老年人免疫系統(tǒng)改變的研究

李衛(wèi)中

近幾年來，通過對動(dòng)物和人類的研究發(fā)現(xiàn)，免疫功能隨著年齡的增長將發(fā)生一系列變化，具體表現(xiàn)在免疫器官、免疫細(xì)胞和免疫分子都有不同程度的改變。在臨床上表現(xiàn)為老年人患感染、自身免疫病、腫瘤等疾病明顯增高。本文僅對老年人免疫系統(tǒng)的改變作一概述。

1.老年人免疫器官改變

免疫器官是指執(zhí)行免疫功能的器官和組織，按其發(fā)生和功能不同分為中樞免疫器官和外周免疫器官。二者通過血液循環(huán)及淋巴循環(huán)相互溝通，完成淋巴細(xì)胞再循環(huán)［1］。

1.1 老年人造血功能改變 老年人骨髓造血功能隨年齡增長而發(fā)生衰退。高清平等人對30 例健康老年人骨髓細(xì)胞分類及形態(tài)進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)健康老年人骨髓原始和各種幼稚粒細(xì)胞降低;原始紅細(xì)胞降低，各種幼稚紅細(xì)胞增高;幼稚巨核細(xì)胞降低，產(chǎn)板型巨核細(xì)胞增高;淋巴細(xì)胞降低;漿細(xì)胞增高;幼稚和單核細(xì)胞降低;巨噬細(xì)胞增高;其余細(xì)胞均表現(xiàn)正常［2］。老年人造血功能的衰退造成淋巴細(xì)胞、紅細(xì)胞、B 細(xì)胞、單核細(xì)胞減少，而巨噬細(xì)胞增多，從而引起老年人免疫功能下降。

1.2 老年人胸腺功能改變 人胸腺的大小和結(jié)構(gòu)因年齡的不同而有明顯區(qū)別，老年人胸腺功能的改變表現(xiàn)為胸腺萎縮和功能衰退。胸腺的衰老受神經(jīng)、內(nèi)分泌、胸腺微環(huán)境及細(xì)胞凋亡等因素調(diào)控［3］。胸腺萎縮造成胸腺素分泌減少，導(dǎo)致T 細(xì)胞分化成熟、淋巴因子的產(chǎn)生、吞噬細(xì)胞的活力、NK 細(xì)胞分泌干擾素等作用相應(yīng)減弱。因此在老年人外周血中不成熟的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯增多和未成熟的T 細(xì)胞能與自身紅細(xì)胞結(jié)合的T 細(xì)胞增多［4］;因此胸腺老齡性退化是老年免疫衰退中的最重要特征之一［5］。

1.3 老年人淋巴結(jié)功能改變 淋巴結(jié)是清除病原微生物和抗原異物的全身網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)組織屏障，在反復(fù)清除過程中出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大和淋巴細(xì)胞增生。因此老年人患淋巴瘤和淋巴惡變比例相應(yīng)增多［6］。

1.4 老年人脾功能改變 史念曾等對2268 例進(jìn)行脾臟觀察研究發(fā)現(xiàn)，50 歲以上人隨著年齡增長脾臟厚徑逐漸減少［7］。因此脾臟產(chǎn)生NK 細(xì)胞數(shù)量下降，總體免疫能力呈下降趨勢。多數(shù)老年人可檢出自身抗體，血清γ-球蛋白明顯增高［7］。

1.5 老年人黏膜膜相關(guān)組織功能改變 隨著年齡的增長，60 歲以上老年人胃腸道黏膜組織開始萎縮，對人體有益的胃酸、胃蛋白酶分泌減少，從而導(dǎo)致老年人免疫防御功能明顯下降，為病原菌感染提供了有利條件;老年人呼吸肌萎縮、肺泡腔擴(kuò)大、彈性降低、黏膜上纖毛運(yùn)動(dòng)降低，使老年人呼吸系統(tǒng)免疫屏障功能受損和下降，容易造成呼吸道感染;老年人腎臟功能和泌尿系統(tǒng)、內(nèi)分泌功能均相應(yīng)減退，使老年人泌尿生殖道黏膜上的SIgA 下降，不能有效的抑制病原微生物，容易造成泌尿生殖道感染［7］。

