PDE5抑制劑治療LUTS的進(jìn)展及意義

賀大林，楊 林

（西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710061）

下尿路癥狀（lower urinary tract symptoms，LUTS）是泌尿男科最常見的一類癥狀，通常分為貯尿功能障礙及排尿功能障礙兩大類癥狀，統(tǒng)稱為下尿路癥狀。良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）是導(dǎo)致LUTS最常見的原因，α受體拮抗劑是目前治療LUTS的最主要方法［1］。2011年，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了PDE5抑制劑他達(dá)拉非做為治療BPH／LUTS的基本藥物之一。［2］

勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED）是指陰莖持續(xù)（至少3個月）不能達(dá)到和（或）維持足夠的勃起以獲得滿意的性生活［3］。PDE5 抑制劑西地那非最初是作為治療心血管疾病的藥物進(jìn)行臨床試驗，卻在試驗過程中意外發(fā)現(xiàn)這種藥物可以顯著改善ED患者的勃起功能，在改變其治療目的并進(jìn)行新的臨床試驗后，PDE5 抑制劑成為治療ED 的首選方法［4］。隨著各種PDE5抑制劑廣泛應(yīng)用于臨床，泌尿男科醫(yī)師在實踐過程中逐漸發(fā)現(xiàn)PDE5 抑制劑在治療ED的同時，可以有效改善BPH 患者的LUTS，在通過嚴(yán)格臨床試驗證實其效果后，PDE5 抑制劑他達(dá)拉非成為治療BPH／LUTS的基本藥物之一。

1 ED與LUTS的流行病學(xué)聯(lián)系

老年男性中，ED 和LUTS都有很高的發(fā)病率。隨著研究的進(jìn)展，ED 和BPH／LUTS之間存在密切聯(lián)系已被多個大型流行病學(xué)研究證實。

納入12 815例50～80歲美國及歐洲受試者的MSAM－7研究證實，LUTS 與男性性功能障礙密切相關(guān)，且獨立于年齡、生活方式等。在該研究中，LUTS總的發(fā)生率為90%，LUTS 發(fā)生與年齡密切相關(guān)；ED 的發(fā)生率為49%，隨年齡增長發(fā)生率顯著增高。每月性交次數(shù)隨年齡增長及LUTS嚴(yán)重程度升高而顯著下降，ED 與LUTS 嚴(yán)重性顯著相關(guān)。Logistic回歸分析證實年齡及LUTS 嚴(yán)重性是ED的獨立預(yù)測因子，其危險性高于糖尿病、高血壓、心臟病以及高脂血癥［5］。

納入2 476名25～70歲受試者的一項研究證實西班牙男性ED 的發(fā)生率為12%～19%，年齡調(diào)整后ED 的危險因素包括LUTS、風(fēng)濕疾病、循環(huán)系統(tǒng)疾病、肺部疾病、糖尿病以及高血壓［6］。美國國家健康和社會生活問卷（National Health and Social Life Survey，NHSLS）的數(shù)據(jù)顯示，18～59歲的美國成人男性性功能障礙的發(fā)生率為31%，隨年齡增長ED 的發(fā)生率顯著升高，LUTS是ED 的獨立預(yù)測因子［7］。在多國參與的UrEpik研究中，在4 800例40～79歲的男性中，ED 的發(fā)生率為21%，年齡是影響ED 最顯著的因素，在控制了年齡、國家、糖尿病等因素的影響后，高血壓和LUTS是ED 的危險因子［8］。

納入5 000名30～80歲受試者的德國Cologne男性調(diào)查中［9］，ED 的發(fā)生率為19%，LUTS、高血壓、糖尿病、盆腔手術(shù)史與ED 發(fā)生顯著相關(guān)。72%的ED 患者并發(fā)LUTS，而非ED 患者中僅38%并發(fā)LUTS。多因素回歸分析證實除了年齡、糖尿病、高血壓以及盆腔手術(shù)史之外，LUTS是ED 獨立的預(yù)測因子。

一項基于社區(qū)居民的1 688例挪威男性的研究證實，在50～54歲年齡段，重度ED 的發(fā)生率為3%，而在70～78年齡段，重度ED 的發(fā)生率為26%，年齡是ED 最為重要的危險因子，除此之外，LUTS，肥胖，心血管疾病，慢性阻塞性肺功能障礙，吸煙是ED的危險因素，多因素回歸分析證實LUTS是ED 的獨立的危險因素［10］。

