亞臨床甲狀腺功能減退及甲狀腺自身抗體對(duì)輔助生殖技術(shù)妊娠結(jié)局的影響

姚玲女 林文琴

浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院生殖中心，浙江杭州 310003

非甲狀腺原因所致血清促甲狀腺激素 (thyroid stimulating hormone，TSH)水平升高,而血清游離甲狀腺素(FT4)水平正常的情況，即為亞臨床甲狀腺功能減退(subclinical hypothyroidism,SCH)，發(fā)病率達(dá)2%～3%[1]，主要病因是自身免疫性甲狀腺疾病。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究證實(shí)，即使是SCH或甲狀腺功能正常的自身免疫性甲狀腺疾病,亦可引起自然流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)和胎兒發(fā)育異常等多種不良妊娠結(jié)局。筆者通過(guò)收集近年來(lái)對(duì)TSH及甲狀腺自身抗體水平的研究結(jié)果，就亞臨床甲狀腺功能減退對(duì)輔助生殖妊娠結(jié)局的影響作一綜述。

1 甲狀腺激素及甲狀腺自身抗體

甲狀腺是人體最為重要的一個(gè)內(nèi)分泌器官，產(chǎn)生和分泌甲狀腺激素(thyroid hormone，TH)并受到下丘腦以及腺垂體所釋放的TSH調(diào)控，同時(shí)又反饋?zhàn)饔糜谙虑鹉X-腺垂體。妊娠期尤其是妊娠12周之前，胎兒不能自己產(chǎn)生TH，TH對(duì)胎兒大腦中樞發(fā)育非常重要。自身免疫性甲狀腺疾病（Autoimmune Thyroid diseases，AITD）是以甲狀腺自身相關(guān)抗原暴露激活的一種器官特異性自身免疫性疾病。甲狀腺過(guò)氧化物酶(TPO)和甲狀腺球蛋白(TG)為主要的甲狀腺自身抗原。甲狀腺過(guò)氧化物酶(throid peroxidas，TPO)是一種含有血色素輔基的膜結(jié)合糖蛋白，催化甲狀腺球蛋白上酪氨酸殘基的碘化以及碘化酪氨酸殘基的耦連，并最終生成T3、T4?？辜谞钕龠^(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）與之結(jié)合可導(dǎo)致TH合成減少。甲狀腺球蛋白(TG)是甲狀腺素合成的主要場(chǎng)所，與抗甲狀腺免疫球蛋白抗體(TgAb)結(jié)合后導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞破壞。以上兩種自身抗體是反映AITD的特異指標(biāo)。

2 妊娠期甲狀腺的生理變化

妊娠期，為滿足母體及胎兒對(duì)FT3、FT4的需要，通過(guò)下丘腦-垂體-甲狀腺軸的自身調(diào)節(jié)，母體甲狀腺增大、血流增多、TH分泌增加。在妊娠早期，在高水平雌激素作用下，甲狀腺激素結(jié)合球蛋白（thyroxin binding globulin，TBG）合成增多，TBG 唾液酸的組分增加，TBG半衰期得到延長(zhǎng)，在循環(huán)中升高[2]，游離TH下降，反饋刺激促甲狀腺激素（TSH）分泌。此外，妊娠初期胎盤分泌的絨毛膜促性腺激素(hCG)顯著增加，具有與TSH相似的α亞基位，從而刺激更多的TH合成分泌，反向抑制TSH分泌，降低了血清TSH水平。妊娠期的母體血容量增加相對(duì)稀釋了無(wú)機(jī)碘水平，而通過(guò)腎臟排泄的碘也增多，母體自身和胎兒發(fā)育對(duì)碘的更高需求，增加了甲狀腺的負(fù)荷。妊娠12周胎兒的甲狀腺開(kāi)始攝取血清中的無(wú)機(jī)碘合成T4，建立起垂體門脈循環(huán)功能后胎兒對(duì)碘的需求，造成母體血清中無(wú)機(jī)碘水平下降，進(jìn)一步增加孕婦甲狀腺的負(fù)擔(dān)。胎盤II型、III型脫碘酶使T3、T4互相轉(zhuǎn)化，其活性的增加也影響母胎TH的新陳代謝、分布和利用。

3 SCH對(duì)自然妊娠的影響

2011年美國(guó)ATA指南指出，孕12周前即妊娠初期母體血清TSH＞2.5mU/L可以診斷為SCH[3]。SCH及AITD患者多存在不孕風(fēng)險(xiǎn)。Hosoda等[4]發(fā)現(xiàn)，缺乏TH可根本性地導(dǎo)致生長(zhǎng)遲緩的小鼠不孕，針對(duì)性地補(bǔ)充TH，可完全糾正其生長(zhǎng)障礙及不孕。A-balovich等[5]研究顯示，SCH發(fā)生率在不孕婦女中要高于妊娠婦女組，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。育齡女性的AITD發(fā)病率為5%～10%，是男性的5～10倍。對(duì)不孕人群中AITD發(fā)病率的多數(shù)研究表明，甲狀腺自身免疫異常者明顯增多，尤其是患有子宮內(nèi)膜異位癥或多囊卵巢綜合癥的女性[6]。TPOAb陽(yáng)性婦女不孕的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)顯著增高，尤其是子宮內(nèi)膜異位癥所致的不孕，而子宮內(nèi)膜異位癥已被證實(shí)與多種免疫改變有關(guān)。

