膀胱癌病因?qū)W研究進(jìn)展

白云金，李金洪，魏強(qiáng)綜述，韓平審校

（四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科，四川成都 610041）

膀胱癌是危害人類生命和健康的常見惡性腫瘤，據(jù)估計(jì)2014年美國(guó)膀胱癌新發(fā)病例為74 690例，死亡病例為15 580例［1］，我國(guó)2003～2007年總體發(fā)病率為6.69／10萬(wàn)，死亡率為2.53／10萬(wàn)，呈逐漸上升趨勢(shì)［2］。膀胱癌發(fā)生發(fā)展是多因素、多步驟復(fù)雜變化過程，近年國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)膀胱癌病因進(jìn)行大量研究，認(rèn)為膀胱癌的發(fā)生與致癌物的長(zhǎng)期慢性刺激密切相關(guān)，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的膀胱發(fā)病危險(xiǎn)因素包括吸煙、相關(guān)職業(yè)暴露、飲食、長(zhǎng)期使用某些藥物、性別以及基因多態(tài)性等。本文就膀胱癌病因?qū)W研究進(jìn)展予以綜述。

1 遺傳易感性

致癌物致癌作用需多種酶參與，而這些酶在人群中呈多態(tài)性分布，對(duì)致癌物解毒作用各異。N－乙酰轉(zhuǎn)移酶（N－acetyltran sferase，NAT）的激活與芳香胺乙?；芮邢嚓P(guān)。人體中NAT 編碼基因有NAT1和NAT2兩種。NAT1與膀胱癌易感性無(wú)關(guān)，NAT2乙?；徛呋及螂装茁矢?，在吸煙人群中更為顯著［3］。谷胱甘肽－S－轉(zhuǎn)移酶（Glutathione S－transferases，GSTs）是多環(huán)芳烴解毒的重要基因。在GSTs超家族中，有功能的類型為GSTM1、GSTP1 和GSTT1。GSTM1缺失1拷貝和2拷貝患膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)分別增加1.2、1.9倍［4］。低活性GSTA1吸煙者患膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)是高活性非吸煙者3.5倍［5］。在吸煙人群中，GSTA／M1 相互作用亦會(huì)增加患膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)。GSTP1基因第105位密碼子若為纈氨酸則會(huì)增加膀胱癌易感性，尤其是高級(jí)別或浸潤(rùn)性膀胱癌，GSTM1和GSTT1基因缺失會(huì)降低機(jī)體對(duì)致癌物質(zhì)解毒作用，增加患膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)［6］。

內(nèi)源性和外源性因素均可影響DNA 穩(wěn)定性。DNA 修復(fù)在保持其穩(wěn)定性過程中起重要作用。切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因4（excision repair cross－complementing gene，ERCC4）和ERCC2多態(tài)性均與膀胱癌易感性相關(guān)［7－8］。X 射線交叉互補(bǔ)基因1（XRCC1）R399QQ 基因型可降低吸煙者膀胱癌易感性，而XRCC1R194W 和R280H 多態(tài)性增加膀胱癌易感性［9］。SOBTI等［10］發(fā)現(xiàn)著 色性干皮病基因XPD Gln等位基因會(huì)增加膀胱癌易感性，尤其是吸煙和飲酒者。

凋亡是維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要環(huán)節(jié)，若此過程紊亂可導(dǎo)致腫瘤形成。FAS及其配體FASL 是傳遞凋亡信號(hào)重要組成部分。研究證實(shí)FAS－1377AA 基因多態(tài)性會(huì)增加患癌風(fēng)險(xiǎn)［11］。死亡受體4（death receptor 4，DR4）亦是調(diào)節(jié)凋亡重要組成部分，其功能喪失可誘發(fā)膀胱癌，與吸煙具有協(xié)同效應(yīng)［12］。CAPS8是細(xì)胞內(nèi)抑制細(xì)胞過度增殖的關(guān)鍵防御機(jī)制。CASP8－652 6N 插入或缺失基因型可降低患膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)。

