強(qiáng)阿片藥物對(duì)阿片耐受的晚期癌癥患者肝功能的影響

王曉芳，王玉梅

0 引言

30%～70%的晚期癌癥患者存在疼痛，其中中重度疼痛的發(fā)生率為40%～50%，重度疼痛的發(fā)生率為25%～30%[1]。癌癥中晚期的疼痛治療，目前仍以阿片類控制為主，按WHO三階梯止痛治療原則，強(qiáng)阿片類藥物是控制中重度癌痛的金標(biāo)準(zhǔn)[2-3]。目前,我國(guó)癌痛治療的現(xiàn)狀為：①多數(shù)地區(qū)癌痛治療處于普及階段；②普遍存在止痛治療不充分現(xiàn)象；③臨床醫(yī)師對(duì)止痛藥物認(rèn)識(shí)不足，缺乏足夠使用經(jīng)驗(yàn)；④開(kāi)始重視個(gè)體化治療，但缺乏可供參考的詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

強(qiáng)阿片類藥物存在身體依賴、精神依賴、過(guò)度鎮(zhèn)靜及呼吸抑制等嚴(yán)重的不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)在不規(guī)范應(yīng)用以上藥物及藥物濫用時(shí)比較常見(jiàn)。由于患者、家屬缺乏癌痛治療知識(shí)，醫(yī)護(hù)人員忽視疼痛治療，癌痛規(guī)范化治療知識(shí)不足，缺少循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，在應(yīng)用強(qiáng)阿片類藥物時(shí)，尤其是腫瘤晚期患者需要止痛治療時(shí)，患者、家屬及醫(yī)護(hù)人員均顧慮重重。嗎啡、羥考酮及芬太尼等藥物均經(jīng)肝臟代謝，針對(duì)普遍關(guān)注的應(yīng)用阿片類藥物的安全性問(wèn)題，本文選取肝功能水平為研究指標(biāo)，探討應(yīng)用阿片類藥物對(duì)肝功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2011年1月至2013年12月于我院寧養(yǎng)病房首次住院后使用強(qiáng)阿片類藥物30 d及以上的晚期惡性腫瘤患者52例(惡性腫瘤診斷均經(jīng)病理或物理檢查證實(shí))。男28例，女24例，年齡48～83歲，平均(67.44±10.15)歲。

所有患者在用藥初期均有中重度疼痛，并嚴(yán)格按照三階梯止痛原則及美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)成人癌痛治療指南中國(guó)版的方法，接受系統(tǒng)規(guī)范的鎮(zhèn)痛治療。統(tǒng)計(jì)患者的疼痛情況、強(qiáng)阿片類藥物使用情況、用藥時(shí)間、用藥前、用藥后1周、2周、1個(gè)月以及住院期間最后一次化驗(yàn)時(shí)肝功能水平?；颊叩膹?qiáng)阿片類藥物用量按照NCCN成人癌痛治療指南中國(guó)版阿片類藥物的劑量轉(zhuǎn)換標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行換算。具體轉(zhuǎn)換方法見(jiàn)附表。

患者初始時(shí)使用羥考酮鎮(zhèn)痛19例、芬太尼透皮貼劑鎮(zhèn)痛31例、嗎啡即釋片鎮(zhèn)痛2例，均使用嗎啡即釋片作為爆發(fā)痛解救藥，最小用量60 mg/d，最大用量720 mg/d，平均(102.12±97.16)mg/d。患者在院期間經(jīng)及時(shí)評(píng)估、及時(shí)調(diào)整用藥，均緩解至輕度至無(wú)痛狀態(tài)。最終使用羥考酮鎮(zhèn)痛11例、芬太尼透皮貼劑鎮(zhèn)痛40例、嗎啡即釋片鎮(zhèn)痛1例，均使用嗎啡即釋片作為爆發(fā)痛解救藥，最小用量60 mg/d，最大用量1 440 mg/d，平均(258.46±246.12)mg/d。

表1 根據(jù)單次劑量研究，與嗎啡相比，不同阿片類藥物口服及腸外給藥的等效劑量換算表

1.2 不同系統(tǒng)的晚期惡性腫瘤 其中頭頸部腫瘤3例(舌癌1例、鼻咽癌1例、喉癌1例)，肺癌13例，乳腺癌1例，消化系統(tǒng)腫瘤27例(胃癌6例、肝癌3例、膽管癌1例、十二指腸癌1例、胰腺癌7例、結(jié)直腸癌9例)，泌尿系腫瘤5例(腎癌1例、前列腺癌3例、膀胱癌1例)，婦科腫瘤3例(宮頸癌2例、子宮癌肉瘤1例)，血液系統(tǒng)腫瘤(骨髓瘤1例)。其中1例同時(shí)患有前列腺癌及結(jié)腸癌。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，用藥前后肝功的比較使用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 嗎啡使用時(shí)間 52例患者于我院首次住院后，使用強(qiáng)阿片類藥物達(dá)到耐受劑量的時(shí)間最長(zhǎng)為249 d，最短為26 d，平均(74.98±53.32)d。