2.老年人免疫細(xì)胞的改變

免疫細(xì)胞泛指所有參與免疫應(yīng)答或與免疫有關(guān)的細(xì)胞及前體，主要有淋巴細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞;在免疫應(yīng)答過程中相互協(xié)作、相互制約，共同完成對抗原性異物的清除，從而維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。

2.1 T 細(xì)胞改變 隨著年齡增長，老年人機(jī)體T 細(xì)胞改變主要表現(xiàn)有以下方面:①T 細(xì)胞數(shù)量改變:隨著機(jī)體的衰退，由于胸腺萎縮，胸腺微環(huán)境的改變造成胸腺組織產(chǎn)生T 細(xì)胞的能力和淋巴細(xì)胞成熟因子合成明顯下降［8］;②T 細(xì)胞亞群的比例失調(diào):老年人體外周血中CD4+T 細(xì)胞減低，C D8+T 細(xì)胞升高，CD4/CD8比值降低，單個(gè)細(xì)胞上CD4或CD8分子密度減少，產(chǎn)生IL-2 及表達(dá)IL-2 受體能力都明顯降低［9］;臨床上老年人易發(fā)生感染，有時(shí)病程反復(fù)，遷延不愈，與CD4+T 細(xì)胞減少有一定的相關(guān)性。抑制性T 細(xì)胞(Ts 細(xì)胞)和細(xì)胞毒性T 細(xì)胞(Tc)明顯減少［10］。研究表明，老年人容易患自身免疫性疾病與Ts 功能減弱有關(guān)，不能有效抑制自身抗體的產(chǎn)生;記憶性T 細(xì)胞增多，幼稚性T 細(xì)胞減少，使機(jī)體對“非已”抗原識(shí)別能力下降［11］;③T 細(xì)胞功能改變:一是老年人對絲裂原刺激增殖反應(yīng)下降，是由老年人T 細(xì)胞產(chǎn)生IL-2 及表達(dá)IL-2R 的雙重缺陷所致;二是老化過程中TH 細(xì)胞功能發(fā)生改變;三是老化過程中T 細(xì)胞HLA 限制的抗原識(shí)別發(fā)生了很大的變化［12］。

2.2 B 細(xì)胞改變 老年人B 細(xì)胞改變主要有以下幾個(gè)方面:①B 細(xì)胞功能紊亂:表現(xiàn)為初次抗體反應(yīng)降低，活化信號(hào)傳導(dǎo)障礙，自身抗體增高，抗體親和力降低和外周B 細(xì)胞活化異常［13］;②對外來抗原的反應(yīng)活性改變:B 細(xì)胞對TI-Ag 的反應(yīng)下降，對TD-Ag 沒有明顯改變，而自身抗原的反應(yīng)增加［14］;③B 細(xì)胞產(chǎn)生抗體活力下降:主要表現(xiàn)為B 細(xì)胞表面免疫球蛋白(Ig)濃度降低;④老年人B 細(xì)胞成熟周期延長［7］。

2.3 單核吞噬細(xì)胞改變 多數(shù)研究認(rèn)為巨噬細(xì)胞處理抗原能力、吞噬活性、溶酶體酶活性并未減低［10］。而吳劍卿等人研究發(fā)現(xiàn)老年人外周血單核細(xì)胞吞噬功能減退，說明老年人免疫防御、免疫穩(wěn)定和免疫監(jiān)視功能均下降，患感染、自身免疫性疾病和腫瘤幾率增大［15］。

2.4 自然殺傷細(xì)胞(NK 細(xì)胞)改變 NK 細(xì)胞主要分布在外周血和脾臟，具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)功能，是IL-2-INF-NK 調(diào)節(jié)系統(tǒng)中重要環(huán)節(jié)，因而為老年醫(yī)學(xué)界所關(guān)注。國內(nèi)外學(xué)者已對NK 細(xì)胞與年齡的關(guān)系作了深入研究，有人［16］報(bào)告NK 活性與年齡無關(guān)，但較多人［9，12，17］認(rèn)為NK 活性隨年齡增長而降低，但公認(rèn)為腫瘤患者NK 活性明顯低于健康成人。

