靜脈給藥不良事件常見原因及防治

饒友義，王 宇，馬慶陽（綿陽市中心醫(yī)院藥劑科，四川綿陽 621000）

靜脈給藥是臨床上最重要的治療措施之一，與其他給藥方式相比具有作用迅速、利用度高等特點(diǎn)，廣泛地應(yīng)用于臨床。但是，在靜脈給藥的過程中，越來越多不良事件被發(fā)現(xiàn)，引起了人們的高度關(guān)注。目前常見的靜脈給藥不良事件有靜脈炎、藥物滲漏、血管栓塞與肉芽腫等，本文就此介紹如下。

1 靜脈炎

靜脈炎是靜脈給藥過程中最常見的不良事件，嚴(yán)重影響了疾病的治療及患者的順應(yīng)性。

1.1 靜脈炎的原因

臨床上引起靜脈炎的原因主要包括非藥物因素和藥物因素。非藥物因素往往包括靜脈輸液的部位、場(chǎng)所、輸注的速度、留置針情況、局部消毒措施等。這些因素常?？梢酝ㄟ^提高護(hù)理水平而得到控制[1]。而藥物因素往往通過藥物本身的毒性、滲透壓、溫度及酸堿度等引起靜脈炎。故藥物因素對(duì)靜脈炎的發(fā)生顯得尤為重要。

1.1.1 藥物的毒性?；熕幬镆鸬撵o脈炎最為多見，因大多數(shù)化療藥物都屬細(xì)胞毒類藥物，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)正常細(xì)胞也具有一定作用[2]。其致靜脈炎的作用往往貫穿于細(xì)胞代謝的各周期，干擾血管內(nèi)皮細(xì)胞的遺傳物質(zhì)及蛋白質(zhì)合成，進(jìn)而使細(xì)胞受損、壞死[3]。

另外，某些抗菌藥物也可以引起相關(guān)反應(yīng)。有研究顯示，雙氯西林及注射用乳糖酸紅霉素可以通過激活I(lǐng)CAM.1基因在內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)，使白細(xì)胞聚集、黏附，可能導(dǎo)致藥源性靜脈炎發(fā)生；而另一些抗菌藥物如頭孢呋辛鈉及芐星青霉素則沒有這種作用，故臨床觀察到其導(dǎo)致靜脈炎的幾率明顯小于前者[4]。

有報(bào)道稱某些天然藥物成分也可以引起靜脈炎，目前較為典型的是注射用七葉皂苷鈉引起的靜脈炎。有人從細(xì)胞水平對(duì)七葉皂苷鈉致靜脈炎的機(jī)制進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)其可以抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞株的細(xì)胞增殖而對(duì)其造成損傷[5]。

1.1.2 藥物的pH。正常人體血漿的pH在7.4左右，在此范圍以外的輸液便可能造成血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。而在一般情況下注射液的pH為4～9，當(dāng)超出該范圍時(shí)極有可能會(huì)引起靜脈炎，且pH越低，靜脈炎表現(xiàn)往往就越嚴(yán)重[6]。

1.1.3 藥物的滲透壓。高滲性藥物具有一定的靜脈刺激作用，當(dāng)快速注射時(shí)往往會(huì)引起靜脈炎。有報(bào)道認(rèn)為，其機(jī)制為高滲溶液滲透壓高，使細(xì)胞內(nèi)的水分向胞外移動(dòng)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞脫水，進(jìn)而引起細(xì)胞萎縮、受損。臨床上容易引起靜脈炎的高滲性藥物包括甘露醇、復(fù)方氨基酸、脂肪乳、右旋糖酐等[7]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示高滲透濃度較中、低滲透濃度的腸外營(yíng)養(yǎng)劑更容易引起周圍靜脈血管的損傷，說明靜脈炎的發(fā)生率可能隨著滲透壓增加而增加[8]。

