降鈣素原監(jiān)測(cè)在呼吸道感染診斷與治療中的作用研究進(jìn)展

馮璇璘 綜述，梁宗安 審校

(四川大學(xué)華西醫(yī)院呼吸科，四川 成都 610072)

呼吸道感染是患者來(lái)醫(yī)院就診的最常見(jiàn)的疾病之一，同時(shí)也是引起患者發(fā)生嚴(yán)重全身感染的最常見(jiàn)病因。盡管目前診療水平有了很大的提高，但是呼吸道感染相關(guān)的并發(fā)癥及病死率并無(wú)明顯降低［1］。所以呼吸道感染仍是臨床醫(yī)生面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。早期恰當(dāng)?shù)目股厥褂靡约昂侠淼目垢腥警煶淘谥委熀粑栏腥局衅鹬鴽Q定性作用［2］。遺憾的是，傳統(tǒng)的痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)等檢查由于其結(jié)果回報(bào)的延遲性、低特異性、低敏感性，無(wú)法及時(shí)有效地指導(dǎo)抗感染治療［3］。而生物標(biāo)記物可通過(guò)監(jiān)測(cè)機(jī)體對(duì)感染的反應(yīng)，及時(shí)準(zhǔn)確地判斷患者感染的發(fā)生及感染的嚴(yán)重性，對(duì)指導(dǎo)抗感染治療有很大幫助。在所研究的生物標(biāo)記物中，降鈣素原(PCT)已被證實(shí)與機(jī)體感染，特別是細(xì)菌感染密切相關(guān)，本文就其在呼吸道感染中的應(yīng)用研究進(jìn)展作如下概述。

1 PCT的特性

PCT是一種能準(zhǔn)確反映呼吸道感染的特殊生物標(biāo)記物［4］。PCT是降鈣素的前體，是一種可溶性的功能蛋白，由114～116個(gè)氨基酸組成。正常代謝下甲狀腺C細(xì)胞和肺臟內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生PCT并分泌激素活性的降鈣素，其他器官如肝臟的巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞也能產(chǎn)生部分PCT。血漿和血液樣本中的PCT性質(zhì)相對(duì)穩(wěn)定，不易降解，常用的定量免疫發(fā)光法和半定量快速檢測(cè)法等檢測(cè)方法即可檢測(cè)。細(xì)菌內(nèi)毒素是誘導(dǎo)PCT產(chǎn)生的主要刺激因子之一?；颊咴诮佑|感染的4小時(shí)內(nèi)便開(kāi)始釋放PCT，8小時(shí)達(dá)到高峰，當(dāng)感染受到控制時(shí)開(kāi)始清除，血漿清除半衰期大約為1天，其濃度與炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度有較好的相關(guān)性［5～8］。因此，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè) PCT值的變化，可以較為準(zhǔn)確地鑒別患者是否存在呼吸道感染、同時(shí)評(píng)估感染嚴(yán)重程度及病情變化，從而指導(dǎo)抗生素的使用。

2 PCT監(jiān)測(cè)在呼吸道感染診斷中的作用

2.1 PCT與社區(qū)獲得性肺炎(CAP)CAP的常見(jiàn)病原體為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、非典型病原體及病毒等。大量的國(guó)內(nèi)外臨床研究和薈萃分析結(jié)果顯示，細(xì)菌性肺炎時(shí)血清PCT顯著增高，而病毒性肺炎時(shí)PCT不會(huì)有明顯變化。Muller等一項(xiàng)包含925例CAP患者的研究顯示，細(xì)菌感染者PCT明顯偏高;若患者PCT低于0.25 ng/ml，血培養(yǎng)陽(yáng)性的比例不到1%，而若患者PCT高于2.5 ng/ml，則血培養(yǎng)陽(yáng)性的比例高達(dá)20%［9］。該研究組前期的研究結(jié)果也顯示與C超敏反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞數(shù)等比較，PCT診斷CAP的準(zhǔn)確性最高［4］。

