Bcl-2基因與惡性腫瘤的研究進(jìn)展

章 瑩 陳 琦 馮永懷

（遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液內(nèi)科 貴州 遵義 563000）

1 腫瘤概述

在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域，腫瘤被定義為：個體在多重致癌因素的誘導(dǎo)下，局部組織的任意細(xì)胞失去了基因水平生長的正?？刂颇芰?，由此導(dǎo)致該組織發(fā)生了克隆性異常病變或異常增生。

一般來說，腫瘤被界定為惡性和良性兩大類。良性腫瘤對人體的負(fù)面影響較小，主要會給人體局部帶來壓迫和阻塞感，良性腫瘤對人體的影響程度一般與發(fā)生的部位和后續(xù)演化有關(guān)。惡性腫瘤對人體的負(fù)面影響則顯得較大，主要原因為：惡性腫瘤生長較快、分化不成熟，在轉(zhuǎn)移過程中會對人體內(nèi)部的正常器官和結(jié)構(gòu)功能造成負(fù)面影響，患有晚期惡性腫瘤的患者可出現(xiàn)消瘦、乏力、全身器官衰竭等癥狀，因此，惡性腫瘤的臨床致死率較高。根據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的數(shù)據(jù)，2008年，全球惡性腫瘤的發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)分別為1266萬人和756萬人，致死率達(dá)到59.71%。2013年1月11日，中國腫瘤中心發(fā)布的《2012年中國腫瘤登記年報》顯示：2012年全年，我國新發(fā)腫瘤病例達(dá)到321萬，平均每天有8550人，每分鐘有6人被確診為腫瘤。此外，根據(jù)我國衛(wèi)生部公布的數(shù)據(jù)，2008年至2012年，我國惡性腫瘤的發(fā)病率總體仍呈現(xiàn)上升趨勢，發(fā)病概率以年均3.5%-5.5%的速率遞增。

綜上所述，惡性腫瘤是全球較大的公共衛(wèi)生危機(jī)之一，極大地危害著人類的健康。因此，結(jié)合基因誘導(dǎo)因素，對腫瘤的致病機(jī)理、抗病療法進(jìn)行深入研究，顯得十分具有現(xiàn)實意義。

2 Bcl-2基因概述

2.1 Bcl-2基因的界定：Bcl-2基因首先在小鼠的B細(xì)胞淋巴瘤中被發(fā)現(xiàn)，且為Bcl-2基因家族中的重要成員，因此被稱為Bcl-2?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，Bcl-2基因?qū)θ梭w細(xì)胞的凋亡過程有著明顯的控制作用，且該基因蛋白的過表達(dá)與磷酸化也會參與到人體組織細(xì)胞的增生調(diào)控過程中，因此，該基因與腫瘤的形成和腫瘤的多藥耐藥性有著密切的聯(lián)系。

2.2 Bcl-2基因的發(fā)現(xiàn)歷程：1984年，Tsuji moto［1］等人從小鼠的B細(xì)胞濾泡性淋巴瘤染色體的斷裂點(diǎn)中率先發(fā)現(xiàn)了Bcl-2基因，他們通過進(jìn)一步的試驗證實，該基因?qū)θ梭w細(xì)胞的凋亡具有抑制作用，能夠有效延長細(xì)胞的壽命，使人體內(nèi)的細(xì)胞呈現(xiàn)過度增長，從而造成體內(nèi)細(xì)胞數(shù)目的不斷累積。1988年，Vaux［2］通過基因分化試驗證實：Bcl-2基因僅僅能夠使細(xì)胞存活的時間得到延長，而對細(xì)胞的增殖卻沒有顯著的影響。此后，醫(yī)學(xué)界的一些學(xué)者通過臨床研究證實：Bcl-2基因能夠使多種組織的細(xì)胞凋亡得到有效抑制，因此，該基因能夠應(yīng)用在抗癌治療中。1990年，Nunez G［3］通過研究確認(rèn)：Bcl-2基因的凋亡抑制功能能夠在多種腫瘤治療中得到應(yīng)用，并能夠取得較好的治療效果。