MicroRNAs 是調(diào)節(jié)基因表達(dá)的非編碼單鏈RNA，異常表達(dá)與癌癥發(fā)生和臨床結(jié)局密切相關(guān)。MicroRNAs通過調(diào)節(jié)原癌基因和抑癌基因影響腫瘤發(fā)生。miR－146ars2910164C等位基因可降低膀胱癌易感性，而GC／CC 基因型可降低膀胱癌復(fù)發(fā)率［13］。Toll樣受體（Toll－like receptors，TLRs）是免疫受體分子，是機(jī)體免疫系統(tǒng)中重要物質(zhì)。研究顯示TLR2可能與膀胱癌易感性相關(guān)。

2 環(huán)境因素

2.1 吸煙與被動(dòng)吸煙 吸煙是膀胱癌主要致病因素，據(jù)估計(jì)50%膀胱癌與吸煙有關(guān)，香煙煙霧中含有大約60種致癌物，大多數(shù)為芳香胺和多環(huán)芳香烴。據(jù)統(tǒng)計(jì)，既往吸煙者患膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)是非吸煙者2.2倍，而目前吸煙者是非吸煙者4.1倍［14］。

吸煙方式不同、煙草種類不同，患膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)亦不相同。黑色煙草含高濃度萘胺和亞硝胺，比吸金黃色煙草煙民患膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)高，后者戒煙時(shí)間越長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)越低，前者無(wú)此效應(yīng)［15］。吸未過濾香煙比吸過濾香煙煙民膀胱癌罹患風(fēng)險(xiǎn)高50%，將煙霧吸入胸腔者則更高［14］。吸煙不僅影響膀胱癌發(fā)病率，同時(shí)也影響膀胱癌分級(jí)分期和預(yù)后。與非吸煙膀胱癌患者相比，吸煙者呈高分級(jí)、高分期，且腫瘤特異性死亡率高，然而戒煙可改善預(yù)后，50歲前戒煙可降低50%患膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)［16］。目前關(guān)于被動(dòng)吸煙是否增加膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)尚無(wú)定論。有研究證實(shí)被動(dòng)吸煙是非吸煙女性患膀胱癌危險(xiǎn)因素［17］，但Meta分析顯示二者并無(wú)關(guān)系［17］。被動(dòng)吸煙可部分解釋有腫瘤家族史者患膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)升高。

2.2 職業(yè)暴露 職業(yè)暴露是除吸煙之外另一明確危險(xiǎn)因素，所涉及行業(yè)包括燃料、染料、橡膠、皮革、理發(fā)、卡車司機(jī)等，據(jù)估計(jì)約20%膀胱癌是由職業(yè)性暴露因素所致［15］。其主要致癌物質(zhì)為芳香胺，潛伏期約30～50年，大劑量、長(zhǎng)時(shí)間接觸可縮短潛伏期。目前工作條件改善，使職業(yè)相關(guān)膀胱癌發(fā)病率降低。近期研究發(fā)現(xiàn)在男性中僅7.1%膀胱癌與職業(yè)暴露相關(guān)，這說(shuō)明職業(yè)性膀胱癌是可預(yù)防的。美發(fā)師暴露于芳香胺等致癌物，其患膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)增加，但個(gè)人使用染發(fā)劑與膀胱癌易感性無(wú)關(guān)［19］。由于男性農(nóng)業(yè)工作者長(zhǎng)期接觸農(nóng)藥其患膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)亦會(huì)增加［17］，這與醌氧化還原酶（quinone oxidoreductases，NQO1）和超氧化物歧化酶（SOD2）基因多態(tài)性相關(guān)［20］。

2.3 空氣污染 在歐洲最主要環(huán)境污染物是顆粒物（particulate matter，PM），90%～95%人口生活在PM2.5高于WHO 空氣質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的環(huán)境中。全球成人死亡率部分可歸因于暴露于PM2.5 超標(biāo)環(huán)境。PM2.5主要通過刺激機(jī)體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，釋放活性氧，破壞DNA 或直接誘導(dǎo)突變導(dǎo)致癌變［21］。有機(jī)染料燃燒可產(chǎn)生大量多環(huán)芳香烴，國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)已將柴油廢氣列入人類致癌物質(zhì)之一，暴露于尾氣中的司機(jī)、郵遞員、燃?xì)庹竟ぷ魅藛T等人群膀胱癌發(fā)病率會(huì)上升［22］?；蚨鄳B(tài)性亦可予以個(gè)體對(duì)固體燃料煙霧易感性［21］。最近PARENT等［23］證實(shí)交通相關(guān) 污染空氣中的NO2會(huì)增加患前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)。