2.2 PCT與醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)HAP，特別是呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(VAP)是醫(yī)院常見(jiàn)的醫(yī)院獲得性感染，其病死率高達(dá)30%～70%［10］。有關(guān)PCT與HAP的臨床研究相對(duì)較少。Duflo等［11］首次觀察了血清PCT值對(duì)VAP的診斷價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清PCT值在VAP患者中明顯高于非VAP患者，以PCT值高于3.9 ng/ml診斷VAP的敏感性為41%，特異性為100%。Charles的研究也證實(shí)了PCT在診斷VAP的作用［12］。另外Luyt等研究結(jié)果顯示，PCT與VAP患者的病情嚴(yán)重程度相關(guān)，在第1、3和7天 PCT值分別達(dá)到大于1.0 ng/ml、1.0 ng/ml、1.0 ng/ml時(shí)提示患者預(yù)后不良［13］。國(guó)內(nèi)的研究顯示，在VAP的早期診斷中，PCT的特異性明顯優(yōu)于CRP，可以顯著提高診斷的特異性，從而有效排除診斷假陽(yáng)性，對(duì)VAP的確診有一定臨床價(jià)值［14］。

2.3 PCT與慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD) 呼吸道感染是AECOPD發(fā)病和加劇的一個(gè)重要因素，AECOPD患者進(jìn)行早期抗感染治療對(duì)患者早期康復(fù)及降低病死率具有重要的意義。Daubin等［15］有關(guān)32例慢性阻塞性肺疾病的研究中PCT值小于0.1 ng/ml時(shí)，細(xì)菌感染的可能性低，PCT值大于0.25 ng/ml時(shí)提示細(xì)菌感染。黎艷聰?shù)龋?6］在200例AECOPD患者的研究結(jié)果也得出血清PCT水平升高對(duì)早期診斷AECOPD患者細(xì)菌感染有積極意義。

2.4 PCT與肺部真菌感染 PCT對(duì)于診斷肺部真菌感染有一定的指導(dǎo)作用。Zegleń等［17］研究了49例肺移植伴有霉菌定植或感染的患者，24例(49%)患者的下呼吸道分泌物證實(shí)有霉菌存在，存在真菌感染的患者PCT水平為(0.5±0.7)ng/ml，PCT的檢測(cè)有助于霉菌感染的診斷。馬曉薇等［18］通過(guò)對(duì)真菌血癥及細(xì)菌血癥兩組患者進(jìn)行對(duì)比研究得出，當(dāng)PCT＜0.5 ng/ml，真菌感染組36例占73.47%，細(xì)菌感染組5例占9.62%，結(jié)論提示對(duì)于有臨床感染征象的患者，PCT＜0.5 ng/ml時(shí)，高度提示真菌感染;PCT可以作為真菌與細(xì)菌鑒別的一個(gè)有效的臨床輔助診斷指標(biāo)。

3 PCT在呼吸道感染治療中的作用

呼吸道感染時(shí)如何合理選擇抗生素是很棘手的問(wèn)題，抗感染方案的決策會(huì)直接影響患者的疾病轉(zhuǎn)歸。及時(shí)的抗感染治療是降低呼吸道感染相關(guān)病死率的最有效措施，而抗生素的過(guò)度使用可能產(chǎn)生不必要的副作用，增加細(xì)菌耐藥性和額外醫(yī)療費(fèi)用等［2］。傳統(tǒng)單純的癥狀和體征很難鑒別細(xì)菌和病毒感染，這也是治療呼吸道感染的困境。PCT的半衰期短，能快速反映病情變化，在細(xì)菌感染時(shí)增高，好轉(zhuǎn)時(shí)降低，因此可以據(jù)病情指導(dǎo)抗生素的使用時(shí)機(jī)和療程。

最新一項(xiàng)包含14項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析［19］評(píng)價(jià)了PCT在指導(dǎo)呼吸道感染抗生素使用中的有效性和安全性。所有納入的研究都采取相似的試驗(yàn)流程，即根據(jù)PCT值的變化決定抗生素的使用時(shí)機(jī)及療程。各試驗(yàn)采用了不同的PCT截?cái)嘀?，但都是PCT值較高時(shí)提示細(xì)菌感染。該研究根據(jù)患者的基礎(chǔ)狀態(tài)分析了PCT值的不同作用。在支氣管炎等輕度肺部感染時(shí)，PCT主要用于指導(dǎo)是否進(jìn)行抗生素的使用，而對(duì)于重癥肺炎，甚至感染性休克時(shí)，PCT主要用于指導(dǎo)抗生素的使用療程。對(duì)納入的14項(xiàng)研究分析顯示，通過(guò)監(jiān)測(cè)PCT可使抗生素使用量在社區(qū)醫(yī)院?jiǎn)渭兊纳舷潞粑栏腥局薪档?0%～75%，急性支氣管炎患者中降低60%～75%，AECOPD患者中降低30%～45%。在較為嚴(yán)重的呼吸道感染中，監(jiān)測(cè)PCT值可使CAP患者的抗感染療程縮短35%～55%，VAP患者縮短大約35%。重要的是，所納入試驗(yàn)通過(guò)跟蹤研究發(fā)現(xiàn)，PCT值指導(dǎo)的抗感染治療并不增加臨床病死率或其他副作用。