1.1.4 不溶性微粒。有人認(rèn)為，靜脈炎的發(fā)生與藥液中不溶性微粒的多少密切相關(guān)[9]。其機(jī)制為不溶性微粒隨藥液進(jìn)入血管，通過刺激血管內(nèi)壁，引起靜脈血管光滑度改變，導(dǎo)致血小板黏附，從而引起靜脈炎[1]。

1.1.5 藥物的溫度。甘露醇等在低溫時(shí)易析出結(jié)晶，沉積于血管內(nèi)，造成炎癥反應(yīng)；而藥物溫度較高時(shí)，可引起血流速度加快，藥物與血管接觸時(shí)間縮短，則不容易引起靜脈炎[10]。

1.1.6 藥物的溶劑。氯化鉀對(duì)靜脈血管本來存在一定刺激作用，有研究發(fā)現(xiàn)用生理鹽水作為溶劑可以減輕這種刺激，而使用葡萄糖注射液則可能加重刺激。這主要是因?yàn)樯睇}水中含有的鈉離子可進(jìn)入細(xì)胞并激活鈉泵，使神經(jīng)元瞬間超級(jí)化，抑制了痛覺興奮的產(chǎn)生；而葡萄糖溶液中沒有鈉離子，不僅不能阻止鉀離子對(duì)血管的刺激，還可能因?yàn)槠鋚H偏酸性，而加重對(duì)血管的刺激作用[11]。

1.2 靜脈炎的防治

1.2.1 一般方法。用藥前嚴(yán)格保證配液及輸液穿刺時(shí)的無菌操作；輸液時(shí)盡量保持輸注肢體的活動(dòng)，促進(jìn)血液循環(huán)，以減少藥物對(duì)局部血管刺激的時(shí)間；提高自身機(jī)體的免疫力，以加快靜脈血管受損后的修復(fù)能力；改進(jìn)穿刺技術(shù)，盡量減少對(duì)穿刺血管的機(jī)械性刺激，以及正確選擇穿刺靜脈等方法均可以有效預(yù)防靜脈炎的發(fā)生[12]。發(fā)生靜脈炎后，首先應(yīng)停止用藥，防止藥物繼續(xù)對(duì)血管造成刺激，然后于拔針后壓迫針眼處2～3 min，并抬高患肢，促進(jìn)靜脈血液流動(dòng)，以盡快稀釋藥物，減少藥物對(duì)局部血管的刺激[3]。

1.2.2 冷熱敷防治。冷敷法是利用冷敷使血管收縮，減少藥物吸收，促進(jìn)藥物局部滅活，減少滲漏，適用于非血管收縮性等多種藥物滲漏引起的靜脈炎[13-14]。熱敷法則適用于血管收縮性藥物、陽離子溶液及高滲性藥物滲漏引起的靜脈炎，可改善血液循環(huán)，加快靜脈回流，促進(jìn)藥物隨血液運(yùn)動(dòng)，減少對(duì)局部組織的刺激[15]。另外，有人曾研究過冷熱敷法在化療期間預(yù)防長(zhǎng)春瑞濱所致靜脈炎的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)熱敷不僅可以明顯降低靜脈炎的發(fā)生率，還能減少患者的疼痛程度，縮短疼痛時(shí)間，從而減輕患者痛苦，提高患者的用藥順應(yīng)性[16]。

