超聲造影在膽囊腫瘤診斷中的應用及進展

李 春（綜述），陳 莉（審校）

（南昌大學第一附屬醫(yī)院超聲科，南昌 330006）

膽囊腫瘤（即膽囊占位性病變）是指膽囊腫瘤和膽囊息肉樣病變的統(tǒng)稱，分良性和惡性2種。膽囊良性病變有膽固醇息肉、膽囊腺肌樣增生、膽囊腺瘤等，膽囊惡性腫瘤即膽囊癌［1］。膽囊良性腫瘤病因尚不清楚，膽囊息肉在病理上屬乳頭狀腺瘤，又可分為膽固醇息肉和炎性息肉2種類型，前者系由于膽囊壓力過高或膽固醇代謝異常，導致膽固醇顆粒沉淀于黏膜上皮細胞的基底層，組織細胞過度膨脹造成。亦有學者認為是由于黏膜上的巨噬細胞吞食膽固醇結(jié)晶后聚積而成［2］。后者則由于炎癥刺激造成組織間質(zhì)的腺性上皮增生，并由大量的淋巴細胞和單核細胞為主的炎性細胞浸潤形成。膽囊腺肌瘤屬于膽囊增生性病變之一，是由于膽囊黏膜增生肥厚，羅-阿竇數(shù)目增多并擴大成囊狀，穿至肌層深部，竇與膽囊腔之間有管道相通，形成假性憩室。膽囊癌是膽道系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，惡性程度高，預后差［3］，膽囊癌病理組織學類型以腺癌多見，偶見鱗癌、腺鱗癌和未分化癌。有學者［4-5］認為，膽囊癌系膽囊結(jié)石及慢性膽囊炎癥反復刺激膽囊壁黏膜，導致黏膜上皮細胞異形增生發(fā)生癌變以及膽囊排空障礙、膽汁淤積，加之細菌感染等因素使膽酸轉(zhuǎn)化成有致癌作用的膽蒽和甲基膽蒽有關。其發(fā)病隱匿，早期無特異性臨床特征，影像學檢查、腫瘤標記物檢測均無特異性，不易發(fā)現(xiàn)，容易侵犯肝組織及周圍轉(zhuǎn)移，約90%的患者臨床作出診斷時已失去手術機會［6-7］。因此，提高膽囊癌的早期診斷水平是提高患者術后生存率的關鍵［8］。相關資料證明，中晚期膽囊癌患者手術切除率僅 20%～30%，而且術后復發(fā)率很高，生存率低；若未行手術治療，其5年生存率低于5%，手術治療后平均5年生存率為 35%～38%［9］。膽囊癌早期發(fā)現(xiàn)手術切除可以根治，生存率高，5年生存率高達 95%～100%［10］。

臨床上膽囊癌患者起病隱匿，早期無任何癥狀，當出現(xiàn)膽道梗阻及黃疸時病變多已進入中晚期，腫瘤已無法切除［11］。目前，膽道系統(tǒng)疾病的常規(guī)影像學檢查技術有超聲（ultrasonography,US）、計算機體層攝影（CT）、超聲內(nèi)鏡檢查（EUS）、磁共振 （MRI）及經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（ERCP）等，但各種檢查方法對膽道系統(tǒng)疾病特別是膽囊癌的認識均存在局限性［12-15］，不能滿足臨床早期診斷和治療的需求，因而尋求一種能夠早期診斷膽管癌的方法已成為臨床亟待解決的難題。隨著第二代超聲造影劑Sono-Vue的出現(xiàn)和超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）技術的發(fā)展及臨床應用，特別是在肝臟、腎臟等多項領域中大大提高了早期診斷水平，并可根據(jù)腫瘤內(nèi)微氣泡造影劑的灌注方式鑒別腫瘤的良惡性［16］，因此，國內(nèi)外很多學者將超聲造影作為探索早期診斷及鑒別診斷膽囊癌這一學科領域的研究熱點。

