三種干預(yù)措施治療腹腔內(nèi)感染的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

朱 玲，童榮生*，龍恩武

0 引言

腹腔內(nèi)感染是由多種細(xì)菌感染引起，常導(dǎo)致腹膜炎、闌尾炎等疾病，涉及組織、器官較多。因感染部位、病原菌不同，腹腔內(nèi)感染的病死率變化較大。復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染多需要手術(shù)、引流和抗菌藥物結(jié)合治療。根據(jù)《美國(guó)外科感染協(xié)會(huì)和傳染病協(xié)會(huì)指南：成人及兒童復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染的診斷與治療》[1]推薦，在復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染時(shí)，可單獨(dú)使用碳青霉烯類抗菌藥物或者第三代頭孢菌素與甲硝唑聯(lián)合。筆者比較常用碳青霉烯類抗菌藥物亞胺培南/西司他丁與美羅培南、孢噻肟與甲硝唑聯(lián)合治療腹腔內(nèi)感染的成本—效果，為患者在臨床選擇經(jīng)濟(jì)的用藥方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 以Intra-abdominal Infections、腹腔內(nèi)感染、美羅培南為主題詞，檢索Embase、MEDLINE、Cochrane圖書館、PubMed、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)數(shù)字化期刊(Wanfang)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2013年9月，納入美羅培南、亞胺培南/西司他丁、頭孢噻肟與甲硝唑聯(lián)合治療腹腔內(nèi)感染的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)選擇 納入腹腔內(nèi)感染患者，根據(jù)病史、體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)疑似腹腔內(nèi)感染患者進(jìn)行診斷。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡>18歲，有腹腔內(nèi)感染癥狀且需要手術(shù)患者；對(duì)試驗(yàn)藥物敏感且試驗(yàn)前未使用其他抗菌藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：孕婦、哺乳者；對(duì)試驗(yàn)藥物過(guò)敏者；對(duì)碳青霉烯類有交叉過(guò)敏者。

1.3 效果確定 納入RCT研究的臨床有效率和病死率。根據(jù)已制定的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，篩選符合標(biāo)準(zhǔn)的RCT研究，并對(duì)研究中的臨床有效率和病死率進(jìn)行提取。臨床有效率包括臨床治療率和臨床好轉(zhuǎn)率，病死率是指不論何種原因引起的死亡發(fā)生率。

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)主要通過(guò)對(duì)不同治療方案的成本與效果差異進(jìn)行比較，成本的確定是藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中最重要的因素之一。評(píng)價(jià)時(shí)，成本一般包括直接成本、間接成本和隱形成本，而在成本統(tǒng)計(jì)時(shí)，部分間接成本以及幾乎全部隱形成本都無(wú)法直接明確得到。本研究忽略間接成本和隱形成本，只納入治療藥物的成本進(jìn)行計(jì)算。

1.4 建立決策樹模型 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的分析方法有很多，比如成本分析法(CA)、成本—效果分析法(CEA)、成本—效用分析法(CUA)、成本—效益分析法(CBA)和最小成本分析法(CMA)。本研究的產(chǎn)出為臨床有效率和病死率，可采用成本—效果分析法進(jìn)行分析比較；并且腹腔內(nèi)感染為感染性疾病，使用抗菌藥物治療后，見效快，且療程一般較短，適合決策樹模型。

1.5 假設(shè) 由于現(xiàn)有資料有限，在決策樹模型分析中的參數(shù)無(wú)法得到權(quán)威數(shù)據(jù)，可對(duì)不確定因素進(jìn)行假設(shè)。假設(shè)內(nèi)容主要為成本的假設(shè)和模型的假設(shè)。本研究成本假設(shè)有三個(gè)方面：第一，藥物價(jià)格取值假設(shè)為政府最高零售限價(jià)，而實(shí)際零售價(jià)格無(wú)法得到，此假設(shè)可能會(huì)高估藥物價(jià)格；第二，出現(xiàn)耐藥時(shí)的治療方案多種多樣，每種治療方案的成本差異較大，通過(guò)進(jìn)行專家咨詢將可行治療方案的成本進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，但同樣會(huì)高估或低估了實(shí)際成本；第三，不同療程內(nèi)的成本存在差異。對(duì)模型的假設(shè)，比較發(fā)生不良反應(yīng)對(duì)治療效果的影響，但由于沒(méi)有不良反應(yīng)與療程的交叉數(shù)據(jù)，因此忽略不良反應(yīng)對(duì)藥物、劑量和療程的影響。