國(guó)內(nèi)的薈萃分析結(jié)果也顯示［20，21］，使用 PCT指導(dǎo)抗生素治療策略可明顯減少抗生素的使用率及使用療程，且對(duì)住院時(shí)間等影響不大。需要指出的是，根據(jù)PCT值指導(dǎo)的抗感染方案，在細(xì)菌感染的患者中，PCT值越高，需要接受抗生素治療的時(shí)間就越長(zhǎng)。但是Jensen等的研究卻發(fā)現(xiàn)，當(dāng)PCT值增高時(shí)，不宜延長(zhǎng)抗生素的使用，以PCT指導(dǎo)診斷和抗生素治療，ICU患者的生存率并未改善［22］。

4 PCT的臨床應(yīng)用

PCT可準(zhǔn)確反映患者的呼吸道感染，利用PCT指導(dǎo)的抗感染流程明顯縮短，因此PCT有很好的臨床應(yīng)用價(jià)值。在不易感染的患者，單次PCT值＜0.25 ng/ml則可以排除可能的感染。對(duì)于已停用抗生素但病情有惡化趨勢(shì)的患者，如果PCT值＞0.25 ng/ml，就明確提示可能存在感染。多數(shù)情況下，PCT值回報(bào)可能延遲，此時(shí)抗生素的使用只能根據(jù)患者的癥狀、體征及其他已回報(bào)的檢驗(yàn)結(jié)果，而PCT值可以用來(lái)判斷何時(shí)停用抗生素。如果患者臨床好轉(zhuǎn)，PCT值＜0.25 ng/ml或者絕對(duì)值較峰值下降80%～90%，即可停用抗生素。對(duì)于重癥感染等高危患者，經(jīng)驗(yàn)性抗生素的使用不應(yīng)因?yàn)镻CT測(cè)定而延遲使用。對(duì)于PCT值＜0.5 ng/ml但不能提示典型細(xì)菌感染時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮病毒等其他原因的感染。開(kāi)始使用抗生素后，仔細(xì)的臨床評(píng)估和間斷的PCT監(jiān)測(cè)是該類患者最合理的治療方案。如果患者2天內(nèi)PCT值未降低50%，提示治療方案可能失敗［23，24］。對(duì)于心臟手術(shù)、創(chuàng)傷或心源性休克等后懷疑可能呼吸道感染的患者，PCT反映了機(jī)體對(duì)于創(chuàng)傷的細(xì)胞炎癥反應(yīng)，并不能診斷為呼吸道感染。后續(xù)監(jiān)測(cè)PCT值有助于抗生素停用時(shí)機(jī)的判斷患者手術(shù)或者創(chuàng)傷3～4天后出現(xiàn)PCT的高峰提示可能發(fā)生繼發(fā)性的細(xì)菌感染［25］。

綜上所述，PCT半衰期短，特異性高，對(duì)呼吸道感染的早期診斷、病情評(píng)估和合理用藥均有重要的參考價(jià)值。在治療過(guò)程中連續(xù)監(jiān)測(cè)PCT水平，能及時(shí)評(píng)估療效，調(diào)整治療方案及療程，從而指導(dǎo)抗生素的正確使用。但PCT的檢測(cè)永遠(yuǎn)不能取代病原學(xué)檢查及臨床評(píng)估，僅可作為一種輔助診斷的手段。

［1］ Mizgerd JP.Acute lower respiratory tract infection［J］.N Engl J Med，2008，358(7):716-727.

［2］ Ohl CA，Luther VP.Antimicrobial stewardship for inpatient facilities［J］.J Hosp Med，2011，6(Suppl 1):S4-S15.

［3］ Schuetz P，Litke A，Albrich WC，et al.Blood biomarkers for personalized treatment and patient management decisions in community-acquired pneumonia［J］.Curr Opin Infect Dis，2013，26(2):159-167.

［4］ Schuetz P，Albrich W，Mueller B.Procalcitonin for diagnosis of infection and guide to antibiotic decisions:past，present and future［J］.BMC Med，2011，9:107.