3 基因與基因、環(huán)境相互作用

基因與環(huán)境相互作用是人類保持健康和疾病發(fā)生的基礎(chǔ)?；蛲蛔儠?huì)影響機(jī)體對(duì)營(yíng)養(yǎng)素的利用而增加患癌風(fēng)險(xiǎn)。GOERLITZ等［24］證 實(shí)NQO1 和SOD2基因多態(tài)性通過調(diào)節(jié)機(jī)體氧化反應(yīng)而影響機(jī)體對(duì)吸煙和血吸蟲等致癌因素的易感性。IL－6變體基因型增加煙民膀胱癌易感性［25］。在膀胱癌病因?qū)W研究中，基因與基因之間相互作用也有報(bào)道。CHEN等［26］研究發(fā)現(xiàn)CCNH V270A、ERCC6 M1097V 和RAD23BA249V 之間相互作用使得患膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)增加，是這些位點(diǎn)等位基因型的30倍。在中國(guó)人群中，IL－13C－1055T和IL－13Arg130Gln相互作用使吸煙者膀胱癌發(fā)病率增加［27］。

4 液體攝入與飲食

從暴露于致癌物到癌癥形成這一過程可被諸多因素干預(yù)、破壞。ZHOU等［28］研究發(fā)現(xiàn)，攝入大量液體增加排尿次數(shù)，可減少致癌物與膀胱上皮接觸，從而降低患膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)。但污染液體攝入會(huì)增加患膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)，其原因在于尿液增多時(shí)膀胱膨脹，致癌物與上皮緊密接觸，同時(shí)液體攝入增多意味著致癌物攝入增多；另外稀釋的尿液將掩蓋血尿癥狀，降低腫瘤發(fā)現(xiàn)機(jī)會(huì)。Meta分析證實(shí)飲用30年經(jīng)氯消毒的自來(lái)水且水中三鹵甲烷≥25μg／L 時(shí)，可增加膀胱癌發(fā)病率［29］。目前已明確飲用水中砷濃度≥50μg／L 會(huì)增加患膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)。最近研究發(fā)現(xiàn)血中砷濃度≥7 μg／L時(shí)，膀胱癌罹患風(fēng)險(xiǎn)增加2～3 倍［30］；高暴露（≥335μg／L）40年后，其危險(xiǎn)度仍相當(dāng)高（OR＝6.83，95%CI3.84～12.32）［31］，且與吸煙具有協(xié)同效應(yīng)。

不同種類液體攝入對(duì)膀胱癌發(fā)病率影響不盡相同。大量攝入茶可增加吸煙者膀胱癌發(fā)病率，但攝入黑茶對(duì)女性起保護(hù)作用［32］。對(duì)于亞洲人群飲用牛奶和綠茶可降低膀胱癌發(fā)病率［33－34］。咖啡烘焙過程中可產(chǎn)生致癌性多環(huán)芳烴，但研究表明二者并無(wú)關(guān)系［35］，甚至有研究認(rèn)為每天增加一杯咖啡可降低3%患癌風(fēng)險(xiǎn)［36］。目前認(rèn)為酒精攝入與膀胱癌無(wú)關(guān)［37］。

近年來(lái)，有關(guān)飲食對(duì)膀胱癌的影響倍受人們關(guān)注，已有研究調(diào)查二者關(guān)系。多數(shù)研究顯示大量攝入水果和蔬菜起保護(hù)作用，十字花科蔬菜和柑橘類水果最為顯著［38］，這與攝入食物中微量元素、維生素和抗氧化劑有關(guān)。研究證實(shí)大量攝入硒元素可通過抗氧化、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、誘導(dǎo)凋亡等機(jī)制降低膀胱癌發(fā)病率［39］。目前中國(guó)人飲食已向高能量、高脂肪、低纖維轉(zhuǎn)變。肉類攝入是膀胱癌危險(xiǎn)因素，攝入越多危險(xiǎn)性越高，紅肉和加工肉分別增加17%、10%患癌風(fēng)險(xiǎn)［40］。一般認(rèn)為攝入魚類能降低膀胱癌致病風(fēng)險(xiǎn)，但研究認(rèn)為二者并無(wú)關(guān)系［41］。