綜上所述，LUTS是ED 獨立的危險因素，其重要性高于常見的危險因素如高血壓、糖尿病、心臟疾病等。

2 PDE5抑制劑對LUTS的治療效果

ED 和LUTS都好發(fā)于老年患者，常同時出現(xiàn)。在應(yīng)用PDE5抑制劑治療ED 的同時，臨床醫(yī)師發(fā)現(xiàn)這些患者的LUTS 也得到了改善。針對這一現(xiàn)象，泌尿男科醫(yī)師設(shè)計了不同的臨床試驗以驗證PDE5抑制劑對于LUTS的效果。

2.1 西地那非 西地那非是PDE5抑制劑中最早用于ED 治療的藥物［11－13］，也因此成為最早研究PDE5抑制劑對LUTS治療效果的藥物。

SAIRAM等［14］進(jìn)行的一項前瞻性研究中，147例以ED 為主訴的患者中，在性交前按需服用西地那非，并記錄基線、1月及3月后的IPSS及IIEF評分。3月后，IIEF 評分改善的同時，IPSS 評分也顯著下降，LUTS及生活質(zhì)量的改善與性功能的改善相關(guān)。CHANG等［15］的一項回顧性研究也證實西地那非在治療ED 的同時，可有效降低ED 患者的IPSS評分，而且在IPSS下降越明顯，IIEF改善越顯著。西地那非可以同時改善ED 患者的勃起功能和LUTS。

MCVARY等［16］進(jìn)行的一項前瞻性多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對照的研究中，同時患有ED 及LUTS患者，189例接受西地那非每日口服治療，180例接受安慰劑治療。12 周后，相比基線值，西地那非組IPSS評分下降顯著高于安慰劑組，生活質(zhì)量評分改善顯著優(yōu)于安慰劑組。這是第一個PDE5 抑制劑用于ED及LUTS治療的前瞻性對照研究，提出西地那非在改善勃起功能的同時，可有效改善LUTS。

2.2 他達(dá)拉非 PDE5抑制劑他達(dá)拉非是一種半衰期較長的PDE5抑制劑，因其長效的特點，對于他達(dá)拉非治療LUTS的研究較多，他達(dá)拉非治療繼發(fā)于BPH 的LUTS的作用已被多個研究證實。

在MCVARY等［17］進(jìn)行的另一項前瞻性，隨機(jī)，雙盲，安慰劑對照的針對LUTS治療的多中心臨床試驗中，患者每日服用他達(dá)拉非5 mg或安慰劑，治療6周后，調(diào)整他達(dá)拉非劑量至20mg。6周后，治療組IPSS下降顯著高于安慰劑對照組；12周后，隨劑量升高LUTS癥狀進(jìn)一步改善，但實驗組和安慰劑對照組尿動力學(xué)參數(shù)均無顯著改善。PDE5 抑制劑可以顯著BPH 患者LUTS癥狀，且與患者是否患有ED 無關(guān)，但最大尿流率（Qmax）改變不明顯。

ROEHRBORN等［18］進(jìn)行的一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、平行的多中心研究中，1 058例受試者隨機(jī)被分為安慰劑組及不同的他達(dá)拉非劑量組（2.5，5，10，20 mg／d）共12 周。研究結(jié)果提示最低5 mg／d他達(dá)拉非可顯著降低IPSS，但各劑量他達(dá)拉非及安慰劑組與基線相比，Qmax 改變不明顯。DMOCHOWSKI等［19］的研究證實他達(dá)拉非20mg／d可顯著改善繼發(fā)于BPH 的LUTS，但對尿動力學(xué)參數(shù)沒有影響。另一種PDE5抑制劑伐地那非也被證實在治療ED 的同時，可以顯著改善繼發(fā)于BPH 的LUTS［20］。

2.3 PDE5抑制劑聯(lián)合α受體拮抗劑 α受體拮抗劑仍然是治療LUTS的一線藥物，更多的研究是關(guān)于PDE5抑制劑聯(lián)合α受體拮抗劑用于LUTS的治療。

BECHARA等［21］進(jìn)行的一項隨機(jī)、雙盲、交叉對照試驗、對比研究了坦索羅辛單用以及坦索羅辛聯(lián)合他達(dá)拉非用于LUTS治療的安全性和有效性。受試者被隨機(jī)分為坦索羅辛0.4mg／d及坦索羅辛0.4 mg／d＋他達(dá)拉非20mg／d組，45d后交叉，繼續(xù)應(yīng)用上述藥物45d。兩組患者IPSS及Qol均顯著改善，但聯(lián)合應(yīng)用組改善更為顯著。兩組患者Qmax均增加，PVR 均降低，但兩組相比無顯著性差異。聯(lián)合用藥組勃起功能改善明顯，但坦索羅辛單用組改善不明顯。研究證實α受體拮抗劑聯(lián)合PDE5抑制劑聯(lián)合應(yīng)用治療LUTS及ED，比單用α受體拮抗劑更加有效。

