與大腸癌相關(guān)的VEGF的研究進(jìn)展

孫 煒

遼寧省凌源市中心醫(yī)院，遼寧凌源 122500

大腸癌是一種常見的惡性腫瘤，近年來隨著飲食結(jié)構(gòu)和生活習(xí)慣的改變，大腸癌的發(fā)病率呈上升趨勢及低齡化。本文就VEGF因子與大腸癌的發(fā)生、發(fā)展等方面予以綜述。

1 VEGF的結(jié)構(gòu)

VEGF在也稱作VEGF-A，最先是在牛垂體濾泡細(xì)胞的培養(yǎng)液中提取得到的[1]，這種因子能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂，故人們將其命名為血管內(nèi)皮生長因子 （vascu1ar endothe1ia1growth factor，VEGF）。VEGF的編碼基因定位在第 6號染色體短臂（6p21.3）上，總長約為14kb[2]。VEGF結(jié)構(gòu)概括地講是以二硫鍵連接的反平行同源二聚體結(jié)構(gòu)，屬于一種糖蛋白。除了VEGF-A以外，人們還發(fā)現(xiàn)了 VECF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E 及胎盤生長因子(P1acenta1growth factor，PIGF)，它們構(gòu)成了VEGF家族。最近人們又發(fā)現(xiàn)了VEGF家族的新成員VEGF-F，其中人們研究最多的還是VEGF，因?yàn)樗奶赜薪Y(jié)構(gòu)決定了它和其它家族成員的不同，在人體的生理病理過程中發(fā)揮著重要功能，這在下文將被介紹。VEGF廣泛分布于人體的各種正常組織器官，同時(shí)也分布于多種腫瘤組織中。而VEGF家族中另外兩個(gè)比較重要的成員是VEGF-C和VEGF-D，它們和淋巴管生成有關(guān)。

2 VEGF的功能

VEGF主要的生物學(xué)功能有：①VEGF作用與血管內(nèi)皮細(xì)胞使之分裂增生，這是VEGF最重要的功能，它不但作用于正常血管的內(nèi)皮細(xì)胞，還作用與腫瘤血管的內(nèi)皮細(xì)胞，這在腫瘤學(xué)的研究中意義重大；②促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的浸潤與遷移，介導(dǎo)新生血管生成；③VEGF除了促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂增生外，還誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌各種蛋白酶，以此來降解細(xì)胞外基質(zhì)，我們知道腫瘤細(xì)胞要從原發(fā)灶脫落并轉(zhuǎn)移，其中很關(guān)鍵的一步就是擺脫細(xì)胞外基質(zhì)的屏障作用，從這個(gè)意義上來講，VEGF和腫瘤的關(guān)系不言而喻。同理，在生理或病理?xiàng)l件下血管內(nèi)皮細(xì)胞要發(fā)生遷移，也需要先突破細(xì)胞外基質(zhì)這一屏障，所以VEGF還介導(dǎo)新生血管生成；④VEGF能使微靜脈、小靜脈的血管通透性增加，據(jù)Brook等[3]報(bào)道：VEGF具有極強(qiáng)的增強(qiáng)血管通透性的能力，比組胺高50000倍。且不伴有肥大細(xì)胞脫顆粒，也不會被抗組胺藥物阻斷。研究發(fā)現(xiàn)在血管內(nèi)皮細(xì)胞上存在一種囊泡小體 (Vesicu1o-vacuo1ar organe11e,VVO)，它們類似于血管內(nèi)皮細(xì)胞上的窗子，而VEGF恰恰像開啟窗子的鑰匙，當(dāng)VVO這個(gè)窗子開啟后，微靜脈、小靜脈的血管通透性將大幅度增加，血漿成分大量外滲。

通過VEGF的功能我們也能看出VEGF是非常重要的一種因子，因此人們對它的表達(dá)水平的調(diào)控也格外關(guān)心，學(xué)者們很早就發(fā)現(xiàn)缺氧是使VEGF表達(dá)水平增高的最重要的調(diào)節(jié)因素，Maxwe11等[4]研究證明：缺氧能誘導(dǎo)產(chǎn)生缺氧誘導(dǎo)因子（HIF），HIF可作為轉(zhuǎn)錄因子的亞單位，它和VEGF、VEGFR-1的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合后，能增強(qiáng)VEGF、VEGFR-1的轉(zhuǎn)錄活性，從而使VEGF、VEGFR-1的表達(dá)水平增加[5-6]。這一點(diǎn)對于腫瘤來說研究意義重大，眾所周知腫瘤生長迅速，很快會導(dǎo)致局部組織缺氧，而缺氧使VEGF表達(dá)水平增高，促進(jìn)了腫瘤微血管的再生，從而使腫瘤組織獲得了更豐富的血供，進(jìn)而腫瘤體積進(jìn)一步增大，這樣就形成一個(gè)惡性循環(huán)。VEGF還接受許多調(diào)節(jié)因子的調(diào)控，而且生理?xiàng)l件下和病理?xiàng)l件下VEGF的調(diào)控機(jī)制也不同，所以VEGF的調(diào)控機(jī)制也是十分復(fù)雜的。

3 VEGF受體（VEGFR）的結(jié)構(gòu)和功能

目前已知的VEGF家族受體主要有三種[7]：VEGFR-1(F1t-1)、VEGFR-2(KDR/F1k-1)及VEGFR-3(F1t-4)，它們都屬于酪氨酸蛋白激酶受體，均由三個(gè)區(qū)域構(gòu)成：①單鏈跨膜區(qū)域；②含有酪氨酸蛋白激酶的胞內(nèi)區(qū)域；③免疫球蛋白樣的胞外區(qū)域。VEGR-1是最重要的也是目前研究最多的VEGF受體，因?yàn)樗蚔EGF的親和力最強(qiáng)，VEGR-1廣泛表達(dá)與多種組織細(xì)胞，但主要是在血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，它和VEGF結(jié)合后會抑制VEGF發(fā)揮功能，所以它能反向調(diào)節(jié)VEGF的功能，另外，VEGFR-1還能介導(dǎo)單核細(xì)胞遷移和維持造血干細(xì)胞穩(wěn)定存活等生物學(xué)作用，VEGFR-1亦參與胚胎的血管形成，人們發(fā)現(xiàn)VEGFR-1缺陷型小鼠可因血管畸形發(fā)育而死亡[8]。VEGFR-2和VEGF結(jié)合后發(fā)揮正向調(diào)節(jié)作用，但它和VEGF的結(jié)合能力要比VEGFR-1弱得多。VEGFR-2通過它的細(xì)胞外免疫球蛋白樣區(qū)域和VEGF結(jié)合后形成共價(jià)二聚體，然后二聚體的酪氨酸激酶區(qū)域發(fā)生自身磷酸化參與細(xì)胞內(nèi)信號級聯(lián)反應(yīng)。VEGFR-3主要在淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，可作為淋巴管的特異性標(biāo)記物。另外VEGFR-3還在某些免疫細(xì)胞中表達(dá)。VEGFR-3可保證淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞穩(wěn)定存活，并能促進(jìn)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也有關(guān)。

[1]金惠銘，盧建，殷蓮華，等．細(xì)胞分子病理生理學(xué)[M]．河南：鄭州大學(xué)出版社，2012:267．

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