2.2 長(zhǎng)期使用阿片類藥物對(duì)患者肝功能的影響 在患者用藥期間監(jiān)測(cè)血清肝功能的各項(xiàng)指標(biāo)，用藥后1周、2周、1個(gè)月及患者在院期間最后一次化驗(yàn)的血清肝功能指標(biāo)與用藥前分別進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)，用藥1周后各組P值均>0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用藥2周后谷丙轉(zhuǎn)氨酶組P值<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，余各組P值均>0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用藥1個(gè)月后，各組P值均>0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。出院前最后一次監(jiān)測(cè)中，谷草轉(zhuǎn)氨酶、直接膽紅素、間接膽紅素組P值均<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

對(duì)肝癌及存在肝轉(zhuǎn)移的患者用藥后1周、2周、1個(gè)月及患者在院期間最后一次化驗(yàn)的血清肝功能指標(biāo)與用藥前分別進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)，用藥1周后直接膽紅素組P值<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，余各組P值均>0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

對(duì)最終每日使用強(qiáng)阿片類藥物超過(guò)300 mg的患者用藥后1周、2周、1個(gè)月及患者在院期間最后一次化驗(yàn)的血清肝功能指標(biāo)與用藥前分別進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)，用藥1周后直接膽紅素組P值<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，余各組P值均>0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表3。

表2 52例晚期癌癥患者使用強(qiáng)阿片類藥物各時(shí)期肝功能指標(biāo)的變化

表3 肝癌及存在肝轉(zhuǎn)移患者用藥各時(shí)期肝功能指標(biāo)的變化

表4 最終使用強(qiáng)阿片類藥物超過(guò)300 mg/d用藥各時(shí)期肝功能指標(biāo)的變化

3 討論

癌痛規(guī)范化治療包括全面的癌痛評(píng)估、個(gè)體化的治療方法、患者及家屬宣教等各方面。盡管影響疼痛評(píng)估和處理的因素是多方面的，但根據(jù)我國(guó)目前的情況，患者不愿主動(dòng)報(bào)告疼痛情況，專業(yè)的醫(yī)護(hù)人員對(duì)阿片類藥物存在誤解，仍然是疼痛評(píng)估和處理的主要障礙[4-6]。藥物鎮(zhèn)痛對(duì)于絕大多數(shù)晚期癌性疼痛患者來(lái)說(shuō)是唯一可能接受并可受益的治療方法，合理用藥可使大多數(shù)患者的疼痛得到緩解[7-8]。

由于強(qiáng)阿片類藥物無(wú)非甾體藥物及弱阿片藥物的“天花板效應(yīng)”，因此，強(qiáng)阿片類藥物成為晚期癌癥治療的基本用藥。根據(jù)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and drug administration,FDA) 標(biāo)準(zhǔn),阿片耐受是指已經(jīng)按時(shí)服用阿片類藥物至少1 周以上,且每日總量至少為口服嗎啡50 mg、羥考酮30 mg、氫嗎啡酮8 mg、羥嗎啡酮25 mg 或其他等效藥物,芬太尼貼劑劑量至少為25 g/h；不滿足上述持續(xù)止痛時(shí)間及劑量要求時(shí)定義為阿片未耐受。 本次研究中，所有患者均達(dá)到阿片耐受標(biāo)準(zhǔn)，在使用阿片耐受劑量1周、2周及1月后，患者肝功能各項(xiàng)指標(biāo)(除谷丙轉(zhuǎn)氨酶)水平變化均無(wú)顯著差異，但住院期間最后一次監(jiān)測(cè)與用藥初期肝功能指標(biāo)比較時(shí)，谷草轉(zhuǎn)氨酶、直接膽紅素、間接膽紅素水平存在差異。

有最后一次肝功能水平結(jié)果的患者42例，其中谷草轉(zhuǎn)氨酶及直接膽紅素水平升高大于正常水平1倍的患者10例，6例存在肝轉(zhuǎn)移，2例為胰腺癌患者，2例為肺癌患者。余患者轉(zhuǎn)氨酶水平雖有變化，但均未達(dá)正常水平1倍。間接膽紅素水平升高大于正常水平1倍的患者4例，其中2例存在肝轉(zhuǎn)移，2例為胰腺癌患者。這4例患者的肝功能其他指標(biāo)水平亦顯著升高。余患者間接膽紅素水平雖有變化，但均未達(dá)正常水平1倍?？紤]患者最終出現(xiàn)肝功能水平的變化為病情進(jìn)展、肝臟功能衰退所致。而患者在用藥2周后谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平較用藥前降低，且存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮原因?yàn)椋涸诮o予止痛藥物的同時(shí)，我們對(duì)已存在肝功能異常的患者使用保肝藥物治療；其他如抗感染、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)液等治療手段，在病程初期對(duì)患者一般狀態(tài)改善起到積極作用。

