ABO血型不相容肝移植的研究現(xiàn)況及進展

王 鏹 綜述，楊洪吉 審校

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院器官移植中心，四川 成都 610072)

肝移植是指通過手術(shù)植入一個健康的肝臟到患者體內(nèi)，使終末期肝病患者肝功能得到良好恢復(fù)的一種外科治療手段。1963年美國醫(yī)生Starzl等［1］報道了第一例肝移植手術(shù)，此后肝移植被醫(yī)學(xué)界公認(rèn)為治療終末期肝病的有效手段。1985年，法國《chirurgie pédiatrique》較早報道了ABO血型不相容肝移植［2］，之后在世界范圍內(nèi)開展日漸增多并取得了很大進步，但一直存在頗多爭議，因其大多是緊急情況實施，可以挽救更多終末期肝病患者，而又由于相對于血型相容肝移植術(shù)后并發(fā)癥較多，更容易導(dǎo)致移植物丟失。目前，ABO血型不相容肝移植已成為當(dāng)今研究的重要課題，現(xiàn)就其研究現(xiàn)狀及進展作一篇綜述。

1 ABO血型不相容肝移植的適應(yīng)證

對于慢性乙肝肝功能衰竭病例，Ju等［3］曾將97例相應(yīng)肝移植病例分為ABO血型相同組、相容組、不相容組三組并做了回顧性分析，觀察術(shù)后受體的排斥反應(yīng)發(fā)生率、感染、血管并發(fā)癥、膽道并發(fā)癥，ABO血型相同組分別為 8.6%、20.7%、3.4%、6.9%，ABO血型不相容組分別為35%、60%、20%、30%(P＜0.05)，ABO血型相容組分別為10.5%，26.3%、5.3%、10.5%(P＞0.05)。此外，對于原發(fā)性肝細(xì)胞性肝癌，Matsuno等［4］報道了8例肝細(xì)胞癌患者行ABO血型不相容活體肝移植的病例，術(shù)后2例死亡，其余6例至隨訪結(jié)束時均存活。林建華等［5］對6例為肝癌患者的ABO血型不相容肝移植病例做了回顧性分析，術(shù)后6例最長生存時間達52個月，其余5例除1例死亡外，均健康存活。以上報道均說明在一定條件下乙肝終末期肝病及肝癌患者的ABO血型不相容肝移植可行。關(guān)于肝癌患者行肝移植手術(shù)，國際上有“米蘭標(biāo)準(zhǔn)(Milan criteria)”，中國有“杭州”標(biāo)準(zhǔn)，但也有報道超出這些指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)的病例在ABO血型不相容肝移植后取得了良好效果。Nakamura等［6］報道了1例病例超出了米蘭標(biāo)準(zhǔn)行ABO血型不相容原位肝移植手術(shù)，患者存活了7年。關(guān)于小兒終末期肝病，雖然Hussein等［7］報道了ABO血型不相容兒童肝移植術(shù)后血清TGF-β1、IFN-γ、IL-2水平顯著高于ABO血型相容或相同肝移植患者，T1淋巴細(xì)胞聚集危險度增加，面臨更大的移植排斥的風(fēng)險，但Jian等［8］對 MEDLINE等數(shù)據(jù)庫的ABO血型不相容肝移植的報道進行了系統(tǒng)性回顧和Meta分析，顯示ABO血型不相容與相容的兒童肝移植在1、3、5、10年生存率方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。這說明ABO血型不相容肝移植對于兒童而言是安全有效的。Gelas等［9］也報道了5例ABO血型不相容肝移植在34個月的調(diào)查期內(nèi)均未發(fā)生移植物丟失且健康存活。由于ABO血型不相容肝移植術(shù)后需抗排斥反應(yīng)藥物治療，于是對于一些終末期肝病并發(fā)有與肝移植術(shù)后藥物治療有交叉的疾病如免疫系統(tǒng)疾病等的特殊病例，術(shù)后相關(guān)治療也同時治療了并發(fā)性疾病，行ABO血型不相容肝移植后患者的康復(fù)效果較好。Sanefuji等［10］報道了1例ABO血型不相容肝移植治療乙肝肝硬化伴發(fā)嚴(yán)重自身免疫性溶血性貧血病例，術(shù)后2年患者肝臟和血液方面各指標(biāo)均正常。此外，對于有肝移植指針并伴發(fā)自身免疫性疾病的特殊病例，ABO血型不相容肝移植也應(yīng)持較積極態(tài)度。Yamada等［11］報道了1例特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥引起膽道閉鎖的兒童行ABO血型不相容活體肝移植的病例，患兒在術(shù)后4年健康存活。Castro等［12］報道了1例因氟烷引起暴發(fā)性肝衰竭而行ABO血型不相容肝移植病例，術(shù)后5年隨訪肝臟酶學(xué)指標(biāo)正常。這說明對于氟烷類藥物引起暴發(fā)性的肝功能衰竭行ABO血型不相容肝移植，術(shù)后效果良好。