近年來，臨床醫(yī)學(xué)的研究表明：惡性腫瘤的誘發(fā)與腫瘤細(xì)胞的凋亡抑制有著密切關(guān)聯(lián)，因此，Bcl-2基因可作為某些惡性腫瘤早期診斷的標(biāo)志物。例如，Chen［4］等人應(yīng)用免疫組化的方法，對11例正常支氣管上皮細(xì)胞和40例臨床肺癌標(biāo)本進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示，支氣管上皮不典型增生的速率與Bcl-2基因蛋白的表達(dá)水平呈正比關(guān)系，因此，他們認(rèn)為：在肺癌的早期診斷中，Bcl-2基因是一種極有價值的標(biāo)志物。

2.3 Bcl-2基因的功能結(jié)構(gòu)：現(xiàn)在醫(yī)學(xué)研究證實，Bcl-2基因不僅存在于B細(xì)胞淋巴瘤中，在很多正常的組織中也能夠發(fā)現(xiàn)它們的蹤影。經(jīng)過克隆和序列檢測顯示，Bcl-2基因的結(jié)構(gòu)主要由3個外顯子構(gòu)成，在不同RNA的剪接作用下，產(chǎn)生了2個開讀框?；騼?nèi)部還包含了Bcl-2α和Bcl-2β兩種蛋白，其中，Bcl-2α蛋白由239個氨基酸構(gòu)成，而Bcl-2β蛋白則由205個氨基酸構(gòu)成。此外，錨泊結(jié)構(gòu)是Bcl-2基因附著于細(xì)胞內(nèi)膜的主要表現(xiàn)形式，其G末端呈現(xiàn)疏水性片段，該片段則由19個氨基酸組成。

Bcl-2蛋白是一種較為穩(wěn)定的蛋白，它與細(xì)胞器、線粒體膜有著緊密的關(guān)聯(lián)，主要分布在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜、核被膜和線粒體外膜上。通過現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的電鏡研究證實，Bcl-2與線粒體中復(fù)合物的內(nèi)外膜呈現(xiàn)“接壤”的關(guān)系，它與核微孔復(fù)合物有著高密度的連接關(guān)系，因此，Bcl-2蛋白在核膜中的分布十分規(guī)律，并不是無序分布的，Bcl-2的這種分布特性與其抗細(xì)胞死亡功能的發(fā)揮有著緊密聯(lián)系。

3 Bcl-2基因與惡性腫瘤

近年來，國內(nèi)外大量的研究均證實，Bcl-2基與多種惡性腫瘤的發(fā)生有著密切關(guān)系。例如，Bcl-2基因在很多惡性腫瘤組織中都呈現(xiàn)陽性表達(dá)，這說明Bcl-2基因與腫瘤的發(fā)生有著一定的相關(guān)性。此外，一些學(xué)者通過研究發(fā)現(xiàn)，Bcl-2基因在抑制細(xì)胞凋亡過程中，會呈現(xiàn)過度表達(dá)的狀況，因此，會大大增加細(xì)胞染色體突變的幾率，也會使正常細(xì)胞感染病毒的幾率得到提升，這可能是正常細(xì)胞發(fā)生癌變的關(guān)鍵原因。綜上所述，惡性腫瘤的發(fā)生、演化、病變與Bcl-2基因密切相關(guān)，研究Bcl-2與惡性腫瘤之間的聯(lián)系不僅能夠為現(xiàn)代腫瘤的診斷、治療提供新的思路，也能夠豐富基因治療學(xué)的理論研究體系，具有很強(qiáng)的現(xiàn)實價值。以下，我將通過文獻(xiàn)查閱法的形式，對國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界關(guān)于Bcl-2基因與惡性腫瘤的研究成果進(jìn)行綜述。

3.1 Bcl-2基因與肺癌：早在1998年，我國學(xué)者洪磊、錄洪芬［5］等人就對Bcl-2基因在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及其意義進(jìn)行了深入研究，他們指出：正常肺組織的Bcl-2表達(dá)比例約為0.6%-0.7%，而Bcl-2基因在肺癌組織中的表達(dá)比例要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于這個指標(biāo)。

