普伐他汀的多效性研究進(jìn)展

劉海霞，李全斌

0 引言

HMG-CoA還原酶是各種因素對(duì)膽固醇合成的調(diào)節(jié)點(diǎn),也是膽固醇生物合成初期階段的關(guān)鍵酶[1]。普伐他汀(Pravastatin,PV)是美伐他汀的活性代謝物,能可逆地抑制HMG-CoA還原酶的活性,是HMG-CoA還原酶強(qiáng)力和高度專一性的競(jìng)爭(zhēng)性抑制藥。該藥既可降低膽固醇,還因其抑制甲羥戊酸途徑,從而影響細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等而產(chǎn)生多效性作用。本文將近年來(lái)國(guó)內(nèi)外有關(guān)PV多效性的研究作簡(jiǎn)要綜述。

1 用于糖代謝性疾病的治療

Araki等[2]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,PV可預(yù)防飲食誘導(dǎo)的肥胖癥和糖尿病小鼠,這種作用可能通過增加氧耗和減少呼吸商(RQ)所介導(dǎo),這些結(jié)果為PV治療代謝綜合征(MS)提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)；PV可明顯改善糖耐量受損(IGT)合并MS患者的胰島素抵抗,顯著降低抵抗素、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白細(xì)胞介素6(IL-6)的濃度,改善血管炎癥反應(yīng)[3]。

Baker等[4]對(duì)他汀類藥物16項(xiàng)試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析,并分別用不同的方法來(lái)評(píng)估胰島素敏感性,如正常血糖鉗夾、微小模型、空腹靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)、胰島素抑制試驗(yàn)、定量胰島素敏感性檢測(cè)指數(shù)、穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估(HOMA)或松田指數(shù)等,其中,PV對(duì)胰島素敏感性明顯改善；Koh等[5]薈萃分析了24個(gè)他汀類藥物試驗(yàn)中糖尿病患者和非糖尿病患者胰島素敏感性以及相關(guān)因素(如脂聯(lián)素)的改變。與Baker分析的結(jié)果類似,Koh的薈萃分析包含了PV相關(guān)試驗(yàn),結(jié)果顯示，PV增加冠心病患者和IGT患者的胰島素敏感性和脂聯(lián)素分泌,甚至對(duì)高膽固醇血癥無(wú)癥狀患者也有相同作用[6]。

有研究顯示,PV和奧美沙坦的聯(lián)合用藥有助于組織對(duì)葡萄糖的攝取,改善葡萄糖耐受性,這種效應(yīng)可能是通過抑制氧化應(yīng)激,增加胰島素的敏感性介導(dǎo)的[7]。

2 保護(hù)腎臟

他汀類藥物具有獨(dú)立于調(diào)脂作用以外的保護(hù)腎臟作用,對(duì)腎血管床有良好的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng),能對(duì)腎組織直接產(chǎn)生抗炎、抗氧化作用,改善內(nèi)皮依賴性血管舒張作用，從而增加腎臟的血流量[8]；PV可改善腎功能和結(jié)構(gòu),這一作用可能是通過抑制腎髓質(zhì)內(nèi)皮素-1(ET-1)的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)[9],而ET-1參與了腎損害的發(fā)病機(jī)制,腎內(nèi)皮素系統(tǒng)在醋酸去氧皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的高血壓大鼠腎功能和結(jié)構(gòu)的改變中發(fā)揮重要作用。

PV預(yù)先給藥可預(yù)防順鉑誘導(dǎo)的腎毒性,表現(xiàn)出顯著的保護(hù)作用,實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示[10]：血清肌酐(CRE)和尿素氮(BUN)下降,并改善順鉑引起的腎臟的病理?yè)p傷,PV的這種作用可能通過抑制氧化和亞硝化應(yīng)激產(chǎn)生的保護(hù)作用；造影劑腎病(CIN)會(huì)增加心血管疾病的發(fā)病率和死亡率,PV可以預(yù)防CIN患者的腎功能不全,這一作用優(yōu)于辛伐他汀的防治效果[11-12],但最佳的他汀類藥物種類和劑量都尚未可知。

PV能夠顯著下調(diào)高糖培養(yǎng)腎小球系膜細(xì)胞P38促分裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路的活化[13],進(jìn)而減少胞外基質(zhì)合成,達(dá)到對(duì)糖尿病腎病的治療作用,這種機(jī)制也參與了順鉑致腎臟病理?yè)p傷的保護(hù)過程。