5 藥 物

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）、肥胖是癌癥的危險(xiǎn)因素，這與胰島素、胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulinlike growth factor，IGF）和炎癥相關(guān)。據(jù)估計(jì)DM 可使膀胱癌發(fā)病率增加29%［42］。DM 治療藥物與癌癥亦具有相關(guān)性。吡格列酮和胰島素可增加膀胱癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，羅格列酮和二甲雙胍與膀胱癌無(wú)關(guān)，其中二甲雙胍主要降低消化道腫瘤發(fā)病率［43－46］。在美國(guó)肥胖已是普遍存在的健康問題，2／3成年人體重超標(biāo)。Meta分析［47］顯示肥胖可增加患膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)，與糖尿病有關(guān)，因多數(shù)T2DM 伴肥胖。

目前非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥（non－steroidal anti－inflammatory drugs，NSAIDs）應(yīng)用較為廣泛，與膀胱癌發(fā)病密切相關(guān)。非阿司匹林NSAIDs可降低非吸煙者43%患膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)［48］。最新發(fā)現(xiàn)服用布洛芬可降低患膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)，服用長(zhǎng)達(dá)10年者尤為顯著［49］。另外，馬兜鈴酸不僅可導(dǎo)致腎損害，而且可導(dǎo)致尿路上皮癌。YANG等［50］研究證實(shí)接觸含馬兜鈴酸中草藥者患尿路上皮癌的風(fēng)險(xiǎn)增加（HR＝2.4，95%CI1.1～5.3，P＝0.03），且此關(guān)系獨(dú)立于吸煙和飲用水中砷的暴露。

6 性 別

膀胱癌發(fā)病與預(yù)后存在明顯性別差異，男女之比約為4∶1。吸煙、職業(yè)暴露等危險(xiǎn)因素可部分解釋該差異；前列腺增生引起尿潴留，使尿液中致癌物與膀胱黏膜接觸時(shí)間延長(zhǎng)，也可部分解釋該差異。目前眾多學(xué)者認(rèn)為性激素及其受體是主要原因。已明確在膀胱組織中存在雄激素受體和雌激素受體。在N－丁基（4－羥丁基）亞硝胺誘導(dǎo)下，敲除AR 的小鼠未患膀胱癌，而未敲除者50%患病。表皮生長(zhǎng)因子可通過PI3K／AKT 和MAPK 通路激活其受體加強(qiáng)雄激素受體反式激活［51］，活化的雄激素受體調(diào)節(jié)p53－PCNA DNA 修復(fù)信號(hào)促進(jìn)膀胱癌發(fā)生［52］。

對(duì)于女性，雌激素與孕酮聯(lián)合替代治療和口服避孕藥對(duì)膀胱癌發(fā)病起保護(hù)作用，而單獨(dú)用雌激素?zé)o此現(xiàn)象［53］。在一定程度內(nèi)分娩次數(shù)越多、首胎分娩年齡越大者患膀胱癌幾率越低，這與暴露于雌激素時(shí)間有關(guān)，時(shí)間越長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)越低。相對(duì)于未生產(chǎn)者，產(chǎn)2胎和≥3胎分別降低15%、24%患膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)，在20歲之前分娩較20～24歲分娩風(fēng)險(xiǎn)高［54］。

7 感染與其他疾病

膀胱癌發(fā)生發(fā)展與尿路感染（urinary tract infections，UTIs）具有密切關(guān)系。70%～80%UTIs由E 大腸桿 菌引起，通過激 活NF－κB 通路誘 發(fā)膀胱癌［55］。在男性UTIs 中35%與HPV 感染有 關(guān)。HPV 感染使E2基因失活，導(dǎo)致E6、E7基因過度表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞增殖誘發(fā)癌癥。Meta分析已報(bào)告HPV感染與膀胱癌相關(guān)（OR＝2.13，95%CI1.54～2.95）［56］。長(zhǎng)期放置尿管和埃及血吸蟲感染易誘發(fā)鱗狀細(xì)胞癌，主要由于感染細(xì)菌將尿液中硝酸鹽分解為亞硝酸鹽產(chǎn)生致癌作用。膀胱結(jié)石伴炎癥可增加患膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)［57］。另外，盆腔放射可引起膀胱癌，如前列腺癌患者接受放療發(fā)生膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加［58］。

綜上所述，膀胱癌發(fā)生發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜變化的過程，多種因素參與其中。更多的病因需進(jìn)一步明確，明確并控制膀胱癌致病因素，對(duì)降低膀胱癌的發(fā)病率和提高膀胱癌的生存率具有重要意義。

［1］SIEGEL R，MA J，ZOU Z，et al.Cancer statistics，2014［J］.CA Cancer J Clin，2014，64（1）：9－29.