在臨床實(shí)踐中，醫(yī)生在選擇應(yīng)用藥物時(shí)，需考慮藥物對(duì)肝功能損傷的可能性。尤其當(dāng)藥物需用在患有肝癌或肝轉(zhuǎn)移的患者時(shí)，更需慎重考慮。嗎啡、羥考酮及芬太尼等藥物均經(jīng)肝臟代謝，對(duì)于肝臟功能異常的患者以上藥物時(shí)，由于存在藥物蓄積，加重呼吸抑制等不良反應(yīng)的發(fā)生。本研究中，對(duì)21例確診為肝癌或存在肝轉(zhuǎn)移的患者用藥前后血清肝功能(除直接膽紅素)水平進(jìn)行了對(duì)比，用藥前后肝功能水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本組患者使用強(qiáng)阿片類藥物的最終劑量為60～480 mg/d，使用時(shí)間為26～162 d，均無(wú)呼吸抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

本研究中，使用大劑量嗎啡的患者18例，超大劑量嗎啡患者4例，患者的肝功能(除直接膽紅素)各項(xiàng)指標(biāo)在用藥后1周、周、1個(gè)月及出院前最后一次監(jiān)測(cè)與用藥初期相比較均無(wú)顯著改變。一般認(rèn)為，大劑量嗎啡為口服嗎啡(或其等效量)≥300 mg/d，而≥600 mg為超大劑量[9]。由于臨床醫(yī)生普遍缺乏長(zhǎng)期大量應(yīng)用強(qiáng)阿片類藥物的經(jīng)驗(yàn)，患者止痛效果不佳且阿片類藥物使用劑量較大時(shí)，醫(yī)生常常顧慮重重，同時(shí)患者及家屬也抗拒進(jìn)一步加大阿片類藥物用量，導(dǎo)致治療不充分，達(dá)不到滿意的治療效果。本研究結(jié)果證實(shí)，經(jīng)過(guò)合理、規(guī)范地應(yīng)用強(qiáng)阿片類藥物，患者可以在有效鎮(zhèn)痛的同時(shí)不引起明顯的肝功能損傷。

本研究中患有肝癌或肝轉(zhuǎn)移的患者以及最終使用嗎啡量超過(guò)300 mg/d的患者在用藥1周后直接膽紅素水平存在顯著差異，這一情況需引起注意。眾所周知，強(qiáng)片類藥物引起的不良反應(yīng)常見(jiàn)于用藥初期或藥物過(guò)量時(shí)，而嗎啡能促使膽道括約肌收縮，引起膽系內(nèi)壓上升，對(duì)膽紅素水平造成影響。因此，在使用強(qiáng)阿片類藥物過(guò)程中強(qiáng)調(diào)需檢測(cè)患者肝功能水平。

綜上所述，本研究中大部分患者(44/52)均為在病程終末期接受嗎啡耐受劑量甚至大劑量強(qiáng)阿片類藥物治療。在其用藥期間對(duì)肝功能水平監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)在用藥2周及1月內(nèi)肝功能各項(xiàng)指標(biāo)在用藥前后無(wú)顯著改變，為臨床長(zhǎng)期應(yīng)用強(qiáng)阿片類藥物的安全性提供了支持。但仍需注意的是，盡管這些患者在用藥初期均無(wú)顯著肝功能損傷，但對(duì)于已經(jīng)存在肝功能損傷的患者的鎮(zhèn)痛治療仍需強(qiáng)調(diào)監(jiān)測(cè)肝功水平，根據(jù)個(gè)體化情況調(diào)整用藥。

參考文獻(xiàn)：

[1] van den Beuken-van Everdingen MHJ,de Rijke JM,et al.Prevalence of pain in patients with cancer:a systematic review of the past 40 years[J].Ann Oncol ，2007，18:1437-1449.

[2] World Health Organization.Cancer Pain Relief，Second Edition[J].Geneva，Switzerland:World Health Organization，1996:1-69.

[3] Indelicato RA，Portenoy RK.Opioid rotation in the management of refractory cancer pain[J].J Clin Oncol，2002，20:348-352.

[4] Meeker MA,Finnell D,Othman AK.Family caregivers and cancer pain management:a review[J].J Fam Nurs，2011，17:29-60.

[5] Jacobsen R,Liubarskiene Z,Moldrup C,et al.Barriers to cancer pain management:a review of empiricalresearch[J].Medicina (Knas)，2009，45:427-433.

[6] Jacobsen R,Moldrup C,Christrup L,et al.Patient-related barriers to cancer pain management:a systematic exploratory review[J].Scand J Caring Sci,2009,23:190-208.

[7] 劉鵬輝，廖國(guó)清，王紅梅，等.芬太尼透皮貼劑與口服嗎啡控釋片治療轉(zhuǎn)移性骨腫瘤疼痛的療效比較[J].中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2011，11(8):736-737.

[8] Sun KB，Hye WS，Young JC，et al.Noninterventional observational study using high-dose controlled-release oxycodone (CR oxycodone) for cancer rain management in outpatient clinics[J].Pain Med,2013,14:1866-1872.

[9] 李小梅,董艷娟,李慧莉,等.阿片耐受與慢性癌痛的阿片類藥物治療[J].中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志,2012,18,(9):561-565.