在TUNCEL等［22］進(jìn)行的 一項研究中，60 例 受試者被隨機(jī)分為3組：坦索羅辛組（0.4mg／d），西地那非組（25mg／d）以及聯(lián)合應(yīng)用組。用藥8周后，IPSS在3組中均顯著降低，其中IPSS降低在聯(lián)合用藥組最為顯著，其次為坦索羅辛組，最后為西地那非組。與西地那非組相比，聯(lián)合用藥組及坦索羅辛組的Qmax及PVR 顯著改善。與坦索羅辛組相比，聯(lián)合用藥組及西地那非組IIEF評分顯著增加。

綜上所述，PDE5 抑制劑單用或者聯(lián)合應(yīng)用α受體拮抗劑，可有效改善BPH 患者的LUTS，聯(lián)合應(yīng)用對LUTS 的改善效果優(yōu)于單用PDE5 抑制劑。PDE5 抑制劑對于Qmax及PVR 的影響較小。

3 PDE5抑制劑改善LUTS的病理生理學(xué)基礎(chǔ)

ED 與LUTS密切相關(guān)，二者存在許多共同的致病因素，如年齡、高血壓、糖尿病、高脂血癥等。應(yīng)用PDE5抑制劑可有效改善LUTS，但對Qmax、PVR等指標(biāo)影響較小，提示PDE5抑制劑通過多個機(jī)制改善LUTS。已知BPH 患者發(fā)生LUTS 的機(jī)制主要包括盆腔一氧化氮合成酶（NOS）／NO 減少，動脈粥樣硬化／盆腔缺血，自主神經(jīng)過度興奮，雄激素改變以及局部炎癥等［23－24］。人們針對PDE5改善LUTS的機(jī)制進(jìn)行了大量的研究。

因為PDE5抑制劑可以顯著改善患者的勃起功能，因此有假設(shè)認(rèn)為PDE5抑制劑改善LUTS 是因為其改善了患者的生活質(zhì)量所致。但是，BRODERICK等［25］的研究證實對于合并／不合并ED 的患者，他達(dá)拉非均可以顯著改善LUTS，其差異無顯著性，提示PDE5抑制劑改善LUTS與改善ED 無關(guān)。PORST等［26］的研究也得出了相同的結(jié)論。因此，PDE5抑制劑可能通過與治療ED 相同的機(jī)制改善LUTS，但與患者是否患有ED 無關(guān)。

PDE5抑制劑主要通過抑制PDE5、上調(diào)cGMP，從而松弛海綿體平滑肌治療ED。TRUSS等［27］證實在逼尿肌中也存在PDE5，F(xiàn)ILIPPI等［28］進(jìn)一步證實PDE5存在于逼尿肌肌纖維，以及膀胱動脈的平滑肌層中，提出PDE5可能通過松弛血管平滑肌增加膀胱血供，以及通過松弛逼尿肌改善LUTS。此外，PDE5及其同工酶還被發(fā)現(xiàn)存在于前列腺、尿道等部位［29］。

多個體內(nèi)試驗證實PDE5抑制劑可以影響下尿路（包括膀胱體部、膀胱頸部、膀胱動脈、尿道周圍前列腺及尿道）平滑肌的松弛，并增加膀胱及前列腺的血液供應(yīng)，從而改善排尿功能，減少LUTS 癥狀［30－31］。此外，nNOS 廣泛分布于尿路上皮，以及支配膀胱頸部及尿道的神經(jīng)，因此PDE5抑制劑還可能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)活性改善LUTS［32］。

綜上所述，PDE5抑制劑改善LUTS的可能機(jī)制為：PDE5同工酶在下尿路的廣泛分布；膀胱、前列腺及其供應(yīng)動脈平滑肌的松弛；膀胱及前列腺血液供應(yīng)增加以及神經(jīng)活性的調(diào)節(jié)。

4 總結(jié)

對BPH 患者進(jìn)行評估治療時，應(yīng)同時篩查性功能指標(biāo)，判斷是否同時合并有ED。PDE5 抑制劑在治療ED 的同時，可有效改善BPH 患者的LUTS。PDE5抑制劑能夠改善LUTS是因為PDE 同工酶廣泛分布在下尿路，因此PDE5抑制劑可以通過松弛膀胱、前列腺及尿道的平滑肌，增加血供，調(diào)節(jié)神經(jīng)活性改善LUTS。

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