1 常規(guī)影像技術在膽管癌中的應用

1.1 超聲

常規(guī)B超具有無創(chuàng)、簡便、經(jīng)濟、病變檢出率高和易普及等優(yōu)點，是膽道系統(tǒng)疾病首選的檢查方法。常規(guī)B超對膽囊癌的形態(tài)學改變，大小、部位及外形是否規(guī)則，膽管有無擴張、擴張程度，對周邊鄰近組織有無侵犯和淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移等均可作出診斷，但膽囊腫瘤的超聲診斷準確率并不高，有文獻［17］報道，超聲對膽囊癌診斷準確率僅為70%～80%，通常已為中晚期。分析其原因，可能與以下因素有關:1）早期膽囊腫瘤聲像圖無特征性改變；2）膽囊腫瘤往往與膽系結(jié)石并存，受結(jié)石干擾，使腫瘤病灶顯示不清；3）當膽汁黏稠且不隨體位改變而移動時，與腫瘤鑒別較為困難［18］。彩色多普勒（color doppler flow imaging，CDFI）可實時動態(tài)觀察腫瘤病灶內(nèi)的血流狀況、阻力指數(shù)（RI）及頻譜變化，檢測出腫瘤新生血管等，特征性地評估腫瘤血供，對膽道系統(tǒng)良、惡性病變有一定的鑒別診斷能力，還可通過對肝動脈和門靜脈血管受侵情況的觀察及對腫瘤有否肝臟轉(zhuǎn)移，可初步判斷腫瘤能否根治性切除等，但由于CDF對微小血管顯示很差，以致對部分膽囊惡性病變良性病變、沉積膽泥及炎性沉積物等的鑒別較為困難，對黏稠性泥沙、腺瘤、腺肌增生病、大結(jié)石掩蓋下的小腫瘤等漏診及誤診較多，尤其是對小腫瘤、少血供腫瘤、腫瘤浸潤性惡變的程度等診斷能力有限，而且容易受腹壁肥厚及腸腔積氣等因素的干擾，其早期診斷的敏感性、特異性不理想，因而常規(guī)超聲對膽囊癌的早期診斷率較低，僅占23%［19］。

1.2 CT

CT檢查不受胸部肋骨、皮下脂肪和胃腸道氣體的影響，而且能采用造影劑增強對比及薄層掃描檢查，是膽囊癌的主要診斷方法之一。目前，CT對早期膽囊癌的檢出率也較低，檢出多為中晚期。

1.3 EUS

采用高頻率探頭隔著胃或十二直腸對膽囊進行EUS掃描，避免了腸道氣體的干擾，能夠判定膽囊壁各層結(jié)構受腫瘤浸潤的程度以及區(qū)域淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移，因此可提高膽囊癌的早期診斷水平，但對膽管癌無法便捷檢測，且創(chuàng)傷較大，臨床應用受限。

1.4 MRI

由于MRI檢查價格昂貴及存在許多檢查禁忌證，在原發(fā)性膽囊癌的診斷中受到一定限制，同時由于存在腹部運動偽影的干擾，不如CT和常規(guī)超聲簡便，在臨床上應用尚不廣泛。磁共振膽胰管造影（MRCP）檢查診斷率與CT相似，其突出優(yōu)點是無創(chuàng)傷性，同時可清晰地顯示肝內(nèi)外膽管的情況，但當腫瘤浸潤到膽管，使膽管阻塞時，膽囊顯示不清，診斷率較低。

1.5 ERCP

ERCP對膽囊惡性腫瘤定性診斷的正確性比常規(guī)超聲、CT、MRI高，但其屬于一種創(chuàng)傷性檢查，加之技術要求高，嚴重并發(fā)癥（膽病、膽管炎、出血及十二指腸乳頭受損等）發(fā)生率較高，為1%～7%，病死率為0.2%～1%［20］，使部分患者失去一期手術切除的機會，因此臨床很少應用。

