前列腺癌標(biāo)志物PCA3的研究進(jìn)展

朱國(guó)棟，楊志尚，吳大鵬，宋文斌，陳 煒，李 磊

（西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710061）

最新的流行病學(xué)研究統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，美國(guó)及歐洲每年前列腺癌新增病例分別為186 320例及345 900例，每年卒于前列腺癌的病例分別為28 660 及87 400例［1］。隨著我國(guó)人口老齡化以及人們生活習(xí)慣的改變，前列腺癌在我國(guó)的發(fā)病率已呈逐年上升趨勢(shì)［2］。目前前列腺癌的早期診斷仍有賴于血清前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）及經(jīng)直腸B超檢查，雖然血清PSA 檢測(cè)無(wú)疑會(huì)增加前列腺癌的早期檢出，但其缺點(diǎn)在于特異度較低，從而導(dǎo)致前列腺穿刺活檢結(jié)果陰性率較高。這種情況多見(jiàn)于血清PSA 水平介于4～10ng／mL 的人群，其前列腺穿刺活檢的陰性率約為60%～75%。血清PSA 檢測(cè)診斷前列腺癌的特異度之所以較低，在于PSA 水平升高并非前列腺癌的特征性表現(xiàn)，良性前列腺增生、前列腺炎等患者血清PSA 水平也會(huì)明顯升高。目前前列腺穿刺活檢仍為確診前列腺癌的金標(biāo)準(zhǔn)，但其仍存在一定局限性及可能的并發(fā)癥［3－4］。所以在臨床上很有必要探尋一種敏感度更高、特異性更好的腫瘤學(xué)指標(biāo)，以取代PSA，對(duì)前列腺癌患者進(jìn)行篩查，并對(duì)人群可能罹患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，同時(shí)篩查出那些需要反復(fù)行前列腺穿刺活檢的患者。目前這一領(lǐng)域，出現(xiàn)了很多新的腫瘤標(biāo)志物，如α－甲?；o酶A消旋 酶（α－methylacyl coenzyme A racemase，AMACR）、谷胱甘 肽S－轉(zhuǎn)移酶（glutathione s－transferase，GST）、前列腺 特異膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）、前列腺干細(xì) 胞抗原（prostate stem cell antigen，PSCA）等被證實(shí)具有較強(qiáng)的前列腺特異性，但對(duì)前列腺癌的診斷效果不是特別理想［5］。研究證實(shí)，前列腺癌抗原基因3（prostate cancer antigen 3，PCA3）已成為最具特異性的前列腺癌腫瘤標(biāo)志物，具有很高的組織特異性和癌特異性。本文就該基因的研究現(xiàn)狀和進(jìn)展做一全面的綜述。

1 PCA3基因簡(jiǎn)介

PCA3基因是1999年由BUSSEMAKERS等［6］通過(guò)基因展示技術(shù)最先發(fā)現(xiàn)的，最初命名為DD3（differential display code 3），該基因在人前列腺癌組織中高表達(dá)，正常前列腺及良性前列腺增生組織中PCA3表達(dá)水平較低，PCA3在其他正常組織以及非前列腺癌組織中無(wú)表達(dá)。該基因定位于人9號(hào)染色體q21－22，在前列腺上皮細(xì)胞內(nèi)表達(dá)一種非編碼mRNA，無(wú)法翻譯成蛋白質(zhì)，該mRNA 序列全長(zhǎng)約25kb，包含4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子。

2 PCA3的前列腺癌特異性

PCA3過(guò)表達(dá)與前列腺上皮癌變之間存在顯著關(guān)聯(lián)，這就意味著臨床醫(yī)師可將PCA3用于前列腺癌診斷的重要生物學(xué)指標(biāo)，但由于PCA3基因無(wú)法翻譯成蛋白質(zhì)，僅能通過(guò)檢測(cè)mRNA 來(lái)完成。mRNA 在生物體液中很容易被降解，導(dǎo)致其檢測(cè)的敏感度較低。所以，在臨床上對(duì)PCA3進(jìn)行檢測(cè)就需要大量標(biāo)本的收集，并選擇高敏感度的檢測(cè)靶標(biāo)。

