zhì)的重建及其他細(xì)胞功能。為EMs及相關(guān)的不孕研究，特別是著床機(jī)制的探索開辟新思路[11-15]。

3 未來(lái)展望

由于子宮內(nèi)膜異位癥的病因和發(fā)病機(jī)制還沒(méi)有完全的探討清楚，得出肯定的結(jié)果結(jié)論，所以說(shuō)在此種疾病的診治過(guò)程中還存在較大的困難，例如在疾病的特異性診治方面，疾病的根治方面等研究尚不完善，沒(méi)有明確的解決措施。本研究針對(duì)此種現(xiàn)象，對(duì)相關(guān)的文獻(xiàn)資料進(jìn)行總結(jié)和研究，希望能有效的推進(jìn)子宮內(nèi)膜異位癥診治工作的開展。同時(shí)，隨著子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的理論和研究成果的出現(xiàn)，相信能有效的促進(jìn)疾病診斷和治療。

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