3 治療女性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩

抗磷脂抗體綜合征(APS)的孕婦出現(xiàn)的流產(chǎn)歸因于胎盤血管血栓形成。然而,實(shí)驗(yàn)表明,炎癥在胎兒傷害中起著重要的作用,在用抗磷脂抗體處理的小鼠所介導(dǎo)的炎癥和胎兒損傷中,組織因子(TF)是凝血級(jí)聯(lián)的主要細(xì)胞活化劑；此外,嗜中性粒細(xì)胞表達(dá)蛋白酶激活受體-2(PAR-2)在抗磷脂抗體誘導(dǎo)的胎兒損傷的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。TF通過PAR-2介導(dǎo)的信號(hào)激活中性粒細(xì)胞和胎兒流產(chǎn)的抗磷脂綜合征,PV通過下調(diào)TF和中性粒細(xì)胞PAR-2的表達(dá),從而防止流產(chǎn)[14]。流產(chǎn)和胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩(IUGR)是嚴(yán)重的妊娠并發(fā)癥,胎盤和胎兒損傷的原因和介質(zhì)的機(jī)制不明。Redecha等采用與人類習(xí)慣性流產(chǎn)和胎兒生長(zhǎng)受限的特征一致的反復(fù)自然流產(chǎn)(DBA/2-mated CBA/J小鼠)的小鼠模型,結(jié)果顯示,PV能改善胎盤血流量,防止胎盤氧化應(yīng)激,這種作用在單核細(xì)胞和滋養(yǎng)層細(xì)胞通過下調(diào)TF的表達(dá),防止胎盤損傷和保護(hù)懷孕的DBA/2-mated CBA/J小鼠來(lái)實(shí)現(xiàn)[15]。研究表明：TF是在胎兒死亡和生長(zhǎng)受限的重要介質(zhì),而他汀類藥物可能治療女性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩。

APS與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和晚期妊娠并發(fā)癥(如先兆子癇)相關(guān),但Odiari等體外研究結(jié)果表明：PV可能無(wú)法有效地預(yù)防妊娠并發(fā)癥,APS體內(nèi)發(fā)病機(jī)制可能更復(fù)雜,還需要更多的研究,以確定PV對(duì)人類APS所致妊娠并發(fā)癥的影響[16]。

4 先兆子癇

先兆子癇是妊高癥的特殊表現(xiàn),盡管目前可選擇的治療方法有限,最近的研究表明,PV可改善血管血流分布,降低先兆子癇血壓[17],這種作用與PV減弱氧化應(yīng)激,降低因胎盤缺血引起的高血壓的平均動(dòng)脈壓(MAP)有關(guān),但可能對(duì)孕期循環(huán)血管存在負(fù)面影響,這種影響還有待于進(jìn)一步研究。

他汀類藥物發(fā)揮對(duì)心血管系統(tǒng)的多效性作用,部分是通過增加NO的生物利用度來(lái)完成的,PV可在體內(nèi)外激活 AMP活化蛋白激酶(AMPK),磷酸化導(dǎo)致eNOS活化[18]。

5 其他

PV可以降低復(fù)發(fā)性尿路感染的發(fā)生[19]；作為輔助治療利什曼病的藥物,PV具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)作用和低毒性[20]；可防止或減少輻射引起的皮膚損傷[21]。小鼠熱板試驗(yàn)結(jié)果顯示，PV有鎮(zhèn)痛作用[22],鎮(zhèn)痛作用有氮能系統(tǒng)參與,阿片系統(tǒng)也部分參與；對(duì)汞誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷有保護(hù)作用[23]；冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)前應(yīng)用PV治療，可減少術(shù)后房顫的發(fā)生[24]；防止小鼠耳蝸噪聲性聽力損傷[25]；神經(jīng)保護(hù)作用[26-27],可能有助于降低認(rèn)知功能障礙和AD患者的腦損傷,改善大鼠顱腦損傷后血液流變學(xué)參數(shù)。

綜上所述,PV作用的多效性是多方面的,其多效性在臨床上的應(yīng)用有限,大多處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段,在患者體內(nèi)的藥理學(xué)作用有待于進(jìn)一步研究,隨著實(shí)驗(yàn)研究的深入和臨床數(shù)據(jù)的搜集整理,PV多效性機(jī)制的逐漸闡明,其具有很好的臨床應(yīng)用前景。

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