3.老年人體內(nèi)免疫分子的改變

在人體內(nèi)參與免疫反應(yīng)和調(diào)節(jié)免疫的分子主要有抗體、補(bǔ)體、細(xì)胞因子、溶菌酶和干擾素。

3.1 老年人血清中抗體的改變 老年人血清中抗體總量隨著年齡增長而增加，主要是血清中IgA、IgG1 和IgG3 明顯增加;而IgM 和IgE 有下降傾向;自身抗體(如針對線粒體、甲狀腺球蛋白等的抗體)升高［10，18］。

3.2 補(bǔ)體(complement，C)改變 補(bǔ)體在人體內(nèi)含量相對穩(wěn)定，其中C3 含量最高。鄔偉秀等對107 例健康老年人細(xì)胞免疫與體液免疫檢測發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)體總量無明顯改變，年齡≥80歲年齡組C3 的含量明顯升高(P ＜0.05)［18］。

3.3 細(xì)胞因子(cytokines CK)改變 隨著年齡增長CK網(wǎng)絡(luò)發(fā)生復(fù)雜的改變，表現(xiàn)為細(xì)胞因子生成減少(如IL-2、IL-10)和細(xì)胞因子增多(如IL-6、TNFα)兩個(gè)方面。①白細(xì)胞介素2(IL-2):IL-2 通過與膜表面的IL-2R 特異性結(jié)合才能發(fā)揮效應(yīng)，sIL-2R 是IL-2R 裂解產(chǎn)生的，抑制IL-2 活性;隨著年齡的增長，老年人T 細(xì)胞分泌IL-2 顯著減少，且CD4+T 細(xì)胞和CD8+T 細(xì)胞的IL-2R 表達(dá)均下降，同時(shí)血漿sIL-2R 水平漸漸長高，在這三方面因素作用下導(dǎo)致老年人細(xì)胞免疫功能逐步減退［19］;②白細(xì)胞介素6(IL-6):經(jīng)袁輝等研究證明隨著年齡的增長血漿中IL-6 和sIL-6R 也逐步長高。與sIL-2R 不同的是sIL-6R 與IL-6 結(jié)合后可與IL-6 的第二受體(gp130)結(jié)合而發(fā)揮IL-6 的活性。在許多惡性腫瘤(如肺癌、肝癌、白血病)及某些自身免疫性疾病(如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、SLE)患者中兩者明顯升高，表明老年人對腫瘤及自身免疫性疾病易感［12，20］。③干擾素(IFN):孫幫華等對老年人白細(xì)胞介素2、自然殺傷細(xì)胞活性及免疫干擾素的研究證明老年人產(chǎn)生IFN-γ 明顯降低［17］。

總之，隨著年齡增長，老年人免疫系統(tǒng)的改變與整個(gè)機(jī)體的衰老密切相關(guān)。在免疫系統(tǒng)發(fā)生不同程度與不同形式的改變中，主要是出現(xiàn)了免疫缺陷為主的改變，如胸腺萎縮、T 細(xì)胞減少、B 細(xì)胞產(chǎn)生抗體減弱、一些細(xì)胞因子產(chǎn)生減少等;其次是免疫異常增殖現(xiàn)象，如自身抗體的出現(xiàn)、淋巴結(jié)腫大和sIL-2R、IL-6、sIL-6R 升高等;這些改變最終將導(dǎo)致老年人免疫系統(tǒng)功能紊亂和調(diào)控減弱，從而使老年人患感染性疾病、腫瘤和自身免疫疾病的幾率明顯增高，嚴(yán)重危害老年人身體健康。研究老年人免疫系統(tǒng)的改變機(jī)理，應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑(如胸腺激素、IL-2、IFN-γ)恢復(fù)老年人免疫功能，則能防治老年人疾病，以達(dá)到抗衰老、延年益壽的目的。

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