小劑量激素、環(huán)孢素A、雷公藤多苷聯(lián)合治療特發(fā)性膜性腎病的臨床觀察

邱 波，梁衛(wèi)東，袁良東，張士奇，李 洋，焦占峰

0 引言

特發(fā)性膜性腎病(Idiopathic membranous nephropathy,IMN)是中老年人腎病綜合征(Neprotic syndrome，NS)常見的病理類型之一，占成人NS的25%～40%。既往認為膜性腎病為良性過程，但目前研究發(fā)現(xiàn)，仍有約50%的患者可逐漸出現(xiàn)腎功能損傷，嚴重危害人類的健康[1-2]。有關(guān)IMN的治療，目前爭議較多，沒有達成共識。目前國內(nèi)應用較廣的藥物有糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A、他克莫司，國外有應用利妥昔單抗(美羅華)的報道，國內(nèi)尚無數(shù)據(jù)。對于難治性IMN，國外有應用促腎上腺皮質(zhì)激素治療的試驗，但還無大規(guī)模的臨床隨機對照研究來證實。鑒于IMN病程的慢性化，需要長時間才能緩解，但是常規(guī)劑量的上述藥物長期大劑量應用，不可避免地會導致藥物不良反應。環(huán)磷酰胺的不良反應與累積劑量相關(guān)，當病情復發(fā)時，其應用受到限制，環(huán)孢素A長期大劑量使用可以引起腎臟損害，并且環(huán)孢素A減量時有較高的復發(fā)率[3-4]。雷公藤多苷作為傳統(tǒng)中藥被廣泛用于腎病以及風濕病的治療，有肯定的療效，并且引起感染、骨髓移植、腎臟損傷不良反應的可能性較小。并且膜性腎病患者大多為中老年人，大多數(shù)人都已經(jīng)沒有生育要求，所以雷公藤對中老年人的治療有一定的優(yōu)勢。目前國內(nèi)關(guān)于小劑量糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素A、雷公藤多苷聯(lián)合治療IMN的臨床療效尚不明確。鑒于IMN屬于慢性免疫復合物形成所導致的疾病，具有病程反復、慢性遷延的特點，本研究嘗試使用小劑量糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素A、雷公藤多苷來治療高危險因素的IMN患者，以評價其療效及安全性，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010-2013年在我院經(jīng)腎活檢確診的58例高危因素的IMN患者為研究對象，其中高危因素根據(jù)定義為：①4 h尿蛋白>6 g；②4 h尿蛋白介于3.5～6 g，合并NS或者出現(xiàn)腎功能不全[5]。并排除自身免疫性疾病、腫瘤、感染及藥物繼發(fā)性因素，腎活檢顯示廣泛腎間質(zhì)纖維化或者血肌酐>350 μmol/L的患者亦不列入研究。IMN病理分期參照Ehrenreich和Churg的分期法，分為Ⅰ～Ⅳ期。入選的58例患者中男40例,女18例。隨機將本研究入選患者分為2組，對照組29例，治療組29例，兩組患者在性別、年齡、合并癥方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 根據(jù)患者不同的治療方案分為以下2組：對照組給予醋酸潑尼[0.5 mg/(kg·d)]，治療8～12 周后逐漸減少劑量，同時聯(lián)合環(huán)孢素A[3～5 mg/(kg·d)](華北制藥公司)治療，調(diào)整藥物劑量直至藥物濃度為100～200 ng/mL，維持3個月后緩慢減量，緩慢降至最小有效劑量維持治療；治療組給予醋酸潑尼松[0.5 mg/(kg·d)]、環(huán)孢素A[2～3 mg/(kg·d)]、雷公藤多苷(60 mg/d)的聯(lián)合治療，治療8～12 周后逐漸減少醋酸潑尼松的劑量，環(huán)孢素A維持3個月后逐漸減量。所有患者均給予ACEI/ARB、他汀類藥物降脂、雙嘧達莫抗血小板等綜合治療。隨訪時間為12個月，觀察兩組服藥治療1、3、6、12個月的收縮壓、24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、血肌酐等指標變化，并記錄兩組治療過程中出現(xiàn)的不良反應。