［2］溫登瑰，單保恩，張思維，等.2003－2007年中國(guó)腫瘤登記地區(qū)膀胱癌的發(fā)病率與死亡分析［J］.腫瘤，2012，32（4）：256－262.

［3］WU K，WANG X，XIE Z，et al.N－acetyltransferase 1polymorphism and bladder cancer susceptibility：a meta－analysis of epidemiological studies［J］.J Int Med Res，2013，41（1）：31－37.

［4］GARCIA－CLOSAS M，MALATS N，SILVERMAN D，et al.NAT2slow acetylation，GSTM1 null genotype，and risk of bladder cancer：results from the Spanish Bladder Cancer Study and meta－analyses［J］.Lancet，2005，366（9486）：649－659.

［5］MATIC M，PEKMEZOVIC T，DJUKIC T，et al.GSTA1，GSTM1，GSTP1，and GSTT1polymorphisms and susceptibility to smoking－related bladder cancer：A case－control study［J］.Urol Oncol，2013，31（7）：1184－1192.

［6］SAFARINEJAD MR，SAFARINEJAD S，SHAFIEI N，et al.Association of genetic polymorphism of glutathione S－transferase（GSTM1，GSTT1，GSTP1）with bladder cancer susceptibility［J］.Urol Oncol，2013，31（7）：1193－1203.

［7］LI C，JIANG Z，LIU X.XPD Lys（751）Gln and Asp（312）Asn polymorphisms and bladder cancer risk：a meta－analysis［J］.Mol Biol Rep，2010，37（1）：301－309.

［8］SOBTI RC，KAUR S，SHARMA VL，et al.Susceptibility of XPD and RAD51genetic variants to carcinoma of urinary bladder in North Indian population［J］.DNA Cell Biol，2012，31（2）：199－210.

［9］LI S，PENG Q，CHEN Y，et al.DNA repair gene xrcc1polymorphisms，smoking，and bladder cancer risk：a meta－analysis［J］.PLoS One，2013，8（9）：e73448.

［10］SOBTI RC，KAUR S，SHARMA VL，et al.Susceptibility of XPD and RAD51genetic variants to carcinoma of urinary bladder in North Indian population.DNA Cell Biol 2012；31（2）：199－210.

［11］ZHANG Z，XUE H，GONG W，et al.FAS promoter polymorphisms and cancer risk：a meta－analysis based on 34case－control studies［J］.Carcinogenesis，2009，30（3）：487－493.

［12］WANG M，WANG M，CHENG G，et al.Genetic variants in the death receptor 4gene contribute to susceptibility to bladder cancer［J］.Mutat Res.2009，661（1－2）：85－92.

［13］WANG M，CHU H，LI P，et al.Genetic variants in miRNAs predict bladder cancer risk and recurrence［J］.Cancer Res，2012，72（23）：6173－6182.

［14］FREEDMAN ND，SILVERMAN DT，HOLLENBECK AR，et al.Association between smoking and risk of bladder cancer among men and women［J］.JAMA，2011，306（7）：737－745.

［15］BURGER M，CATTO JW，DALBAGNI G，et al.Epidemiology and risk factors of urothelial bladder cancer［J］.Eur Urol，2013，63（2）：234－241.

［16］LOTAN Y，DAUDON M，BRUYERE F，et al.Impact of fluid intake in the prevention of urinary system diseases：a brief review［J］.Curr Opin Nephrol Hypertens，2013，22Suppl 1：S1－10.

［17］AMR S，DAWSON R，SALEH DA，et al.Agricultural workers and urinary bladder cancer risk inEgypt［J］.Arch Environ Occup Health，2014，69（1）：3－10.

［18］VAN HEMELRIJCK MJ，MICHAUD DS，CONNOLLY GN，et al.Secondhand smoking，4－aminobiphenyl，and bladder cancer：two meta－analyses［J］.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2009，18（4）：1312－1320.