由于PCA3并不在白細(xì)胞（常出現(xiàn)在體液中）中表達(dá)，提示可將體液PCA3檢測(cè)作為一種微創(chuàng)診斷工具用于前列腺癌的篩查。2003年，HESSELS等［7］首先建立了熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（real－time polymerase chain reaction，RT－PCR）技術(shù)，他們對(duì)前列腺癌患者及正常前列腺人群行經(jīng)直腸B 超檢查后，收集尿液，并對(duì)其尿沉渣細(xì)胞中PCA3mRNA 進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果證實(shí)，PCA3mRNA 僅在前列腺組織中表達(dá)，前列腺癌患者尿沉渣細(xì)胞PCA3mRNA 的平均表達(dá)水平是正常前列腺人群的66倍，對(duì)前列腺癌診斷的敏感度及特異度均較高。研究還發(fā)現(xiàn)，那些癌細(xì)胞含量在10%以下的前列腺癌組織中，PCA3基因仍平均上調(diào)11倍，這就提示檢測(cè)PCA3，可在大量正常前列腺細(xì)胞本底中區(qū)分其中含有的少量前列腺癌細(xì)胞。該研究對(duì)108例因血清PSA≥3ng／mL 行前列腺穿刺的男性人群的尿沉渣細(xì)胞中PCA3 mRNA 進(jìn)行檢測(cè)，其中24例患者經(jīng)穿刺確診為前列腺癌，PCA3對(duì)于前列腺診斷的敏感度為67%，特異度為83%，但PSA 檢測(cè)的特異度僅為22%。該研究首次證實(shí)，尿液中PCA3定量檢測(cè)有助于預(yù)測(cè)前列腺穿刺活檢結(jié)果。

趙旭蘭等［8］對(duì)26例前列腺癌、30例良性前列腺癌增生以及10 例健康志愿者外周血PCA3 mRNA的表達(dá)進(jìn)行了RT－PCR 檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，健康男性及前列腺增生患者外周血均無(wú)PCA3表達(dá)，前列腺癌患者有21 例表達(dá)，PCA3 表達(dá)陽(yáng) 性率為80.8%（21／26），前列腺癌組與健康組及良性前列腺增生組均有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01）。由此可見(jiàn)PCA3具有良好的前列腺癌特異性，檢測(cè)PCA3基因在外周血的表達(dá)對(duì)于前列腺癌診斷具有良好的特異性。

3 PCA3預(yù)測(cè)前列腺穿刺活檢結(jié)果

2006年GROSKOPF等［9］最早報(bào)道一項(xiàng)研究，收集前列腺穿刺活檢人群、已行根治性前列腺切除術(shù)后患者、以及無(wú)前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)因素的健康人群經(jīng)直腸B超檢查后的尿液沉渣標(biāo)本，檢測(cè)其PSA 及PCA3 mRNA 的表達(dá)水平，并對(duì)PCA3分?jǐn)?shù)進(jìn)行定量分析（PCA3分?jǐn)?shù)＝PCA3mRNA／PSA mRNA×100 0）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)前列腺穿刺活檢陽(yáng)性者，其平均PCA3分?jǐn)?shù)明顯高于前列腺穿刺活檢陰性者及健康人群（P＜0.01），尿液沉渣PCA3檢測(cè)對(duì)于預(yù)測(cè)前列腺癌的敏感度為69%、特異度為79%；但血清PSA 對(duì)于預(yù)測(cè)前列腺癌的特異度僅為60%。研究還發(fā)現(xiàn)，對(duì)那些血清PSA 升高、且既往前列腺穿刺活檢陰性的男性患者，其再次行前列腺穿刺活檢陽(yáng)性的風(fēng)險(xiǎn)與PCA3分?jǐn)?shù)呈正相關(guān)關(guān)系。

DERAS等［10］研究發(fā)現(xiàn)，前列腺穿刺活檢患者尿液PCA3 分?jǐn)?shù)＜5 時(shí)，前列腺穿刺活檢陽(yáng)性率為14%；當(dāng)PCA3分?jǐn)?shù)＞100時(shí)，活檢陽(yáng)性率為69%，表明PCA3分?jǐn)?shù)與前列腺穿刺活檢陽(yáng)性率呈正相關(guān)；該研究還發(fā)現(xiàn)PCA3對(duì)于前列腺癌診斷的準(zhǔn)確性與受試者血清PSA 水平及首次接受前列腺穿刺或重復(fù)穿刺無(wú)關(guān)。PCA3分?jǐn)?shù)與受試者前列腺體積以及活檢Gleason評(píng)分無(wú)顯著關(guān)聯(lián)。