1.3 臨床療效評價標準 完全緩解：患者24 h尿蛋白定量<0.3 g，血清白蛋白>30 g/L，患者的腎功能穩(wěn)定；部分緩解：患者24 h尿蛋白定量下降>基礎(chǔ)值50%，且尿蛋白定量<3.5 g/d，患者的腎功能穩(wěn)定；無效：患者尿蛋白下降<基礎(chǔ)值50%，或尿蛋白定量仍>3.5 g/L，或患者的血肌酐上升超過50%。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，計量資料組間比較采用t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況的比較 兩組患者在性別構(gòu)成、年齡和合并癥等方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般情況比較

2.2 治療1、3、6、12個月后兩組各項指標比較 治療1個月后，兩組患者24 h尿蛋白定量無明顯降低，血清白蛋白無明顯上升，與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療3個月后，對照組與治療組24 h尿蛋白定量較治療前下降，白蛋白較治療前明顯上升，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組治療6、12個月后開始出現(xiàn)明顯緩解。隨訪的1、3、6、12個月，兩組24 h尿蛋白定量、血清白蛋白比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療6個月，對照組血肌酐水平較治療組升高，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。各項指標比較見表2。

2.3 兩組臨床療效比較 以治療6、12個月為觀察點，觀察兩組緩解率，包括部分緩解及完全緩解。對照組尿蛋白緩解率為79.3%，治療組的緩解率為82.7%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表2 治療1、3、6、12個月后兩組各項指標

表3 兩組患者療效比較(例)

2.4 腎臟病理不同分期的療效分析 58例患者未見Ⅳ期病變。其中以Ⅰ、Ⅱ期病變?yōu)橹?，約為82.7%，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期緩解中差異無統(tǒng)計學意義。見表4。

表4 腎臟病理不同分期的緩解情況(例)

2.5 不良反應情況 對照組3例在治療6個月時出現(xiàn)肌酐升高，升高幅度<25%，考慮與環(huán)孢素A不良反應有關(guān)，給予調(diào)整用量后患者肌酐恢復正常；對照組1例出現(xiàn)肺部感染，給予抗感染治療后痊愈，1例出現(xiàn)皮膚帶狀皰疹病毒感染，給予更昔洛韋抗病毒治療后痊愈。

3 討論

IMN是中老年患者腎病綜合征常見的腎臟病理類型之一，其發(fā)病機制至今尚未完全闡明，一般認為是由于上皮側(cè)原位免疫復合物形成，進而激活補體而形成膜攻擊復合物C5b-9，刺激足細胞釋放炎癥介質(zhì)，導致尿蛋白的產(chǎn)生和損傷腎小球基底膜損傷[6]。近期足細胞M-型磷脂酶A2受體(PLA2R)的發(fā)現(xiàn)對IMN的診斷具有重要意義，大約70%的IMN患者體內(nèi)可以檢測到此種特異性抗體[7-8]。近期有研究者在IMN患者腎活檢病理標本中發(fā)現(xiàn)存在醛糖還原酶(AR)和超氧化物歧化酶(SOD2)，抗AR和SOD2定位于足突細胞電子致密物中，故認為AR和SOD2亦是人類IMN 的致病抗原。另外，IMN還是被Th2介導的體液免疫引起以IgG4為主的原位免疫復合物沉積，因為Th2介導的體液免疫反應無明顯炎癥細胞參與，可能與IMN發(fā)展相對緩慢有關(guān)[9]。以上發(fā)病機制的發(fā)現(xiàn)，為IMN的治療提供了依據(jù)。