1.2.3 西藥防治。目前最常用的治療藥物包括硫酸鎂、山莨菪堿及地塞米松等。其中硫酸鎂因價(jià)格低、效果好而使用較廣泛。硫酸鎂不僅具有高滲收斂作用，其中的鎂離子還能通過相關(guān)機(jī)制保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，改善局部循環(huán)而保護(hù)血管的完整性，從而對(duì)靜脈炎的發(fā)生發(fā)展具有一定的抑制作用。目前較常用的方法為硫酸鎂外敷。有報(bào)道稱，外敷硫酸鎂不僅可以治療、更可以預(yù)防化療藥物引起的靜脈炎發(fā)生，即用藥前20 min于穿刺部位及沿血管走向10～15 cm用50%硫酸鎂濕敷，用藥時(shí)硫酸鎂已滲透皮膚并在血管中達(dá)一定濃度，進(jìn)而可以充分發(fā)揮調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外離子平衡、穩(wěn)定膜電位的作用，從而預(yù)防靜脈炎發(fā)生[17]。隨著相關(guān)研究的深入，有人發(fā)現(xiàn)，靜脈注射硫酸鎂也可以有效預(yù)防某些化療藥物引起的靜脈炎[18]。

山莨菪堿可作用于外周血管的乙酰膽堿M受體，不僅可以松弛小血管平滑肌，還可通過多種機(jī)制來影響靜脈炎的發(fā)生，通過外敷山莨菪堿，不僅操作簡(jiǎn)單、成本低，而且效果顯著，對(duì)外周靜脈可起到有效防護(hù)作用[19]。

地塞米松為長(zhǎng)效類糖皮質(zhì)激素。有報(bào)道稱地塞米松治療靜脈炎的機(jī)制為：阻止免疫細(xì)胞向炎癥部位募集和黏附，減少其對(duì)血管壁的破壞，降低靜脈血管的通透性；促進(jìn)小血管收縮，減少靜脈炎發(fā)生時(shí)血管內(nèi)物質(zhì)的外滲；通過減少炎癥物質(zhì)的釋放抑制靜脈炎的發(fā)生。目前，臨床上已經(jīng)采用單用地塞米松或與其他藥物聯(lián)用的方法來防治靜脈炎，取得了較好的效果[20-23]。

另外，有報(bào)道稱西咪替丁也可以防治某些藥源性靜脈炎的發(fā)生。Vassilo M等[24]發(fā)現(xiàn)在注射長(zhǎng)春瑞濱前，先靜脈滴注西咪替丁可以有效預(yù)防化療患者靜脈炎的發(fā)生。但國(guó)內(nèi)的相關(guān)研究還主要停留在試驗(yàn)階段[25-26]，其臨床研究相對(duì)較少，大規(guī)模臨床使用尚缺乏更有利的證據(jù)。

1.2.4 中藥防治。目前，天然藥物中報(bào)道較多能用于藥源性靜脈炎防治的有馬鈴薯、海帶和蘆薈。這些藥物不僅便宜易得，且有良好的治療效果，在臨床上受到了越來越多的重視。

馬鈴薯治療靜脈炎是因其含淀粉而具有高滲作用，有消腫止痛之功效；其含有膽甾烷衍生物茄堿及龍葵堿，可興奮血管平滑肌和加速血液流動(dòng)；另外，馬鈴薯含有較多的維生素和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)可以加快損傷細(xì)胞修復(fù)，促進(jìn)受創(chuàng)組織愈合[27]。

中醫(yī)認(rèn)為，海帶性寒，味咸，具有軟堅(jiān)散結(jié)、清熱解毒、消腫止痛、利水等作用，臨床上已經(jīng)有人用于治療藥源性靜脈炎，取得了一定效果[28-29]。

關(guān)于蘆薈的作用，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證明：其含有多種人體必需的氨基酸及豐富的活性酶，可以有效改善機(jī)體的免疫功能、消除有毒自由基；其中的大黃素、烏魯新、異檸檬酸等成分具有抗炎、殺菌、促受損組織再生修復(fù)、加快血液循環(huán)、軟化血管及鎮(zhèn)痛等作用[30]，臨床上可以有效防治藥源性靜脈炎。