［5］ Hohn A，Schroeder S，Gehrt A，et al.Procalcitonin-guided algorithm to reduce length of antibiotic therapy in patients with severe sepsis and septic shock［J］.BMC Infect Dis，2013，13:158.

［6］ 保勇，史夢(mèng)，喻華，等.檢測(cè)血清降鈣素原對(duì)感染性疾病及膿毒癥的診斷價(jià)值［J］.實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2012，9(1):94-96.

［7］ 王曉梅，張建成，董蕓，等.血清降鈣素原檢測(cè)在發(fā)熱性疾病診斷中的意義［J］.實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2013，10(1):80-81.

［8］ 吳熙，于學(xué)忠.降鈣素原［J］.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院報(bào)，2008，30(2):231-235.

［9］ Müller F，Christ-Crain M，Bregenzer T，et al.Procalcitonin levels predict bacteremia in patients with community-acquired pneumonia:a prospective cohort trial［J］.Chest，2010，138(1):121-129.

［10］ Joseph NM，Sistla S，Dutta TK，et al.Ventilator-associated pneumonia:a review［J］.Eur J Intern Med，2010，21(5):360-368.

［11］ Duflo F，Debon R，Monneret G，et al.Alveolar and serum procalcitonin:diagnostic and prognostic value in ventilator-associated pneumonia［J］.Anesthesiology，2002，96(1):74-79.

［12］ Charles PE，Kus E，Aho S，et al.Serum procalcitonin for the early recognition of nosocomial infection in the critically ill patients:a preliminary report［J］.BMC Infect Dis，2009，9:49-58.

［13］ Luyt CE，Guérin V，Combes A，et al.Procalcitonin kinetics as a prognostic marker of ventilator-associated pneumonia［J］.Am J Respir Crit Care Med，2005，171(1):48-53.

［14］ 廖雪蓮，金曉東，康焰，等.降鈣素原在呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎中的診斷作用［J］.中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué)，2010，22(3):142-145.

［15］ Daubin C，Parienti JJ，F(xiàn)radin S，et al.Procalcitonin levels and bacterial aetiology among COPD patients admitted to the ICU with severe pneumonia:a prospective cohort study［J］.BMC Infect Dis，2009，9:157.

［16］ 黎艷聰，舒嘯.血清降鈣素原對(duì)于慢性阻塞性肺疾病急性加重患者的臨床意義［J］.國(guó)際呼吸雜志，2013，33(5):345-347.

［17］ Zegleń S，Siol＇a M，Woz＇niak-Grygiel E，et al.Procalcitonin serum concentration in lung transplant recipients during mold colonization or infection［J］.Transplant Proc，2011，43(8):3089-3091.

［18］ 馬曉薇，羅永艾.降鈣素原在侵襲性真菌感染診斷中的應(yīng)用價(jià)值研究［J］.中國(guó)真菌學(xué)雜志，2012，22(5):904-906.

［19］ Schuetz P，Chiappa V，Briel M，et al.Procalcitonin algorithms for antibiotic therapy decisions:a systematic review of randomized controlled trials and recommendations for clinical algorithms［J］.Arch Intern Med，2011，171(15):1322-1331.

［20］ 張立，黃靜，林勇，等.降鈣素原指導(dǎo)抗生素治療策略在社區(qū)獲得性下呼吸道感染中應(yīng)用的薈萃分析［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2012，35(4):275-282.

［21］ 劉曉帆，胡蘇萍，陳國(guó)忠，等.降鈣素原指導(dǎo)社區(qū)獲得性肺炎用藥的 Meta分析［J］.臨床內(nèi)科雜志，2012，29(11):756-759.

［22］ Jensen JU，Hein L，Lundgren B，et al.Procalcitonin-guided interventions against infections to increase early appropriate antibiotics and improve survival in the intensive care unit:a randomized trial［J］.Crit Care Med，2011，39(9):2048-2058.

［23］ Schuetz P，Amin DN，Greenwald JL.Role of procalcitonin in managing adult patients with respiratory tract infections［J］.Chest，2012，141(4):1063-1073.

［24］ Schuetz P，Chiappa V，Briel M，et al.Procalcitonin algorithms for antibiotic therapy decisions:a systematic review of randomized controlled trials and recommendations for clinical algorithms［J］.Arch Intern Med，2011，171(15):1322-1331.

［25］ Sponholz C，Sakr Y，Reinhart K，et al.Diagnostic value and prognostic implications of serum procalcitonin after cardiac surgery:a systematic review of the literature［J］.Crit Care，2006，10(5):R145.