文獻報道有近1/3的IMN患者有自發(fā)緩解的趨勢，特別是發(fā)生在尿蛋白量較少的患者中，所以，目前對于尿蛋白<3.5 g/d，或者介于3.5～6.0 g/d無腎功能損害的患者，給予嚴密的臨床觀察，不建議給予糖皮質(zhì)激素以及免疫抑制劑治療。對于合并危險因素的IMN患者，已經(jīng)確認單獨應用糖皮質(zhì)激素無效，建議給予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療。目前推薦首選的藥物為鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，包括CsA與他克莫司(FK-506)。研究發(fā)現(xiàn)，CnI類藥物較環(huán)磷酰胺能獲得更高的緩解率，不良反應較環(huán)磷酰胺少，但其復發(fā)率較高，腎毒性明顯，限制了其廣泛使用，尤其發(fā)生在環(huán)孢素A劑量>5 mg/(kg·d)時[10-11]。霉酚酸酯(MMF)目前主要用于微小病變、狼瘡性腎炎、移植腎的抗排斥治療，有關(guān)MMF治療IMN的療效報道并不一致，其確切療法及療效仍有待進一步的大樣本、長期、前瞻性對照試驗研究加以探索。利妥昔單抗(美羅華)作為一種針對B細胞表面抗原CD20的抗CD20抗體，主要通過誘導B細胞凋亡從而抑制產(chǎn)生自身抗體。目前，雖有研究證明利妥昔單抗比烷化劑或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑治療IMN的療效更好，但均因研究的樣本較小，仍需更大規(guī)模、更長期的臨床研究來確定其治療IMN的療效。雷公藤作為傳統(tǒng)中藥能抑制C5b-9激活，發(fā)揮直接的足細胞保護作用；能誘導活化狀態(tài)的淋巴細胞凋亡，但對靜止期的T細胞沒有作用，故在發(fā)揮免疫抑制劑作用的同時，感染的發(fā)生率會減少[12]。

本研究發(fā)現(xiàn)，兩組在治療IMN方面，均有較高的緩解率，治療緩解多發(fā)生在治療后的3個月之后，而且隨著治療時間的延長，緩解率逐漸增加，治療組與對照組6個月后的緩解率分別為41.3%、37.9%，延長到12個月時，治療組與對照組的緩解率分別為82.7%、79.3%。研究提示，延長療程可以提高IMN的緩解率，國外的研究得到類似的結(jié)果[13]。本研究尚發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷聯(lián)合小劑量環(huán)孢素A組較常規(guī)劑量環(huán)孢素A組緩解率高，但差異無統(tǒng)計學意義，提示雷公藤多苷聯(lián)合環(huán)孢素A可能作用于更多靶點，發(fā)揮更為廣泛的免疫抑制作用。由于體內(nèi)免疫反應及調(diào)節(jié)的復雜性，環(huán)孢素A作為選擇性的T細胞抑制劑，對體液免疫作用較弱，雷公藤多苷的多靶點免疫抑制可以彌補其不足，類似的臨床效果在雷公藤多苷聯(lián)合來氟米特的研究中也得到了證實。但是，本研究由于觀察的樣本量小，觀察時間短，尚不能充分證明其有效性，尚需要大樣本、多中心、隨機對照研究來進一步證實，具體的作用機制有待于進行深入的免疫調(diào)節(jié)機制以及分子生物學方面的研究。

本研究同時發(fā)現(xiàn)，經(jīng)腎活檢證實的特發(fā)性膜性腎病中，以Ⅰ期、Ⅱ期患者居多，占所有患者的82.7%，沒有發(fā)現(xiàn)Ⅳ期患者，考慮可能與患者大量蛋白尿、水腫較重，較早引起重視就醫(yī)有關(guān)。有研究表明，MN的組織病理學分期與腎臟預后無關(guān)，在本研究所列入的膜性腎?、?、Ⅱ、Ⅲ期患者中，觀察12個月后的緩解率分別為：76.4%、83.9%、80.0%，差異無統(tǒng)計學意義，也證實了這一觀點。

關(guān)于治療的安全性，本研究提示，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合常規(guī)環(huán)孢素A治療組發(fā)生腎功能下降以及感染并發(fā)癥，低劑量環(huán)孢素A組未發(fā)現(xiàn)此類反應，提示低劑量組有更大的安全性。環(huán)孢素A具有腎臟毒性，尤其容易發(fā)生在長期、大劑量使用的情況下，因此，在環(huán)孢素A治療期間，要定期門診隨診，監(jiān)測腎功能情況，一旦發(fā)現(xiàn)腎功能下降，應及時調(diào)整劑量。本研究提示，低劑量環(huán)孢素A聯(lián)合雷公藤多苷在IMN的長期治療中，有更好的安全性。但同時也要注意雷公藤多苷的肝臟損害及骨髓抑制的情況，定期隨診。

總之，低劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)孢素A、雷公藤多苷治療IMN，緩解率與激素聯(lián)合常規(guī)劑量環(huán)孢素A療效相當，但費用較低，不良反應發(fā)生率低，值得臨床推廣。

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