上述3種天然藥物便宜易得、效果明確、安全性好，目前在臨床應(yīng)用較廣。另據(jù)報(bào)道，某些中成藥也可用于藥源性靜脈炎的治療[31]。

2 藥物滲漏

2.1 藥物滲漏的原因

臨床上引起滲漏的原因主要包括藥物、血管及臨床護(hù)理操作的因素。

2.1.1 藥物因素。與靜脈炎相似，藥源性滲漏發(fā)生的主要影響因素為藥物濃度和藥物本身的理化性質(zhì)，包括藥物pH、滲透壓、藥物對(duì)細(xì)胞代謝的影響等[32]。目前造成藥源性靜脈滲漏性損傷的常見藥物有血管收縮藥、高滲性陽離子溶液、化療藥物及堿性藥物等[33]。

2.1.2 血管因素。目前認(rèn)為，靜脈通透性增大及靜脈痙攣或狹窄也與靜脈藥物滲漏密切相關(guān)。

老年、高血壓或精神過度緊張的患者，均較容易因靜脈痙攣或狹窄引起藥物滲漏。這是由于血管受到刺激誘發(fā)痙攣或狹窄后，引起血液回流不暢和靜脈壓升高所致[33]。兒童患者因?yàn)檠芗?xì)、好動(dòng)、順應(yīng)性差，也容易發(fā)生藥物滲漏[34]。

某些藥物可以引起靜脈通透性增加。有研究顯示，表柔比星靜脈注射時(shí)可能影響血管通透性而造成藥物滲漏，其機(jī)制可能與藥物抑制細(xì)胞增殖以及降低某些蛋白表達(dá)有關(guān)[35]。有人認(rèn)為某些化療藥液滴注過快時(shí)也可以改變靜脈血管的通透性，從而引起滲漏[36]。

2.1.3 臨床護(hù)理操作因素。臨床護(hù)理操作是引起藥物滲漏的重要因素。注射部位不當(dāng)、同一靜脈反復(fù)注射及靜脈推注藥物時(shí)操作粗暴等各種護(hù)理過程中的操作不當(dāng)，都可以引起血管受損，進(jìn)而導(dǎo)致滲漏性損傷的發(fā)生[33]。

2.2 藥物滲漏的防治

對(duì)藥物滲漏的處理方法除了有熱敷、冷敷、濕敷、中西藥防治、封閉等外，還可以利用拮抗藥或解毒劑，阻止?jié)B出藥物對(duì)組織造成更大傷害[33]。在臨床使用過程中，應(yīng)特別注意化療藥物在發(fā)生滲漏時(shí)采用解毒劑，在滲漏早期采用靜脈注入解毒劑可有效減少藥物與組織結(jié)合。目前常用解毒劑有：氮芥類滲漏時(shí)用硫代硫酸鈉；長(zhǎng)春新堿滲漏時(shí)可用碳酸氫鈉處理；絲裂毒素滲漏時(shí)用二甲亞砜；維生素B6局部注射，可減輕滲漏引起的組織損傷[37]。中西藥防治在藥物滲漏的治療中也是相當(dāng)重要的手段。臨床上常選擇硫酸鎂或具有活血、化瘀、消腫作用的中藥[32]。但值得注意的是，對(duì)某些藥物的使用還存在一定爭(zhēng)議。有觀點(diǎn)認(rèn)為，采用封閉手段治療藥物滲漏時(shí)慎用激素，因激素類藥物在滲漏組織中可抑制成纖維細(xì)胞和毛細(xì)血管再生，形成慢性潰瘍[38]。但是另一些觀點(diǎn)卻推薦使用激素治療藥物性滲漏[39]。故臨床使用上述爭(zhēng)議藥物時(shí)應(yīng)該特別謹(jǐn)慎。

3 血管栓塞與肉芽腫

3.1 引起血管栓塞與肉芽腫的原因

臨床使用的輸液中往往含有較多的微粒，這些微粒來自輸液生產(chǎn)、運(yùn)輸?shù)雀鱾€(gè)環(huán)節(jié)，其種類較為廣泛，包括橡皮塞屑、玻璃纖維、細(xì)菌及藥物微粒等[12]。而這些微粒一旦大量進(jìn)入人體便可產(chǎn)生如肉芽腫、血管栓塞等嚴(yán)重的機(jī)體損害，給患者造成不良后果。

