放療聯(lián)合替莫唑胺治療術(shù)后惡性膠質(zhì)瘤的Meta分析

馬賽男，蔡煒嵩，曾越燦，吳 榮

0 引言

近30年來(lái)，原發(fā)性惡性腦腫瘤發(fā)生率逐年遞增，年增長(zhǎng)率約為1.2%，中老年人群尤為明顯[1]。腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)的腫瘤，約占中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤發(fā)生率的45%～50%[2]。因其生物學(xué)行為呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，手術(shù)難以達(dá)到根治性切除，且生長(zhǎng)迅速，常侵犯腦的重要解剖和功能區(qū)域，故預(yù)后極差,手術(shù)后輔助放化療是有效的臨床治療方案[3-4]，傳統(tǒng)的烷化劑類化療藥其療效差且副作用大，對(duì)延長(zhǎng)生存時(shí)間的效果甚微[5]。替莫唑胺是一種新型口服烷化劑，可通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦脊液，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中達(dá)到有效的藥物濃度，同時(shí)與放療聯(lián)合應(yīng)用可增加放療敏感性[6]。本研究旨在評(píng)價(jià)術(shù)后患者應(yīng)用不同劑量方案替莫唑胺聯(lián)合不同放療時(shí)間、劑量、方法總體上對(duì)比單純采用放射治療的療效和安全性，為以后的臨床治療決策和進(jìn)一步臨床研究提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索CNKI、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、Pubmed、Medline、Cochrane Library、中國(guó)科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為2000年至2013年9月，收集所有替莫唑胺聯(lián)合放療對(duì)比單純放療療法治療膠質(zhì)瘤的RCT。中文檢索詞包括：膠質(zhì)瘤、同步放化療、術(shù)后放射治療、替莫唑胺、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。英文檢索詞包括：glioma、concurrent chemoradiotherapy、concurrent chemotherapy、Postoperative radiotherapy and randomized controlled trials。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①2000-2013國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的有關(guān)膠質(zhì)瘤術(shù)后放化療療效的文獻(xiàn)；②原始文獻(xiàn)類型均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)：觀察組為同步放化療組，對(duì)照組為單純放療組；③所有病例均為經(jīng)手術(shù)切除后病理組織學(xué)確診為腦惡性膠質(zhì)瘤患者，按WHO神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤病理分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)均為Ⅲ～Ⅳ級(jí)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究；②重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；③數(shù)據(jù)不全無(wú)法提取有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選和質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.3.1 文獻(xiàn)篩選和提取資料 由2名研究者背靠背按照納入標(biāo)準(zhǔn)對(duì)檢索獲得研究進(jìn)行嚴(yán)格篩選、提取文獻(xiàn)基本數(shù)據(jù)，然后交叉核對(duì)，如遇分歧由第3位評(píng)價(jià)者參與并通過(guò)討論的方式?jīng)Q定其是否納入。不完整的資料和數(shù)據(jù)通過(guò)電話或信件與作者聯(lián)系來(lái)獲取。

1.3.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.0.2推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)方法，對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，具體包括以下5個(gè)方面：①采用何種隨機(jī)分配方法；②是否進(jìn)行分配隱藏；③是否正確采用盲法；④是否報(bào)告失訪，如有失訪，是否采用了意向性分析(ITT)；⑤是否存在其他可能造成偏倚的因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0軟件進(jìn)行Meta分析。各納入研究之間的異質(zhì)性采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行分析。若納入研究具有足夠的一致性(P>0.1和I2<50%)時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行結(jié)果分析。若納入研究之間存在異質(zhì)性時(shí)，則分析異質(zhì)性的來(lái)源，并對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析。如果各研究之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無(wú)臨床異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。如果各研究之間的差異性過(guò)大，則采用描述性分析。最終統(tǒng)計(jì)效應(yīng)量均用95%CI表示。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 按照檢索策略和資料收集方法，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)212篇，通過(guò)閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要，排除非隨機(jī)和非相關(guān)文獻(xiàn)196篇，初步納入16篇。進(jìn)一步閱讀全文，按納入標(biāo)準(zhǔn)及數(shù)據(jù)的完整性進(jìn)行篩選，最終納入8篇RCT文獻(xiàn)[7-13]，包含418例患者。