［19］ROS MM，GAGO－DOMINGUEZ M，ABEN KK，et al.Personal hair dye use and the risk of bladder cancer：a case－control study from The Netherlands［J］.Cancer Causes Control，2012，23（7）：1139－1148.

［20］AMR S，DAWSON R，SALEH DA，et al.Pesticide，gene polymorphisms and bladder cancer among egyptian agricultural workers［J］.Arch Environ Occup Health，2013.［Epub ahead of print］

［21］LIM WY，SEOW A.Biomass fuels and lung cancer［J］.Respirology，2012，17（1）：20－31.

［22］BENBRAHIM－TALLAA L，BAAN RA，GROSSE Y，et al.International agency for research on cancer monograph working group.carcinogenicity of diesel－engine and gasoline－engine exhausts and some nitroarenes［J］.Lancet Oncol，2012，13（7）：663－664.

［23］PARENT ME，GOLDBERG MS，CROUSE DL，et al.Trafficrelated air pollution and prostate cancer risk：a case－control study inMontreal，Canada［J］.Occup Environ Med，2013，70（7）：511－558.

［24］GOERLITZ D，AMR S，DASH C，et al.Genetic polymorphisms in NQO1and SOD2：Interactions with smoking，schistosoma infection，and bladder cancer risk in Egypt［J］.Urol Oncol，2013，pii：S1078－1439（13）00286－X.

［25］LEIBOVICI D，GROSSMAN HB，DINNEY CP，et al.Polymorphisms in inflammation genes and bladder cancer：from initiation to recurrence，progression，and survival［J］.J Clin Oncol，2005，23（24）：5746－5756.

［26］CHEN M，KAMAT AM，HUANG M，et al.High－order interactions among genetic polymorphisms in nucleotide excision repair pathway genes and smoking in modulating bladder cancer risk［J］.Carcinogenesis，2007，28（10）：2160－2165.

［27］CHU H，WANG M，ZHANG Z.Bladder cancer epidemiology and genetic susceptibility［J］.J Biomed Res，2013，27（3）：170－178.

［28］ZHOU J，SMITH S，GIOVANNUCCI E，et al.Reexamination of total fluid intake and bladder cancer in the Health Professionals Follow－up Study Cohort［J］.Am J Epidemiol，2012，175（7）：696－705.

［29］VILLANUEVA CM，CANTOR KP，KING WD，et al.Total and specific fluid consumption as determinants of bladder cancer risk［J］.Int J Cancer，2006，118（8）：2040－2047.

［30］FEKI－TOUNSI M，OLMEDO P，GIL F，et al.Low－level arsenic exposure is associated with bladder cancer risk and cigarette smoking：a case－control study among men inTunisia［J］.Environ Sci Pollut Res Int，2013，20（6）：3923－3931.

［31］STEINMAUS CM，F(xiàn)ERRECCIO C，ROMO JA，et al.Drinking water arsenic in northern chile：high cancer risks 40years after exposure cessation［J］.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2013，22（4）：623－630.

［32］WU S，LI F，HUANG X，et al.The association of tea consumption with bladder cancer risk：a meta－analysis［J］.Asia Pac J Clin Nutr，2013，22（1）：128－137.

［33］MAO QQ，DAI Y，LIN YW，et al.Milk consumption and bladder cancer risk：a meta－analysis of published epidemiological studies［J］.Nutr Cancer，2011，63（8）：1263－1271.

［34］WANG X，LIN YW，WANG S，et al.A meta－analysis of tea consumption and the risk of bladder cancer［J］.Urol Int，2013，90（1）：10－16.

［35］ZHOU Y，TIAN C，JIA C.A dose－response meta－analysis of coffee consumption and bladder cancer［J］.Prev Med，2012，55（1）：14－22.

［36］YU X，BAO Z，ZOU J，et al.Coffee consumption and risk of cancers：a meta－analysis of cohort studies［J］.BMC Cancer，2011，11：96.

［37］MENEZES RF，BERGMANN A，THULER LC.Alcohol consumption and risk of cancer：a systematic literature review［J］.Asian Pac J Cancer Prev，2013，14（9）：4965－4972.

［38］PARK SY，OLLBERDING NJ，WOOLCOTT CG，et al.Fruit and vegetable intakes are associated with lower risk of bladder cancer among women in the Multiethnic Cohort Study［J］.J Nutr，2013，143（8）：1283－1292.