2 結(jié)果

2.1 參數(shù)結(jié)果及效果賦值 根據(jù)已制定的標(biāo)準(zhǔn)，納入RCT文獻(xiàn)7個(gè)[2-8]，干預(yù)措施分別為美羅培南1 g/8 h，亞胺培南/西司他丁1 g/8 h以及頭孢噻肟2 g/8 h聯(lián)合甲硝唑0.5 g/8 h。將納入文獻(xiàn)報(bào)道的臨床有效率和病死率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果如表1。三種方案藥物出現(xiàn)耐藥性的比率通過(guò)查詢文獻(xiàn)，從Mohnrin2011[9-12]細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)的數(shù)據(jù)，得到美羅培南、亞胺培南/西司他丁、頭孢噻肟與甲硝唑聯(lián)合的耐藥率分別為0.019、0.010和0.694。療效指標(biāo)選用病死率和臨床有效率，對(duì)臨床有效的療效賦值為1，致死的療效賦值為0。

表1 三種治療方案治療腹腔內(nèi)感染的臨床有效率及病死率[13]

2.2 成本—效果分析結(jié)果

2.2.1 成本的確定 將藥物的成本納入計(jì)算，但由于不同地區(qū)的藥物零售價(jià)格有差異，且不同生產(chǎn)廠家的藥物零售價(jià)格不同，為使成本結(jié)果均衡，本研究采用北京、福建、陜西和四川(遍布全國(guó)東南西北)的價(jià)格網(wǎng)進(jìn)行查詢，選取國(guó)內(nèi)常用廠家的藥物，作為藥物的價(jià)格，計(jì)算平均值作為藥物的單價(jià)。最終得到美羅培南(生產(chǎn)廠家：日本住友制藥)的單價(jià)為192.50元，規(guī)格為0.5 g/瓶；亞胺培南/西司他丁(生產(chǎn)廠家：默沙東)的單價(jià)為181.75元，規(guī)格為1 g/瓶；頭孢噻肟的單價(jià)為18.1元，規(guī)格為2 g/瓶；甲硝唑的單價(jià)為3.2元，規(guī)格為0.5 g/瓶(頭孢噻肟與甲硝唑的生產(chǎn)廠家較多，以我院所進(jìn)生產(chǎn)廠家的藥物為該藥物的成本)。三種治療方案的療程為納入RCT文獻(xiàn)報(bào)道的平均值，分別為美羅培南7.67 d，亞胺培南/西司他丁7.60 d，頭孢噻肟與甲硝唑聯(lián)合6.45 d。最終得到三種治療方案的成本，分別為美羅培南8 858.85元，亞胺培南/西司他丁4 143.90元，頭孢噻肟與甲硝唑聯(lián)合412.16元。當(dāng)抗菌藥物治療腹腔內(nèi)感染出現(xiàn)耐藥時(shí)，即該致病菌對(duì)藥物產(chǎn)生耐藥，需要替換其他藥物進(jìn)行治療。若出現(xiàn)耐藥，可替換藥物有很多，通過(guò)咨詢專家，把可行的替換方案進(jìn)行成本統(tǒng)計(jì)，并取均值。最終把出現(xiàn)耐藥時(shí)的治療成本假定為5 000元。

2.2.2 成本—效果分析 對(duì)三種治療方案治療腹腔內(nèi)感染的決策樹模型(見圖1)進(jìn)行回乘分析(Roll back)，比較三種方案的成本—效果比(CER)和增量成本—效果比(ICER)。分析結(jié)果顯示：美羅培南治療腹腔內(nèi)感染的CER為8 942.37元，ICER為-387 066.92元；亞胺培南/西司他丁的CER為4 227.77元，ICER為-109 511.09元；頭孢噻肟與甲硝唑聯(lián)合治療腹腔內(nèi)感染的CER為2 929.74元，ICER為0元(見表2)。頭孢噻肟與甲硝唑聯(lián)合治療腹腔內(nèi)感染的CER遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于另兩種方案，為優(yōu)選方案。

圖1 三種方案治療腹腔內(nèi)感染的決策樹模型

表2三種治療方案的成本—效果分析結(jié)果

藥品成本效果指標(biāo)值(治愈率)CERnICERn美羅培南8 723.060.9758 942.37-387 066.92亞胺培南/西司他丁4 139.880.9794 227.77-109 511.09頭孢噻肟+甲硝唑2 901.960.9912 929.740

2.3 敏感性分析 本研究的參數(shù)數(shù)據(jù)來(lái)源于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)結(jié)果和文獻(xiàn)資料，若這些數(shù)據(jù)出現(xiàn)變化可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響，因此,將這些不確定因素的假設(shè)進(jìn)行一維敏感性分析，比較在僅改變某一變量時(shí)，對(duì)上述分析結(jié)果是否有影響。