2001年，馬冬春［6］等人則通過臨床試驗進(jìn)一步證實了肺癌組織中，Bcl-2基因存在過表達(dá)的狀況。他們提取了臨床中82例肺癌患者的患病肺組織，并將其與40例正常肺組織進(jìn)行Bcl-2基因表達(dá)對比研究，結(jié)果顯示：肺癌組織中的Bcl-2基因表達(dá)率為36.7%，而正常肺組織中的Bcl-2基因表達(dá)率則僅為7.7%。

2005年，李文琦，廖靜等［7］人研究發(fā)現(xiàn)，Bcl-2基因能夠?qū)Ψ伟┗熕幬锏恼T發(fā)凋亡起到抑制作用。利用該特性，可有效提升肺癌治療藥物的敏感程度，降低多藥耐藥的發(fā)生幾率，從而對肺癌的治療起到積極的促進(jìn)作用。

2008年，我國學(xué)者李樹鈞［8］等人采用免疫組織化學(xué)法對人耐藥小細(xì)胞肺癌抗凋亡基因的Bcl-2表達(dá)進(jìn)行了研究，并成功構(gòu)建了新耐藥相關(guān)基因的反義基因逆轉(zhuǎn)錄病毒載體。此外，通過試驗表明：新的耐藥相關(guān)基因的反義基因能夠有效抑制抗凋亡基因的Bcl-2表達(dá)，能在肺癌MDR的發(fā)生中起到關(guān)鍵效應(yīng)。

最近幾年，關(guān)于Bcl-2基因與非小細(xì)胞肺癌發(fā)生和治療的研究成為了新的學(xué)術(shù)熱點(diǎn)。2012年，我國學(xué)者戴國光［9］對Fas、Fasl和Bcl-2基因在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)進(jìn)行了深入研究。他采用流式細(xì)胞分析檢測技術(shù)對60例非小細(xì)胞肺癌腫瘤的組織和10例肺癌旁正常組織中的Bcl-2表達(dá)率進(jìn)行了測定，結(jié)果顯示Bcl-2在肺癌組織中的表達(dá)率為65.5%，在正常肺部組織中的表達(dá)率僅為15.2%，兩者呈現(xiàn)出明顯的差異化。因此，他得出結(jié)論：Bcl-2基因的表達(dá)水平對非小細(xì)胞肺癌惡性程度、病例分期的判定有著重要的參考價值，該基因有可能成為治療非小細(xì)胞肺癌的新靶點(diǎn)。

3.2 Bcl-2基因與消化道惡性腫瘤：消化道惡性腫瘤的范疇較為廣泛，致死率也十分高。近年來，國內(nèi)外科研人員關(guān)于Bcl-2基因與消化道惡性腫瘤發(fā)展、治療、預(yù)后等方面的研究成果也十分豐富。相關(guān)的研究資料顯示，Bcl-2基因在胃癌、肝癌、大腸癌等消化道惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用。

2005年，我國學(xué)者侯振江［10］等人在《Bcl-2基因在消化道腫瘤研究中的應(yīng)用》一文中詳細(xì)闡述了Bcl-2基因在胃癌、食管鱗癌、肝癌、胰腺癌、大腸癌等消化道惡性腫瘤中發(fā)生發(fā)展中的作用。例如，他指出：Bcl-2表達(dá)率的下降能夠?qū)κ彻苷衬まD(zhuǎn)化為腺癌起到促進(jìn)作用，因此，Bcl-2基因能夠成為食管癌的預(yù)后因素。同時，他的研究成果顯示：在胃癌、肝癌和大腸癌的治療過程中，通過Bcl-2基因的負(fù)調(diào)控表達(dá)，阻斷Bcl-2基因產(chǎn)物的效應(yīng)，并結(jié)合反義RNA抑制Bcl-2基因的表達(dá)作用，可以增加腫瘤細(xì)胞凋亡的敏感程度，使得放化療的成效大大提升。此外，他也指出：Bcl-2基因在消化道惡性腫瘤中發(fā)生發(fā)展的作用機(jī)制尚不明確，因此，相關(guān)的研究仍待繼續(xù)。