但是如何選取合適的PCA3分?jǐn)?shù)界值用于前列腺癌的臨床診斷呢？目前多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外研究證實(shí)，將PCA3分?jǐn)?shù)設(shè)定為35時(shí)，對(duì)預(yù)測(cè)前列腺穿刺活檢結(jié)果的敏感度與特異度均較 好［10－13］。楊幫東等［13］對(duì)123例因血清PSA 升高和／或直腸指診異常的患者，采用RT－PCR 技術(shù)檢測(cè)其尿沉渣中PSA 及PCA3 mRNA 的表達(dá)，計(jì)算尿沉渣標(biāo)本的PCA3分?jǐn)?shù)，并結(jié)合前列腺穿刺病理結(jié)果分析不同的尿沉渣PCA3分?jǐn)?shù)臨界值對(duì)于前列腺癌診斷的敏感度及特異度。結(jié)果證實(shí)，當(dāng)將PCA3分?jǐn)?shù)臨界值設(shè)置為35時(shí)，可避免52.7%（48例）患者進(jìn)行不必要的穿刺，同時(shí)僅8.8%（8例）患者被漏診，這些漏診患者均為低危前列腺癌。PCA3分?jǐn)?shù)臨界值設(shè)定為35，對(duì)于前列腺癌診斷的敏感度、特異度分別為78.1%，69.8%，對(duì)于前列腺癌穿刺結(jié)果的預(yù)測(cè)水平較好。

CRAWFORD等［14］對(duì)來(lái)自美國(guó)50 家泌尿外科中心血清PSA 和／或直腸指檢異常的1962例男性患者尿沉渣標(biāo)本進(jìn)行PCA3分?jǐn)?shù)檢測(cè)，同時(shí)結(jié)合患者前列腺病理活檢結(jié)果進(jìn)行分析，研究發(fā)現(xiàn)共有1 913份（97.5%）尿沉渣標(biāo)本適合行PCA3檢測(cè)，其中802例患者診斷為前列腺癌，222例患者診斷為高級(jí)別前列腺上皮內(nèi)瘤變或可疑為前列腺癌，另外889例診斷為前列腺良性病變。當(dāng)將PCA3分?jǐn)?shù)臨界值設(shè)定為傳統(tǒng)35分時(shí)，假陽(yáng)性例數(shù)從1 089例下降到249例，減少77.1%，然而假陰性例數(shù)卻顯著地從17例增長(zhǎng)到413例，超過(guò)2 300%；如將PCA3分?jǐn)?shù)臨界值降至10分時(shí)，假陽(yáng)性率下降了35.4%，而假陰性率僅增長(zhǎng)了5.6%。故推薦PCA3 以較低的臨界值分?jǐn)?shù)與PSA聯(lián)合用于前列腺癌穿刺前的篩查，可顯著降低不必要的活檢。

歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)（European Association of Urology，EAU）已將尿液沉渣PCA3檢測(cè)寫入2011年前列腺癌診療指南，認(rèn)為該檢測(cè)可用于那些首次前列腺穿刺活檢陰性患者前列腺癌的診斷，PCA3分?jǐn)?shù)＞35，可作為需行反復(fù)前列腺穿刺活檢的指征［15］。2012年美國(guó)食品及藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)將PCA3 用于既往穿刺結(jié)果為陰性患者的跟蹤檢測(cè)，并將PCA3分?jǐn)?shù)臨界值定為25而非35，用于指導(dǎo)患者是否需再次接受前列腺穿刺活檢的依據(jù)。

4 前列腺癌患者外周血循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）PCA3的檢測(cè)

前列腺癌患者外周血中如能檢測(cè)到循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cell，CTC），則患者的預(yù)后較差。據(jù)此，如能檢測(cè)到CTC特異性瘤標(biāo)，則可以推測(cè)該患者腫瘤惡性度較高、分期較晚、預(yù)后較差［16］。2008年V?N?NEN等［17］首先采用定量RT－PCR技術(shù)，對(duì)67例前列腺癌患者外周血中PCA3mRNA 進(jìn)行檢測(cè)，其中包括23例局部晚期患者，以及9例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者。但僅有2 例患者在外周血中檢測(cè)到PCA3 mRNA。但MARANGONI等［18］在40 例 前列腺癌患者中，發(fā)現(xiàn)25 例患者（62.5%）外周血PCA3mRNA 為陽(yáng)性，40例BPH 患者中，發(fā)現(xiàn)15例患者（37.5%）外周血PCA3 mRNA 為陽(yáng)性。JOST等［19］采用免疫磁珠分選技術(shù)，從前列腺癌患者的外周血中獲取CTC 細(xì)胞，并檢測(cè)了這些CTC 細(xì)胞中PSA、PCA3以及TMPRSS2：ERG 融合基因mRNA的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)17例雄激素依賴性前列腺患者外周血CTC細(xì)胞均為PCA3陰性；16例雄激素非依賴前列腺癌患者中有5例（31%）患者的外周血CTC細(xì)胞為PCA3陽(yáng)性，這就提示去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者外周血CTC 細(xì)胞可能高表達(dá)PCA3?？傊瑱z測(cè)前列腺癌患者外周血CTC細(xì)胞PCA3mRNA 簡(jiǎn)便、可行，但目前的研究結(jié)果對(duì)于前列腺癌患者預(yù)后的判定尚不明確，需進(jìn)一步開(kāi)展相關(guān)研究。