根據(jù)前面的假設(shè)內(nèi)容，本研究主要從三方面進(jìn)行敏感性分析(表3)。藥品實(shí)際的零售價(jià)格不可獲得，采用均值進(jìn)行分析可能會(huì)高估去零售價(jià)格，可將查詢到的藥品最低價(jià)為低限進(jìn)行敏感性分析，查詢到美羅培南的低限為191元，亞胺培南/西司他丁的低限為181元，頭孢噻肟與甲硝唑聯(lián)合的低限為19.9元。敏感性分析結(jié)果顯示，無(wú)論何種藥品零售價(jià)格降為低限，結(jié)果均穩(wěn)定。假設(shè)內(nèi)容中的出現(xiàn)耐藥的治療成本為一個(gè)變量，增加或減少50%的治療成本替代原假設(shè)內(nèi)容，進(jìn)行敏感性分析，最終顯示結(jié)果穩(wěn)定。不同療程的治療成本也為一個(gè)變量，改變用藥時(shí)長(zhǎng)，療程均變?yōu)?～10 d，替代原有均值，最終結(jié)果均穩(wěn)定。

由敏感性分析結(jié)果顯示，無(wú)論藥品單價(jià)成本、出現(xiàn)耐藥時(shí)的治療成本和不同療程內(nèi)的治療成本在敏感性分析的范圍內(nèi)如何變化，均不會(huì)對(duì)成本—效果分析結(jié)果產(chǎn)生影響。

表3 敏感性分析結(jié)果

3 討論

合理用藥主要從安全性、有效性和經(jīng)濟(jì)性三方面進(jìn)行考慮，通過(guò)為患者提供更好的藥學(xué)服務(wù)，提高患者的臨床有效率，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，并且為患者節(jié)約醫(yī)藥費(fèi)用開支。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)從經(jīng)濟(jì)學(xué)方面入手，比較不同治療方案的優(yōu)劣性，為臨床用藥決策者提供參考，為將有限的資源更合理地應(yīng)用于臨床。

對(duì)于感染性疾病，使用抗菌藥物后見效快、療程較短，可通過(guò)決策樹模型比較各治療方案的成本—效果。三種治療方案的臨床產(chǎn)出相同，為臨床有效率和病死率。而當(dāng)該治療方案治療腹腔內(nèi)感染出現(xiàn)死亡時(shí)，其效果值為0；臨床有效時(shí)，其效果值為1。比較各成本—效果比值，并通過(guò)比較增量成本—效果比，橫向比較三種治療方案的優(yōu)劣，分析結(jié)果顯示，美羅培南與亞胺培南/西司他丁的ICER值均為負(fù)值，即兩種治療方案較頭孢噻肟與甲硝唑聯(lián)合治療方案的成本高而效果更差，這兩種方案為“劣勢(shì)方案”。

美羅培南與亞胺培南/西司他丁屬于碳青霉烯類抗生素，抗菌譜廣，腸科桿菌對(duì)其耐藥率較低，但該類藥物的價(jià)格均較高。另外，厭氧菌感染時(shí)首選甲硝唑，且不會(huì)出現(xiàn)耐藥的情況，而厭氧菌是腹腔內(nèi)感染的常見致病菌。根據(jù)納入的RCT文獻(xiàn)結(jié)果可發(fā)現(xiàn)，三種治療方案的臨床有效性差異不大，但三種治療方案的成本差異較大，通過(guò)本研究結(jié)果顯示，頭孢噻肟聯(lián)合甲硝唑治療腹腔內(nèi)感染較單用美羅培南或亞胺培南/西司他丁更具有經(jīng)濟(jì)性。當(dāng)然，由于腹腔內(nèi)感染的病原菌變化和出現(xiàn)耐藥時(shí)治療方案變化等，需要進(jìn)一步的更新研究確定各治療方案治療腹腔內(nèi)感染的療效和安全性信息。

本研究選用的三種治療方案，從腹腔內(nèi)感染的常見致病菌入手，均能覆蓋革蘭陰性菌以及厭氧菌，但由于感染疾病特異性，不同病原菌對(duì)藥物的敏感性存在差異，本研究的結(jié)果在具體應(yīng)用中，還需進(jìn)一步的研究；但在經(jīng)驗(yàn)性用藥中，考慮疾病的常見病原菌，而無(wú)法得到該患者的具體致病菌以及藥敏結(jié)果時(shí)，本研究結(jié)果在一定程度上對(duì)藥物選擇的經(jīng)濟(jì)性具有意義。

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