2012年，學(xué)者任磊［11］對Bcl-2基因與Bid在胃癌中差異性表達(dá)的意義進(jìn)行了研究。他采用免疫組織化學(xué)SP檢測法，對42例已進(jìn)行胃癌根治術(shù)患者胃切緣上皮組織和癌組織中的Bcl-2和Bid蛋白表達(dá)水平進(jìn)行了測定，結(jié)果顯示：Bcl-2在樣本胃切緣上皮組織和癌組織中的陽性率分別為69.05%和21.43%，Bcl-2蛋白的表達(dá)水平與Bid蛋白的表達(dá)水平呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)。由此他得出結(jié)論：Bcl-2蛋白的表達(dá)與患者年齡、性別、浸潤深度無明顯關(guān)系，但與患者的分化程度、疾病分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移卻有明顯統(tǒng)計學(xué)意義，因此，Bcl-2蛋白的表達(dá)率升高使得胃癌細(xì)胞凋亡的途徑不斷演化，對胃癌演進(jìn)和預(yù)后有一定的意義。

此外，學(xué)者張曙光［12］在《Bcl-2基因與大腸癌》一文中得出結(jié)論：Bcl-2與大腸癌中的PgP、GSTл、To PoⅡ的表達(dá)呈現(xiàn)正相關(guān)，Bcl-2蛋白的高表達(dá)率與大腸癌的療效、耐藥性以及預(yù)后有著明顯關(guān)聯(lián)，因此，在臨床大腸癌的治療中，研究如何抑制Bcl-2蛋白的高表達(dá)，能夠為治療耐藥性腸癌提供全新的思路。

3.3 Bcl-2基因與血液系統(tǒng)惡性腫瘤：血液系統(tǒng)惡性腫瘤也是一類常見的腫瘤疾病，醫(yī)學(xué)界關(guān)于Bcl-2基因與血液腫瘤的研究成果也較為豐富，很多學(xué)者從不同的角度提出了自身的看法。

早在2000年，我國學(xué)者周誼輝、陳方平［13］等人就對急性白血病患者體內(nèi)Bcl-2基因的表達(dá)水平和臨床表現(xiàn)進(jìn)行了相應(yīng)研究。他們通過半定量RT-PCR方法對38例急性白血病患者體內(nèi)的Bcl-2基因表達(dá)進(jìn)行了檢測，結(jié)果顯示：患者體內(nèi)的Bcl-2基因表達(dá)與臨床復(fù)發(fā)難治呈正相關(guān)，因此，他們得出結(jié)論：Bcl-2基因的高表達(dá)是急性白血病難以根治的原因之一，且Bcl-2基因的表達(dá)水平對于衡量急性白血病患者抗腫瘤藥物的敏感性有一定幫助。

2000年，學(xué)者向直富、李慧玉［14］等人則將研究的視角集中于淋巴細(xì)胞性白血病中Bcl-2基因重排這一問題上。他們應(yīng)用多聚酶鏈反應(yīng)檢測技術(shù)對9種惡性淋巴細(xì)胞性白血病標(biāo)本中的Bcl-2基因重排情況進(jìn)行了測定，結(jié)果顯示：Bcl-2基因的重排是惡性淋巴細(xì)胞白血病中常見的染色體異常情況，且與低度惡性NHL有密切關(guān)系。

2002年，朱廣榮［15］等人則對Bcl-2基因與急性白血病患者年齡、性別、復(fù)發(fā)性和原幼細(xì)胞數(shù)進(jìn)行了研究。他們應(yīng)用了逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）技術(shù)對40例急性白血病患者細(xì)胞中的Bcl-2基因表達(dá)進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示：患者體內(nèi)Bcl-2基因的表達(dá)水平與其年齡、性別、出血、白血病分型及復(fù)發(fā)性無明顯關(guān)聯(lián)。但與患者骨髓中的原幼細(xì)胞數(shù)目正比關(guān)系。因此，他們得出結(jié)論：對于急性白血病患者來說，Bcl-2基因的表達(dá)與疾病耐藥、預(yù)后判斷、化療評估及治療方案選擇有著密切關(guān)聯(lián)。

2003年，曲建華［16］等人研究了Bcl-2基因與急性髓系白血?。ˋ ML）的預(yù)后聯(lián)系。他們應(yīng)用ISH-SAG法對57例AML患者單個核細(xì)胞中的Bcl-2基因表達(dá)水平進(jìn)行了評估，并對初治組、緩解組、難治復(fù)發(fā)組患者的Bcl-2基因表達(dá)水平進(jìn)行了比對，結(jié)果顯示：Bcl-2基因的表達(dá)與疾病的臨床緩解密切相關(guān)，陰性組緩解率為76.2%，陽性組緩解率為42.1%，該基因可作為AML預(yù)后判斷和疾病治療方案制定的重要依據(jù)。