2.2 納入研究的基本特征 納入8篇文獻(xiàn)的詳細(xì)基本特征見(jiàn)表1。各研究在術(shù)后對(duì)患者開(kāi)始放射治療，放療具體方案不同，總劑量可達(dá)到56-70Gy。同時(shí)觀察組以不同劑量方案聯(lián)合替莫唑胺口服化療。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 近期療效 6個(gè)研究[7-10,11,13]報(bào)道了有效率及無(wú)效率，共納入患者332例，其中觀察組(替莫唑胺聯(lián)合放療組)171例，對(duì)照組(單純放療組)161例。分析顯示個(gè)研究結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性(P=0.40,I2=3%),采用固定效應(yīng)模型合并分析。Meta分析結(jié)果示：觀察組有效率高于對(duì)照組(OR=3.42,95%CI：2.09-5.58)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01)，見(jiàn)圖1。

圖1 The meta-analysis of efficiency between study and control groups

2.3.2 1年總生存率 7個(gè)研究[7,9-13,14]報(bào)道了1年總生存率，共納入患者344例，其中觀察組(替莫唑胺聯(lián)合放療組)176例，對(duì)照組(單純放療組)168例。分析顯示各研究結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性(P=0.28,I2=20%),采用固定效應(yīng)模型合并分析。Meta分析結(jié)果示：觀察組1年總生存率高于對(duì)照組(OR=2.99,95%CI：1.85-4.84)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01)，見(jiàn)圖2。

圖2 The meta-analysis of one-year survival rate between study and control groups

2.3.3 2年總生存率 6個(gè)研究[9-14]報(bào)道了2年總生存率，共納入患者266例，其中觀察組(替莫唑胺聯(lián)合放療組)137例，對(duì)照組(單純放療組)129例。分析顯示，研究結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性(P=0.99,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型合并分析。Meta分析結(jié)果顯示：觀察組2年總生存率高于對(duì)照組(OR=4.52,95%CI：2.55-8.01)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01)，見(jiàn)圖3。

圖3 The meta-analysis of two-year survival rate between study and control groups

2.3.4 3年總生存率 3個(gè)研究[9,11,13]報(bào)道了3年總生存率，共納入患者151例，其中觀察組(替莫唑胺聯(lián)合放療組)80例，對(duì)照組(單純放療組)71例。分析顯示各研究結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性(P=0.88,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型合并分析。Meta分析結(jié)果示：觀察組3年總生存高于對(duì)照組(OR=4.41,95%CI：1.83-10.64)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001 0)，見(jiàn)圖4。

圖4 The meta-analysis of three-year survival rate between study and control groups

2.3.5 安全性 在觀察組對(duì)比對(duì)照組的安全性方面，不良反應(yīng)主要為惡心嘔吐(均為Ⅰ或Ⅱ級(jí)，且為自限性，加用止吐藥物等對(duì)癥治療后即可控制)、骨髓抑制(基本為Ⅰ～Ⅱ度，對(duì)癥治療后可恢復(fù))、頭暈頭痛(均為Ⅰ或Ⅱ級(jí)，對(duì)癥治療可緩解)，組別間例數(shù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P值均>0.05。

3 討論

惡性腦膠質(zhì)瘤由于其惡性程度高，與周圍組織無(wú)明顯分界，而且對(duì)于腦部重要功能區(qū)、腦深部腫瘤及腦干部位的腫瘤手術(shù)切除更加受到限制，手術(shù)往往難以切除干凈[15]。手術(shù)后放療能提高療效，但由于放療受到劑量的限制，再加上部分腫瘤對(duì)放療不敏感等原因，大多數(shù)腫瘤在放療后會(huì)復(fù)發(fā)。因此，化療在進(jìn)一步殺滅殘存腫瘤細(xì)胞方面有著重要的作用[16]。

30多年來(lái)，化療作為放射治療的一種輔助手段已經(jīng)在惡性膠質(zhì)瘤患者中被廣泛研究。這些研究已經(jīng)取得了有限的成果[17-20]。傳統(tǒng)的烷化劑類化療藥由于其與血漿蛋白結(jié)合率高，不易通過(guò)血-腦脊液屏障，故難以在腫瘤組織內(nèi)達(dá)到滿意的藥物濃度，加上該類藥的不良反應(yīng)大，易出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓造血功能抑制和胃腸道反應(yīng)，限制了其在臨床上的應(yīng)用[21]。TMZ是一種新型的口服二代烷化劑-咪唑四嗪類衍生物，用于治療原發(fā)性和復(fù)發(fā)性的惡性膠質(zhì)瘤都擁有明顯的療效。TMZ的口服生物利用度近100%，可以通過(guò)血腦屏障，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物濃度幾乎為血漿濃度的40%[22]，且其不需要肝臟代謝激活，能夠較好地降低腫瘤耐藥。TMZ與放療聯(lián)合應(yīng)用，可以增加放療敏感性，提高治療效果[23]。目前已有許多臨床研究報(bào)道其療效，對(duì)惡性腦膠質(zhì)瘤的總體有效率在50% 左右。