SCH亦可增加產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生，如流產(chǎn)、早產(chǎn)、先兆子癇、低出生體重兒、胎盤早剝及胎兒死亡等，合并TPOAb陽(yáng)性時(shí)這種風(fēng)險(xiǎn)更是增加。在SCH和（或）TPOAb陽(yáng)性的婦女中，較高的TSH水平預(yù)示著增加的自然流產(chǎn)幾率[7]。王森等[8]發(fā)現(xiàn)合并SCH的孕婦，發(fā)生胎盤早剝的危險(xiǎn)比正常孕婦的高2倍，具體機(jī)制可能與TH直接參與胎盤發(fā)育有關(guān)。

4 SCH對(duì)輔助生殖的影響

妊娠時(shí)由于母體內(nèi)環(huán)境的變化，可使原存在的SCH轉(zhuǎn)變?yōu)榕R床甲狀腺功能減低。妊娠期SCH的婦女發(fā)展為臨床甲狀腺功能減退的危險(xiǎn)率為2%～5%/年,TSH水平越高，發(fā)生臨床甲減的幾率也越高，其中TPOAb陽(yáng)性婦女的臨床甲減發(fā)生率更高。行輔助生殖技術(shù)（Assisted Reproductive Technology，ART）治療的女性體內(nèi)由于雌激素、性激素結(jié)合球蛋白增加，與自然妊娠女性對(duì)體內(nèi)TSH及TH水平的要求存在差別，孕前將體內(nèi)TSH和TH調(diào)至一個(gè)合適的水平是必要的。

4.1 人工促排卵（COH）

在進(jìn)行COH后，患者體內(nèi)雌二醇（E2）明顯升高，同樣升高的還有血 TBG、TSH、總 T4、總 T3，而 FT4、LH 下降，F(xiàn)SH 無(wú)變化。COH時(shí)外源性HCG的應(yīng)用，使HCG濃度升高，可產(chǎn)生類TSH作用，使FT4增加，這種機(jī)制可能在一定程度上會(huì)補(bǔ)充在甲狀腺功能正常婦女中COH時(shí)降低的FT4,但對(duì)于亞臨床甲狀腺功能減退的婦女，這種效果可能是相反的。

4.2 體外受精（In Vitro Fertilization，IVF）率

亞臨床狀態(tài)下可能會(huì)影響顆粒細(xì)胞對(duì)FSH的反應(yīng)性，從而降低卵泡質(zhì)量。國(guó)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)行IVF治療的女性中TSH水平和卵細(xì)胞受精呈負(fù)相關(guān)，卵細(xì)胞受精失敗者，TSH水平顯著升高。Reh等[9]認(rèn)為,TSH本身并不影響卵母細(xì)胞或受精，但TH的不足可能會(huì)影響兩者。張艷馨等[10]研究亦提示TSH水平與卵細(xì)胞受精無(wú)明確相關(guān)性。

4.3 IVF優(yōu)胚率及妊娠結(jié)局

目前國(guó)內(nèi)外尚缺乏大樣本的亞臨床甲減及AITD與IVF/ICSI妊娠結(jié)局相關(guān)性的研究。Bert Scoccia[11]等發(fā)現(xiàn)接受IVF治療的甲狀腺功能低下組即使接受了左旋甲狀腺素補(bǔ)充治療，優(yōu)胚率、種植率、妊娠率、活產(chǎn)率仍明顯低于甲狀腺功能正常組。張艷馨等[10]研究發(fā)現(xiàn)，0.3～4.2 mIU/L的TSH水平對(duì)于IVF/ICSI-ET的妊娠結(jié)局無(wú)明顯影響，而bTSH水平＞2.7 mIU/L時(shí),流產(chǎn)率呈上升趨勢(shì),活產(chǎn)率相反。甲狀腺功能正常者胚胎植入不受抗體陽(yáng)性的影響，但存在較高的流產(chǎn)率，予左旋T4治療后不能降低其流產(chǎn)率，提示流產(chǎn)與抗體陽(yáng)性相關(guān)?；加蠥ITD的女性妊娠后早期流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加 2～5 倍[6]。

5 SCH的篩查

臨床上普遍認(rèn)可應(yīng)對(duì)有甲減癥狀者進(jìn)行妊娠篩查。部分臨床甲狀腺功能減退及SCH患者無(wú)任何自覺(jué)癥狀，僅有實(shí)驗(yàn)室檢查存在甲減證據(jù)。Brent等[12]研究顯示，常規(guī)篩查TSH能幫助發(fā)現(xiàn)很多無(wú)癥狀卻有明顯甲減的孕婦，回顧性分析提示這些孕婦的后代智商＜85分的概率較正常孕婦的高2倍。Dosiou等[13]認(rèn)為，篩查取TSH、FT4、TPOAb三項(xiàng)最佳，它們的異常均會(huì)對(duì)后代智力造成影響，最好在妊娠前8周或計(jì)劃妊娠前進(jìn)行佳篩查，吸煙、壓力、運(yùn)動(dòng)等均影響篩查結(jié)果的準(zhǔn)確性。因妊娠期可致甲狀腺功能發(fā)生生理性變化，判斷甲狀腺功能減退(包括臨床和SCH)，隨妊娠時(shí)間的不同，TSH界定值可能隨之改變。2005年美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)(ATA)將2.5mU/L界定為妊娠早期母體血清TSH水平的保守上限值。國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)于2007年建議妊娠1～12周期孕婦的血清TSH水平應(yīng)該維持在2.5 mU/L以下或在妊娠特異性TSH正常范圍以內(nèi)，而妊娠13～27周、妊娠28～40周的TSH界值應(yīng)用仍不統(tǒng)一。

綜上，SCH及AITD均對(duì)妊娠帶來(lái)負(fù)面影響，所以患SCH或AITD或其他自身免疫性疾病病史及家族史的不孕女性在行ART時(shí)，應(yīng)積極應(yīng)對(duì)甲狀腺功能減低的狀況，以提高妊娠成功率。

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