2 ABO血型不相容肝移植術(shù)后并發(fā)癥及處理

2.1 排斥反應(yīng) 對于ABO血型不相容肝移植術(shù)后的排斥反應(yīng)的防治，是其成功的關(guān)鍵所在，尤其是ABO血型不相容肝移植術(shù)后抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)(antibody-mediatedrejection，AMR)是近年來關(guān)注的重點。關(guān)于ABO血型不相容肝移植的發(fā)病機理，Takeda等［13］將抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)的發(fā)生過程分為2個階段:早期階段(術(shù)后14天以內(nèi))和晚期階段(術(shù)后14天以后)，他認(rèn)為早期階段AMR的發(fā)生是ABO血型抗原系統(tǒng)相關(guān)的抗原抗體反應(yīng)的結(jié)果，而后期階段AMR則是由于感染引起的。為減輕排斥反應(yīng)，Uchiyama等［14］報道了ABO血型不相容的活體肝移植采用術(shù)中脾切除聯(lián)合術(shù)前血漿置換、利妥昔單抗治療的方法取得良好效果。Markiewicz-Kijewska等［15］曾報道了用免疫吸附的方法應(yīng)用于ABO血型不相容肝移植的病例，術(shù)后無任何急性排斥反應(yīng)表現(xiàn)且術(shù)后20、26個月兩例受體存活且肝臟功能正常。Saliba等［16］也報道了類似病例，采用了免疫吸附治療和4倍免疫抑制劑治療，且術(shù)中保留脾臟，術(shù)后沒有發(fā)生急性體液或細(xì)胞排斥反應(yīng)的病例。以上報道均說明免疫吸附治療對于降低ABO血型不相容肝移植術(shù)后排斥反應(yīng)發(fā)生機會、延長移植物存活時間有積極意義。關(guān)于ABO血型不相容肝移植術(shù)后脾切除是有爭議的，術(shù)后脾切除可以減少排斥反應(yīng)的發(fā)生，但另一方面又增加了患者術(shù)后感染的機會。Takeda等［17］報道了1例ABO血型不相容肝移植術(shù)中切脾之后發(fā)生脾切除術(shù)后兇險性感染的病例。另外，Raut等［18］對37例ABO血型不相容活體肝移植病例分為脾切除組與未行脾切除組，并做了回顧性分析，結(jié)果顯示對于兩組病例，術(shù)后8周內(nèi)所有病例體內(nèi)的ABO血型相關(guān)IgG抗體、IgM抗體滴度均無顯著性差異。這說明對于術(shù)前按相關(guān)方法應(yīng)用了利妥昔單抗處理的ABO血型不相容肝移植患者而言，術(shù)中切脾并不會為患者帶來術(shù)后更好的治療效果包括免疫相關(guān)的益處。根據(jù)相關(guān)研究，活體肝移植病例中的脾臟組織活檢經(jīng)過流式細(xì)胞儀處理分析顯示，脾臟細(xì)胞內(nèi)部并沒有抗血型抗體，于是大多數(shù)ABO血型不相容肝移植病例是沒有切除脾臟的［19］。因此，術(shù)中是否切脾應(yīng)權(quán)衡各個方面利弊，綜合考慮。