本研究結(jié)果顯示，與單純采用放療相比，放療同步聯(lián)合替莫唑胺化療對(duì)近期療效，及1、2、3年生存率方面均有提高，而且不明顯增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。這與EORTC26981研究所得結(jié)論相似。但本薈萃分析未采納該研究主要原因?yàn)镋ORTC26981研究所納入患者部分為單純活檢未手術(shù)患者，且數(shù)據(jù)分析未單獨(dú)列出術(shù)后患者具體情況，本研究納入病例均為手術(shù)切除腫瘤患者。綜合以上結(jié)果提示：放療同步替莫唑胺化療是目前治療惡性膠質(zhì)瘤的有效手段，且安全可靠。

納入的研究影響本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果論證強(qiáng)度的因素有：①本研究納入的8個(gè)RCT，僅有1個(gè)研究[11]提及隨機(jī)方法，所有研究均未描述分配隱藏情況和盲法。②放療時(shí)間、方法、總劑量的不同(其中1個(gè)研究[7]采用適形調(diào)強(qiáng)放療，5個(gè)研究[8,10-12,14]采用三維適形放療，1個(gè)研究[13]采用三維適形放療或適形調(diào)強(qiáng)放療，1個(gè)研究[9]放療方法不詳；1個(gè)研究[8]放療方式為3～4 Gy/次，3次/周，共計(jì)15～20次，總劑量56～60 Gy,5個(gè)研究[7,9,11,13-14]放療方式為2 Gy/次，5次/周，共計(jì)30次，總劑量60 Gy,2個(gè)研究[10,12]放療方式為2 Gy/次，5次/周，共計(jì)30次，總劑量60～70 Gy；4個(gè)研究[10-13]總體為術(shù)后2～4周開(kāi)始放療；3個(gè)研究[7-9]放療開(kāi)始時(shí)間不詳；3個(gè)研究[14]放療開(kāi)始時(shí)間對(duì)照組為44～74 d，觀察組為小于48 d、聯(lián)合替莫唑胺口服的方法不同(其中3個(gè)研究[9,11,13]方案為：口服TMZ劑量為75 mg/(m2·d)與放療同步進(jìn)行。放療結(jié)束后,再接受4～6個(gè)療程常規(guī)TMZ治療，劑量150～200 mg/(m2·d)，連服5、28 d為1個(gè)療程。四個(gè)研究[7-8，10,12]方案為：口服TMZ劑量為150～200 mg/(m2·d)與放療同步進(jìn)行，連服5、28 d為1個(gè)療程，累計(jì)口服3～6個(gè)周期。另外一個(gè)研究[14]方案為：隨機(jī)分配后觀察組即口服替莫唑胺200 mg/(m2·d)，連續(xù)5 d，休息3周后放療同步口服TMZ 75 mg/(m2·d)，放療結(jié)束后再接受5個(gè)療程常規(guī)TMZ治療，劑量150～200 mg/(m2·d)，連服5、28 d為1個(gè)療程。因?qū)嶒?yàn)數(shù)量較少，樣本量較小，無(wú)法具體分項(xiàng)得出結(jié)論，可能會(huì)對(duì)結(jié)果造成一定的影響。

綜上所述，放療同時(shí)聯(lián)合替莫唑胺口服化療治療術(shù)后惡性膠質(zhì)瘤患者臨床療效優(yōu)于單純采用放療，可以提高近期有效率以及1、2、3年生存率，并且并不增加不良反應(yīng)的發(fā)生，因此是治療惡性膠質(zhì)瘤的有效手段，值得臨床推廣。但因該研究中所涉及臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)量少，樣本量小，隨訪時(shí)間較短，沒(méi)有針對(duì)具體病理類型進(jìn)行分別觀察。更為詳細(xì)、準(zhǔn)確的臨床結(jié)論尚需進(jìn)一步國(guó)內(nèi)外大樣本、多中心、前瞻性、設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)得出。

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