人體中毛細(xì)血管的直徑只有4～7 μm，故小于該直徑的微?？芍苯釉斐裳芩ㄈ⒃斐晌⒀h(huán)障礙，進(jìn)而引起各器官功能受損。雖然這個(gè)過程有時(shí)會(huì)很漫長(zhǎng)，但是其后果不容小視。因嬰幼兒患者血管較細(xì)，故對(duì)上述情況應(yīng)該特別注意。另外，微粒引起的肉芽腫脫落后隨血運(yùn)行，也可以引起血管栓塞[40]。

有報(bào)道稱，不溶性微粒進(jìn)入血液循環(huán)后，在吞噬細(xì)胞的作用下，易在肺微循環(huán)中產(chǎn)生肉芽腫，在其他因素的參與下，引起肺動(dòng)脈高壓。所以，本身患有肺動(dòng)脈高壓的患者靜脈用藥應(yīng)該特別注意上述狀況的發(fā)生[40-41]。

3.2 血管栓塞與肉芽腫的防治

目前認(rèn)為，嚴(yán)格控制環(huán)境、空氣的質(zhì)量及正確、規(guī)范的操作可以有效控制微粒數(shù)量，減少靜脈用藥引起的血管栓塞與肉芽腫的發(fā)生[42]。而要達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)的環(huán)境空氣質(zhì)量，并始終保持配液過程中操作規(guī)范，最有效的手段之一就是建立醫(yī)院靜脈藥物配置中心[43]。靜脈藥物配置中心的優(yōu)點(diǎn)在于：配置室潔凈度高，操作臺(tái)的潔凈度達(dá)百級(jí)，可以有效防止環(huán)境及空氣中的微粒對(duì)配置藥物造成污染[44]。配置中心對(duì)其中所進(jìn)行的各項(xiàng)操作均有嚴(yán)格的規(guī)范制度，從操作人員統(tǒng)一著裝、消毒，到空間內(nèi)環(huán)境質(zhì)量的保證，再到藥物配伍、擺藥、溶藥、粘貼標(biāo)簽等環(huán)節(jié)，均有嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)制度，并通過多種質(zhì)量控制與管理手段，從而保證配置藥物的質(zhì)量[44-46]。靜脈藥物配置中心的出現(xiàn)，可以有效做到“將時(shí)間還給護(hù)士，將護(hù)士還給患者”，從而保證臨床護(hù)理質(zhì)量[47]。而藥師參與配液，主要關(guān)注各種藥物與溶劑之間的配伍禁忌，并且依據(jù)藥品的特點(diǎn)提出相應(yīng)的用藥指導(dǎo)，最大限度地保證患者的用藥安全。另外，藥品配置人員的相對(duì)固定，可減少操作中出現(xiàn)的誤差，提高輸液的安全性，減少不良事件的發(fā)生。更重要的是，醫(yī)院靜脈藥物配置中心的出現(xiàn)還能加強(qiáng)藥學(xué)人員與醫(yī)師、護(hù)士的聯(lián)系，使之作為一個(gè)和諧的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)更好地為患者服務(wù)[48]。

4 結(jié)語

綜上所述，靜脈給藥引起的不良事件主要有靜脈炎、藥源性靜脈滲漏、血管栓塞及肉芽腫等。筆者歸納了上述不良事件的發(fā)生因素及防治手段，提醒醫(yī)務(wù)人員特別注意預(yù)防這些不良事件的發(fā)生，并采用正確的方法來進(jìn)行處理。另外，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)該繼續(xù)對(duì)靜脈給藥引起的不良事件進(jìn)行深入研究，不斷地總結(jié)經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，以期發(fā)現(xiàn)更加安全有效的防治方法。

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