5 PCA3預(yù)測(cè)前列腺癌患者的預(yù)后

由于PCA3在前列腺癌組織中特異性高表達(dá)，并可預(yù)測(cè)前列腺穿刺活檢的結(jié)果，目前已有研究認(rèn)為可將PCA3 用于預(yù)測(cè)前列腺癌患者的預(yù)后。2011年AUPRICH等［20］對(duì)行根治性前列腺切除術(shù)的305例局限性前列腺癌患者，術(shù)前檢測(cè)患者尿液沉渣PCA3分?jǐn)?shù)，研究PCA3分?jǐn)?shù)與患者腫瘤分期及預(yù)后之間的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PCA3分?jǐn)?shù)與腫瘤大小有關(guān)，但與是否存在精囊腺或包膜侵犯無(wú)之間關(guān)系；另外，腫瘤Gleason分?jǐn)?shù)≥7 的患者其平均PCA3 分?jǐn)?shù)顯著較高，但尿液沉渣PCA3分?jǐn)?shù)無(wú)法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)腫瘤惡性度較高的患者，其由此可見(jiàn)PCA3分?jǐn)?shù)可用于初步區(qū)分腫瘤臨床分期較晚的患者。另外，AUPRICH等［21］認(rèn)為腫瘤惡性程度較高的患者之所以尿液沉渣PCA3分?jǐn)?shù)不一定升高，可能是因?yàn)檫@些分化程度較差的腫瘤組織丟失了原本的腺管結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞表達(dá)的PCA3mRNA 很難排泄入尿液中，所以盡管腫瘤惡性度很高，但尿液沉渣中檢測(cè)到的PCA3mRNA 水平卻很低。

VAN POPPEL等［22］報(bào)道顯示前列腺癌患者尿沉渣PCA3分?jǐn)?shù)越高，患者腫瘤活檢及病理Gleason分級(jí)，臨床分期也越高。這一類似結(jié)果同時(shí)也被PLOUSSARD等［23］及DURAND等［24］所報(bào)道。但另外一些研究卻發(fā)現(xiàn)，PCA3分?jǐn)?shù)并不一定與晚期腫瘤直接關(guān)聯(lián)［25－27］，所有仍有必要就這一問(wèn)題展開(kāi)進(jìn)一步研究。由此可見(jiàn)，尿液沉渣PCA3分?jǐn)?shù)測(cè)定對(duì)于預(yù)測(cè)局部晚期或惡性度較高的前列腺癌而言，價(jià)值有限，仍需開(kāi)展大規(guī)模的臨床研究進(jìn)一步評(píng)估。

6 PCA3與其他前列腺癌檢測(cè)指標(biāo)的比較

對(duì)比PCA3與其他檢測(cè)前列腺癌的指標(biāo)意義重大，PLOUSSARD等［28］證實(shí)，PCA3 分?jǐn)?shù)＞30，是 前列腺穿刺活檢結(jié)果陽(yáng)性的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)（P＜0.001），但總PSA（total prostate specific antigen，tPSA）和游離PSA（free prostate specific antigen，fPSA）百分比（%fPSA）對(duì)于前列腺癌的預(yù)測(cè)結(jié)果并不滿意（P＝0.125）。MARKS等［29］證 實(shí)，PCA3 比總PSA 和游離PSA 百分比（%fPSA）對(duì)于預(yù)測(cè)前列腺穿刺結(jié)果更加可靠。HAESE等［30］將PCA3分?jǐn)?shù)設(shè)置為35，發(fā)現(xiàn)其對(duì)前列腺穿刺結(jié)果預(yù)測(cè)的敏感度為47%，特異度為72%；但是%fPSA 對(duì)于前列腺穿刺結(jié)果預(yù)測(cè)的特異度僅為23%。該研究提示，對(duì)于反復(fù)行前列腺穿刺活檢的患者而言，PCA3對(duì)于前列腺穿刺活檢結(jié)果預(yù)測(cè)的優(yōu)勢(shì)遠(yuǎn)大于PSA 或%fPSA。