［39］AMARAL AF，CANTOR KP，SILVERMAN DT，et al.Selenium and bladder cancer risk：a meta－analysis［J］.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2010，19（9）：2407－2415.

［40］WANG C，JIANG H.Meat intake and risk of bladder cancer：a meta－analysis［J］.Med Oncol，2012，29（2）：848－855.

［41］LI Z，YU J，MIAO Q，et al.The association of fish consumption with bladder cancer risk：a meta－analysis［J］.World J Surg Oncol，2011，9：107.

［42］ZHU Z，ZHANG X，SHEN Z，et al.Diabetes mellitus and risk of bladder cancer：a meta－analysis of cohort studies［J］.PLoS One，2013，8（2）：e56662.

［43］FRANCIOSI M，LUCISANO G，LAPICE E，et al.Metformin therapy and risk of cancer in patients with type 2diabetes：sys－tematic review［J］.PLoS One，2013，8（8）：e71583.

［44］BOSETTI C，ROSATO V，BUNIATO D，et al.Cancer risk for patients using thiazolidinediones for type 2diabetes：a meta－analysis［J］.Oncologist，2013，18（2）：148－156.

［45］TSENG CH.Rosiglitazone is not associated with an increased risk of bladder cancer［J］.Cancer Epidemiol，2013，37（4）：385－389.

［46］TSENG CH.Insulin use and smoking jointly increase the risk of bladder cancer mortality in patients with type 2diabetes［J］.Clin Genitourin Cancer，2013.doi：10.1016／j.clgc.2013.04.019.

［47］QIN Q，XU X，WANG X，et al.Obesity and risk of bladder cancer：a meta－analysis of cohort studies［J］.Asian Pac J Cancer Prev，2013，14（5）：3117－3121.

［48］ZHANG H，JIANG D，LI X.Use of nonsteroidal anti－inflammatory drugs and bladder cancer risk：a meta－analysis of epidemiologic studies［J］.PLoS One，2013，8（7）：e70008.

［49］BARIS D，KARAGAS MR，KOUTROS S，et al.Nonsteroidal anti－inflammatory drugs and other analgesic use and bladder cancer in northern New England［J］.Int J Cancer，2013，132（1）：162－173.

［50］YANG HY，WANG JD，LO TC，et al.Occupational exposure to herbs containing aristolochic acids increases the risk of urothelial carcinoma in Chinese herbalists［J］.J Urol，2013，189（1）：48－52.

［51］HSIEH TF，CHEN CC，MA WL，et al.Epidermal growth factor enhances androgen receptor－mediated bladder cancer progression and invasion via potentiation of AR transactivation［J］.On－col Rep，2013，30（6）：2917－2922.

［52］HSU JW，HSU I，XU D，et al.Decreased tumorigenesis and mortality from bladder cancer in mice lacking urothelial androgen receptor［J］.Am J Pathol，2013，182（5）：1811－1120.

［53］DAUGHERTY SE，LACEY JV JR，PFEIFFER RM，et al.Reproductive factors and menopausal hormone therapy and bladder cancer risk in the NIH－AARP Diet and Health Study［J］.Int J Cancer，2013，133（2）：462－472.

［54］WEIBULL CE，ELORANTA S，ALTMAN D，et al.Childbearing and the risk of bladder cancer：a nationwide population－based cohort study［J］.Eur Urol，2013，63（4）：733－778.

［55］EL－MOSALAMY H，SALMAN TM，ASHMAWEY AM，et al.Role of chronic E.coli infection in the process of bladder cancer－an experimental study［J］.Infect Agent Cancer，2012，7（1）：19.

［56］JIMENEZ－PACHECO A，EXPOSITO－RUIZ M，ARRABALPOLO MA，et al.Meta－analysis of studies analyzing the role of human papillomavirus in the development of bladder carcinoma［J］.Korean J Urol，2012，53（4）：240－247.

［57］CHUNG SD，TSAI MC，LIN CC，et al.A case－control study on the association between bladder cancer and prior bladder calculus［J］.BMC Cancer，2013，13：117.

［58］ABERN MR，DUDE AM，TSIVIAN M，et al.The characteristics of bladder cancer after radiotherapy for prostate cancer［J］.Urol Oncol，2013，31（8）：1628－1634.