2005年，宋愛琴［17］等人將研究的視角放在了Bcl-2基因與兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的聯(lián)系中。他們利用細(xì)胞原位雜交技術(shù)對30例ALL患兒不同時期的Bcl-2 mRNA陽性表達(dá)水平進(jìn)行了測定，結(jié)果顯示：93.3%的患兒存在Bcl-2 mRNA陽性表達(dá)，由此他們得出結(jié)論：ALL患者普遍存在Bcl-2 mRNA陽性表達(dá)現(xiàn)象，Bcl-2 mRNA陽性表達(dá)與潑尼松治療反應(yīng)關(guān)系密切，對Bcl-2 mRNA陽性表達(dá)水平進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測可作為判斷ALL化療敏感性的指標(biāo)，亦可為ALL的預(yù)后判斷提供科學(xué)依據(jù)。此后，更多學(xué)者也將研究的視角放在了Bcl-2基因與兒童急性白血病的關(guān)系上，例如，2007年，學(xué)者陳浩［18］等人對兒童急性白血病 WT1和Bcl-2基因的表達(dá)及意義進(jìn)行了研究，結(jié)果同樣顯示：WT1基因和Bcl-2的表達(dá)與兒童急性白血病的發(fā)病和預(yù)后有直接關(guān)系，上述兩種基因可作為判定ALL患兒預(yù)后的關(guān)鍵指標(biāo)。

近兩年，有關(guān)急性白血病與Bcl-2基因關(guān)系的研究成果仍然層出不窮，相關(guān)的研究切入點(diǎn)也呈現(xiàn)不斷創(chuàng)新的局面。2011年，潘陽瓊［19］在其碩士論文《TAp63及Bcl-2在急性白血病中的表達(dá)及意義》中便深入研究了Bcl-2基因與急性白血病的關(guān)系。他采用RT-PCR檢測法對急性白血病患者骨髓單個核細(xì)胞中的Bcl-2 mRNA表達(dá)水平進(jìn)行了測定，結(jié)果顯示：Bcl-2基因在急性白血病患者中的表達(dá)要明顯高于非惡性血液并患者，TAp63及Bcl-2在急性白血病患者中的表達(dá)呈現(xiàn)正相關(guān)。同時，Bcl-2在A ML和ALL中的表達(dá)沒有顯著差別。因此他認(rèn)為：急性白血病細(xì)胞中Tap63可能通過調(diào)節(jié)Bcl-2發(fā)揮抗凋亡作用，以此參與到急性白血病的發(fā)生與發(fā)展中。

2012年，學(xué)者陳連香［20］對急性白血病患者mdr-1基因與Bcl-2基因的表達(dá)進(jìn)行了研究。他應(yīng)用熒光定量PCR法對37例白血病患者的mdr-1基因與Bcl-2基因表達(dá)進(jìn)行了測定，結(jié)果顯示：mdr-1基因與Bcl-2基因在AL組與正常組中的表達(dá)分別為2.319和1.420；在AL組與NR組中的表達(dá)分別為1.420和3.084；在初發(fā)組與NR組中的表達(dá)分別為0.456和3.084。其結(jié)論表明：BCL-2基因的高表達(dá)是白血病治療效果差的主要原因，易誘導(dǎo)疾病耐藥、易復(fù)發(fā)等狀況。

4 結(jié)束語

本文通過充分調(diào)研國內(nèi)外學(xué)術(shù)文獻(xiàn)，對Bcl-2基因與惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展、治療以及預(yù)后等研究成果進(jìn)行了闡述。通過國內(nèi)外學(xué)者的研究分析不難發(fā)現(xiàn)，Bcl-2基因?qū)τ趷盒阅[瘤的治療及預(yù)后判定有著重要的參考價值，因此，結(jié)合相應(yīng)的研究成果，研發(fā)基于Bcl-2基因的抗腫瘤藥物顯得勢在必行，而相應(yīng)的深入探索也必將任重而道遠(yuǎn)。

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