PERDON?等［31］報(bào)道了一項(xiàng)將PCA3與前列腺健康指數(shù)（prostate health index，Phi）分別用于前列腺癌檢測(cè)的對(duì)比研究，該研究一共納入了160例首次接受前列腺活檢的患者，其中包括47例確診前列腺癌的患者，采用多變量回歸分析研究顯示，PCA3 與Phi均為前列腺癌的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，作者認(rèn)為將PCA3與Phi檢測(cè)聯(lián)合起來(lái)進(jìn)行分析，可顯著提高預(yù)測(cè)前列腺癌的價(jià)值。

STEPHAN等［32］于2013年報(bào)道 了一項(xiàng)有關(guān)PCA3、Phi、跨膜絲 氨酸蛋 白酶2（transmembrane serine protease 2，TMPRSS2）基因和ETS轉(zhuǎn)錄因子家族成員相關(guān)基因（ETS－related gene，ERG）融合基因TMPRSS2：ERG，對(duì)于檢測(cè)前列腺癌效能的對(duì)比研究。該項(xiàng)目共納入246例接受前列腺癌活檢的患者，其中包括110例確診前列腺癌的患者，研究發(fā)現(xiàn)，PCA3及Phi的檢測(cè)效能優(yōu)于PSA、%fPSA、TMPRSS2：ERG，另外將PCA3聯(lián)合Phi可顯著提升預(yù)測(cè)前列腺癌的準(zhǔn)確性。將診斷前列腺癌的敏感度設(shè)定為90%時(shí)，PCA3 對(duì)于前列腺癌診斷的特異度為33.8%，顯著高于Phi（21.3%）以及TMPRSS2：ERG（10.3%）。最 近LEYTEN等［33］報(bào)道了 一項(xiàng)包 括443例患者在內(nèi)的大型多中心前瞻性對(duì)照研究結(jié)果顯示，總體而言PCA3比TMPRSS2：ERG 對(duì)于前列腺癌的檢出率高，但TMPRSS2：ERG 可檢出Gleason評(píng)分≥7，臨床分期T3～T4 的晚期前列腺癌患者，PCA3卻無(wú)法檢出這類晚期前列腺癌患者?？梢?jiàn)PCA3相對(duì)于其他幾個(gè)指標(biāo)而言對(duì)于檢測(cè)前列腺癌具有明顯優(yōu)勢(shì)，但仍存在一定局限性。

7 展 望

PCA3對(duì)于那些因血清PSA 升高而需反復(fù)進(jìn)行前列腺穿刺的患者而言（例如慢性前列腺炎、前列腺增生、急性尿潴留等）意義較大［34］。對(duì)于那些前列腺穿刺活檢陰性以及PCA3分?jǐn)?shù)較低的患者而言，可采取保守隨訪觀察；對(duì)那些前列腺穿刺活檢陰性但PCA3分?jǐn)?shù)較高的患者而言，應(yīng)采取積極的影像學(xué)檢查以探尋腫瘤。如果患者確診為前列腺癌但其PCA3分?jǐn)?shù)較低，這類患者多為低危前列腺癌，對(duì)其可進(jìn)行保守觀察、隨訪；如果患者前列腺穿刺結(jié)果為陽(yáng)性且PCA3分?jǐn)?shù)較高，這類患者往往罹患高危前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)較高，泌尿外科醫(yī)生應(yīng)對(duì)其采取積極干預(yù)治療［35］。在今后的臨床實(shí)踐中，可在首次行前列腺穿刺活檢前檢測(cè)尿液PCA3以對(duì)患者罹患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估；前列腺根治性切除術(shù)以及放療后，檢測(cè)尿液PCA3以評(píng)估是否存在腫瘤局部復(fù)發(fā)，對(duì)其進(jìn)行監(jiān)測(cè)、隨訪；對(duì)行內(nèi)分泌治療的前列腺癌患者檢測(cè)尿液PCA3水平以評(píng)估療效。

PCA3對(duì)于前列腺癌的篩查、診斷、預(yù)后監(jiān)測(cè)等多個(gè)方面意義重大，但對(duì)該基因分子生物學(xué)的特性和功能還未完全了解，檢測(cè)方法標(biāo)準(zhǔn)化以及PCA3分?jǐn)?shù)的判定界值需進(jìn)一步完善，PCA3與前列腺癌發(fā)生、演進(jìn)機(jī)制并不清楚，需要更多的基礎(chǔ)及臨床試驗(yàn)進(jìn)一步研究。

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