2 超聲造影

2.1 超聲造影概述

超聲造影又稱聲學造影，是超聲影像學領域中一個重要的發(fā)展方向。超聲造影技術可連續(xù)、實時和動態(tài)地觀測病灶組織的血流灌注狀態(tài)，從而達到定性診斷的目的，而惡性腫瘤在生長中分泌的腫瘤生成因子能刺激腫瘤血管增生，新生的血管增多，形成的分支也越多，所以腫瘤血供豐富，這為超聲造影通過檢測血流灌注進行占位性病變的鑒別診斷提供了病理基礎［3］。超聲造影是目前世界上超聲領域最前沿的技術，為超聲醫(yī)學發(fā)展史開創(chuàng)了新的里程碑，對超聲診斷準確性的提高起到了革命性的作用［21］。1984年Feinstein首先報道了利用超聲振動法制備的白蛋白微泡造影劑進行臨床研究，從此有包殼的微泡造影劑成為了超聲造影劑發(fā)展的主流，一般分為兩代:第一代微泡造影劑由空氣組成，微泡表面由變性蛋白、脂或表面活性劑層形成殼，以Levovist、Albunex為代表，但因其包裹空氣的外殼較厚、諧振能力及穩(wěn)定性差、在體內(nèi)持續(xù)時間短及容易破裂等的不足，從而限制了其臨床應用；第二代微泡造影劑為惰性氣體，由聚合體殼包繞，造影劑持續(xù)時間更長，以Bracco公司生產(chǎn)的聲諾維（SonoVue）造36影劑為代表,其主要成分為磷脂包裹的六氟化硫（SF6），是一種純血池示蹤劑，穩(wěn)定性好，造影劑有薄而柔軟的外膜，注入人體后，微氣泡可廣泛分布于全身各臟器的毛細血管網(wǎng)，在低聲壓的作用下，振而不破，產(chǎn)生的非線性諧波信號較周圍組織高幾十倍甚至幾百倍以上［22］，從而獲取低噪聲的實時諧波圖像。SonoVue超聲造影劑的發(fā)展，使實時灰階灌注成像成為可能，與其匹配的脈沖反向諧波（PHI）及能量調(diào)制諧波（PM）實時成像技術采用頻域處理的方法，通過獲取來自造影微泡的諧波信號進行灰階成像，能實時跟蹤微泡的灌注過程，兩者結(jié)合應用可實時動態(tài)顯示腫瘤滋養(yǎng)血管及血流灌注狀況，并通過對組織內(nèi)血流動脈期、門脈期及實質(zhì)期不同時間窗的動態(tài)觀察，提供富血供、乏血供腫瘤特異性診斷依據(jù)及良、惡性病變的診斷依據(jù)，特別是膽結(jié)石中黏稠狀泥沙等異物與腫瘤的鑒別。同時可在實質(zhì)期全面掃查膽道系統(tǒng)腫瘤周圍組織，發(fā)現(xiàn)普通超聲難以發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移瘤，從而使超聲造影技術診斷惡性膽道系統(tǒng)腫瘤在技術上具備可行性。Lindner等［23－24］研究發(fā)現(xiàn)，微泡超聲造影劑可用于腫瘤血管和組織的顯影，并逐漸應用于各種腫瘤的診斷，甚至用于肝包膜下出血的檢查。通過超聲造影在肝、腎、子宮及乳腺等部位的臨床廣泛應用，已證實在腫瘤的檢出和定性診斷中有著重要的臨床意義。

