膀胱癌的起源——可能來源于同一種細胞？

郭鵬介評

（西安交通大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710061）

使用種系追蹤技術(shù)，美國斯坦福大學的科學家發(fā)現(xiàn)，膀胱黏膜的一種細胞，可能導(dǎo)致大多數(shù)的浸潤性膀胱癌病例；這項在小鼠中完成的研究首次指出一種正常的細胞類型可以導(dǎo)致浸潤性的膀胱癌；也第一次證實了大多數(shù)膀胱癌及相關(guān)癌前病變是由一種細胞所引起，揭示了許多人類膀胱癌治療后復(fù)發(fā)的原因。這些研究成果最近發(fā)表在《自然細胞生物學》雜志上（SHIN K，LIM A，ODEGAARD JI，et al.Nature Cell Biology，2014，16：469－478）。

2011年，論文的主要作者們已發(fā)現(xiàn)膀胱中的一種細胞類型能夠在器官感染或損傷后完全取代其黏膜，它能生成多種細胞類型，也能夠自我更新，表明它其實是一種膀胱干細胞。他們發(fā)現(xiàn)這一來自膀胱上皮基底層的細胞，利用了一種叫做sonic hedgehog（Shh）的蛋白來與膀胱中的其他細胞對話，刺激了細胞增殖并特化為其他細胞類型（SHIN K，LEE J，GUO N，et al.Nature，2011，472：110－114）。

以往的研究表明基底細胞可能在膀胱癌中起作用，研究人員采用了一種無偏倚的方法開發(fā)出的小鼠模型更接近地模擬了人類器官中發(fā)生的事件：作者們使用BBN（一種膀胱特異性致癌劑），放在小鼠飲用水中來誘導(dǎo)尿路上皮（覆蓋在膀胱管腔的簡單移行性上皮）發(fā)生突變。BBN 是煙草中的一種致癌成分，而吸煙實質(zhì)上增加了患膀胱癌的風險。通過飲水將小鼠膀胱接觸BBN 3到4個月后，其膀胱損傷類似于人類膀胱原位癌，并且到處理6個月時進展為肌肉侵襲性損傷。

利用這一模型，研究人員開始了兩項重要實驗。在第一項實驗中，他們通過塔莫西芬（tamoxifen）誘導(dǎo)Cre－Lox方法標記基底Shh 表達細胞（作者認為可能是干細胞），這些細胞及其后代表達綠色熒光蛋白；他們想觀察這些細胞在暴露于BBN 的動物體內(nèi)會發(fā)生什么。在第二項實驗中，他們利用遺傳技術(shù)使基底Shh表達細胞被內(nèi)毒素殺死，然后暴露于BBN。

在第一種情況下，他們看到了一些令人吃驚的結(jié)果：在暴露于BBN 幾個月內(nèi)，幾乎整個膀胱黏膜都標記上了綠色熒光蛋白，表明這些細胞是由基底Shh表達細胞繁衍而來。當移植到其他免疫缺陷小鼠體內(nèi)時，這些標記細胞能生成膀胱癌，而不表達Shh的細胞則不能生成膀胱癌。這表明膀胱基底Shh表達細胞是腫瘤擴散細胞。

在第二種情況下，在選擇性殺死基底Shh 表達干細胞的動物體內(nèi)沒有腫瘤發(fā)生。SHIN 表示：“現(xiàn)在我們獲得了兩項證據(jù)表明，膀胱干細胞單獨導(dǎo)致了腫瘤發(fā)生。當我們標記這些膀胱干細胞時，這些腫瘤也被標記。當我們?nèi)コ@些干細胞時，BBN 處理后沒有腫瘤形成?！?/p>

接下來，研究小組使用“彩虹小鼠”模型，在這種小鼠中綠色熒光蛋白在所有細胞表達，而其他熒光蛋白在不同細胞中可由塔莫西芬誘導(dǎo)表達，來解答膀胱癌是由一種或多種這樣的膀胱干細胞發(fā)生遺傳改變所導(dǎo)致這一問題；結(jié)果表明，是單個細胞的后代接管了整個膀胱黏膜，以一種在其他器官中未見到的方式排擠了它的鄰居。

論文主要作者BEACHY 教授表示：“在這項研究中我們得到了一個重要的教訓。在處理一個已充分生長的腫瘤時，腫瘤中細胞的一些特性與生成這種腫瘤的細胞類型之間可能已經(jīng)發(fā)生了顯著的改變。這可能使得對于人類腫瘤發(fā)生機制的理解復(fù)雜化，基于細胞的特性來推斷癌癥的起源有可能是不準確的?！?/p>

BEACHY 教授還表示膀胱基底Shh 表達干細胞可能與膀胱癌的高復(fù)發(fā)有關(guān)：“我們已經(jīng)知道，在癌癥發(fā)展的一個中間階段，一種癌癥干細胞和它的后代細胞可以快速取代整個膀胱黏膜。所有這些細胞經(jīng)歷數(shù)個步驟變成一種侵襲性腫瘤。因此，當用手術(shù)成功切除浸潤性癌癥時，這一遭到破壞的黏膜仍然存在，并有極高的進展概率?！?/p>

點評：本研究發(fā)現(xiàn)膀胱基底Shh 表達干細胞在膀胱癌發(fā)生及發(fā)展前期有非常重要的促癌作用，并且這些干細胞能通過繁衍取代其他細胞長滿膀胱黏膜，這些發(fā)現(xiàn)對膀胱癌的早期診斷及預(yù)防復(fù)發(fā)都可能有非常重要意義。