2.2 免疫抑制的副作用 由于ABO血型不相容肝移植術(shù)后的加強免疫抑制治療，降低了免疫細(xì)胞及時清除對腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視作用，因此對于肝癌患者行ABO血型不相容肝移植可能存在相應(yīng)不足。Miyagi等［20］報道了14例行 ABO血型不相容肝移植的肝癌病例，其中5例應(yīng)用加強免疫抑制劑治療180天，結(jié)果其5年無病生存率明顯低于其他的應(yīng)用免疫抑制劑的病例組。另外，加強抑制免疫治療引起的感染如巨細(xì)胞病毒感染、活動性肺結(jié)核對患者術(shù)后康復(fù)的不良影響也引起了關(guān)注。Yamanouchi等［21］對72例成人活體肝移植做了回顧性分析，其中的ABO血型不相容肝移植與巨細(xì)胞病毒感染的關(guān)系經(jīng)過單變量分析和多變量分析均存在相關(guān)性。Imai等［22］對1222例活體肝移植受體做了回顧性調(diào)查，并對ABO血型不相容肝移植與術(shù)后活動性肺結(jié)核的發(fā)生的相關(guān)性進行了統(tǒng)計學(xué)分析，其結(jié)果P=0.0003。因此認(rèn)為，應(yīng)該對有潛在發(fā)生肺結(jié)核可能的受體在移植前使用預(yù)防性抗結(jié)核治療。對于ABO血型不相容肝移植術(shù)后免疫抑制劑治療引起的的骨髓抑制，Ahmed等［23］報道了1例由于藥物過量引起急性暴發(fā)性肝功能衰竭，行ABO血型不相容肝移植，術(shù)后7年診斷患有治療導(dǎo)致的慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病，經(jīng)治療后緩解。對于ABO血型不相容肝移植而言，由于免疫抑制劑應(yīng)用的特殊性，術(shù)后治療過程中應(yīng)警惕骨髓抑制及其嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。

3 ABO血型不相容肝移植的應(yīng)對策略

3.1 受體交換 對于活體肝移植而言，由于供、受體之間的多為血緣親屬，血型不相容幾乎不可避免。然而，通過供體移植物的互換是避免肝移植ABO血型不相容的一種方法。Hwang等［24］報道了16例活體肝移植的供體移植物互換，交換前情況為:6例A型→B型，6例B型→A型，1例A型→O型，1例A+O(雙受體)→B型，1例O型→AB型，1例O型→A型，均為血型不相容;交換后情況為:6例A型→A型，6例B型→B型，1例O型→O型，1例A+O(雙受體)→A型，1例A型→AB型，1例O型→B型，術(shù)后16例病例中供體均存活，受體中16例有15例受體存活。以上報道說明，受體交換的形式對于克服肝移植的血型不相容是有積極意義的。受體交換也可能擴大了肝移植的倫理學(xué)問題，另外也需要至少兩組的多受體群，且可能需要多臺肝移植手術(shù)同時進行，難度較大，再者，等待協(xié)調(diào)移植物互換延長了受體等待時間。

3.2 拼湊移植物 Song等［25］報道了相應(yīng)病例，1例受體接受了ABO血型不相容的活體肝臟修剪的肝右葉及ABO血型相容的尸體肝臟左葉的一部分(ABOi-MRL+ABOc-LLS);另外2例受體接受了ABO血型不相容或相容的活體肝臟的兩片肝左葉或左側(cè)肝段(ABOi-LL+ABOc-LLS;ABOi-LL+ABOc-LL)。所有受體在術(shù)后9.5月后均存活，6例供肝功能均正常。上述報道提示的方法對克服肝移植的ABO血型不相容提供了新的有效途徑，但實際操作中也有諸多問題存在，例如供體拼湊也存在倫理學(xué)問題，以及需至少2臺肝移植手術(shù)同時進行則增加了手術(shù)的復(fù)雜性和難度，但是上述方法為肝移植的ABO血型不相容提供了新的有效應(yīng)對策略。

4 結(jié)語

雖然ABO血型不相容肝移植仍面臨諸多問題，但其在各方面取得的進步不僅挽救了更多終末期肝病患者的生命，而且使更多的終末期肝病患者的生存質(zhì)量發(fā)生了根本性提高、生存時間得到了顯著延長。隨著ABO血型不相容肝移植相關(guān)研究的發(fā)展和深入，肝移植手術(shù)將可以為越來越多的終末期肝病患者所接受，ABO血型不相容肝移植術(shù)后并發(fā)癥尤其是排斥反應(yīng)的防治仍將成為今后研究的熱點。

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