2.2 超聲造影在膽囊腫瘤中的應用

國內(nèi)外學者對超聲造影在肝臟腫瘤疾病診斷和治療的研究較深入、系統(tǒng)和廣泛，但對膽囊腫瘤的研究報道甚少，未見系統(tǒng)化研究及診斷與鑒別診斷標準方面的報道。膽囊超聲造影是通過周圍靜脈將超聲造影劑快速團注入體內(nèi)，在低機械指數(shù)聲場中產(chǎn)生強烈諧波，使收到的回聲強度明顯提高。根據(jù)超聲聲學造影的病理基礎，膽囊聲學造影可以提示病變處的血管分布，可用于鑒別膽囊占位性病變。惡性病變主要有原發(fā)性膽囊癌。國外學者［12］報道，通過對腫瘤血管的評估，諧波灰階超聲造影可有效地鑒別膽囊癌和膽囊良性息肉。但亦有文獻［25］指出，超聲造影對區(qū)別膽囊息肉病理分型方面存在不足，不能鑒別膽囊息肉是否為腫瘤性或非腫瘤性。國內(nèi)學者［13］報道，超聲造影在鑒別膽囊良、惡性病變方面有重要價值。另有學者［14］報道稱，超聲造影可鑒別膽囊結(jié)石、膽泥和腫瘤，并有助于膽囊微小病變的的診斷，但對富血供的腺瘤、結(jié)石及強回聲下的小腫塊的鑒別，需要深入研究。尤其是膽囊癌早期多無癥狀，多為健康檢查時偶然發(fā)現(xiàn)，當病灶較小時，在超聲圖像上難以與寬基型膽囊息肉及局限性膽囊腺肌增生癥等進行鑒別。本研究主要通過常規(guī)二維超聲及CDFI超聲對膽囊腫瘤樣病變（膽囊炎、膽囊息肉、膽囊壁不規(guī)則增厚突起、瘤樣改變等）進行形態(tài)學及血流動力學檢測，在此基礎上對膽囊癌高危人群應用超聲造影技術探索并研究膽囊良、惡性腫瘤的聲像圖特征、血流灌注特點，并與CT、ERCP、手術結(jié)果及病理進行對比分析，探索和確定超聲造影對膽囊癌診斷的敏感性、特異性、準確性及與其他影像學診斷的相關性，建立膽囊腫瘤超聲診斷標準及鑒別診斷依據(jù)。謝曉華等［26］認為，膽囊病變在超聲造影和CECT（CT增強掃描）的表現(xiàn)相仿，兩者之間對膽囊病變的診斷能力無顯著差異，而超聲造影較CECT可提供更多的診斷信息，因此超聲造影是臨床上值得推薦的檢查手段。甚至有學者［27］認為，超聲造影作為一項新的檢查手段，可有效地判斷有無膽囊周圍粘連，為手術前的評估提供重要信息。超聲造影為臨床膽囊腫瘤早期診斷、早期治療及判定療效提供一種新的手段。

3 膽囊超聲造影存在的不足及展望

盡管超聲造影對膽囊腫瘤的診斷及鑒別診斷具有重要的臨床應用價值，但是超聲造影的診斷仍然需要在常規(guī)超聲檢查和初步診斷的前提下進行，而且超聲探頭所能顯示的聲窗視野有限，觀察范圍較小，對不同部位的多個病灶不能同時顯示，且易受胃腸道氣體及肥胖體型等多種因素的影響，在臨床應用中存在一定的局限性，在對無明顯造影特異性的寬基型膽囊息肉、局限性膽囊腺肌增生癥及早期厚壁型膽囊癌的鑒別診斷上，超聲造影尚有難度，對區(qū)別膽囊息肉病理分型、特殊類型的膽囊息肉、膽囊腺肌增生癥及膽囊癌方面仍有待于進一步研究。雖然部分學者已經(jīng)做出了初步探討，金進曉等［28］認為，膽囊癌超聲造影具有特征性增強模式，膽囊的超聲造影能夠顯著改善鑒別診斷膽囊疾病良、惡性的能力，尤其是鑒別部分厚壁型慢性膽囊炎、膽泥與膽囊癌。甚者有學者［29］利用病灶增強達峰時間、增強形態(tài)及病變鄰近膽囊壁層次結(jié)構的破壞等表現(xiàn)來作為膽囊腺瘤及腺瘤癌變的鑒別診斷依據(jù)，認為超聲造影有助于膽囊腺瘤及腺瘤癌變的鑒別診斷。但膽囊造影在膽囊疾病預后的評估及其影響因素方面還存在很大的一個盲區(qū)。隨著分子影像學的發(fā)展和超聲造影劑的不斷更新以及超聲造影技術研究的進一步深入，超聲造影可作為一種載體，對體內(nèi)選定的病灶或部位進行特異性診斷或充當治療藥物的傳遞工具，今后將成為無創(chuàng)性評價腫瘤新生血管形成及血流灌注過程的主要方法［30－31］，并且在膽囊惡性腫瘤的早期診斷、鑒別診斷及指導臨床治療等方面將發(fā)揮越來越重要的作用。

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